《抗恶性肿瘤药》课件.ppt

1 抗恶性肿瘤药物 2 恶性肿瘤 MalignantTumor 概念 又称癌症 Cancer 包括癌 肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤 为细胞恶性变引起局部组织的异常增生 第一节概述 3 肿瘤的临床表现 局部表现肿块疼痛出血压迫和梗阻溃疡转移症状 全身症状贫血低热消瘦乏力恶液质 4 恶性肿瘤的传统治疗方法 手术 放疗 化疗 药物治疗 中医治疗 5 化疗适应证 造血系统恶性肿瘤 白血病 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤 皮肤癌 绒癌 恶性葡萄胎 睾丸癌 小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗 或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移 不适于手术或放疗者 6 化学药物治疗方式 根治性化疗概念 是指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗 用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤 临床应用 急性淋巴细胞白血病 恶性淋巴瘤 恶性葡萄胎 绒癌等辅助化疗概念 是指在采取有效的局部治疗后 主要针对可能存在的微转移灶 为防止复发转移而进行的化疗 临床应用 骨肉瘤 乳腺癌 结直肠癌等 7 新辅助化疗概念 是指对临床表现为局限性肿瘤 可用局部治疗手段者 在手术或放疗前使用化疗 临床应用 软组织肉瘤 肛管癌 膀胱癌 骨肉瘤 局部晚期乳腺癌 食管癌等 姑息性化疗概念 是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤 或肿瘤不能切除 或对放疗不敏感 为缓解症状和延长生存期所进行的化疗 8 化疗的两大障碍 毒性反应 耐药性 9 一 肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系1 细胞周期 是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔 G1 DNA合成前 期S DNA合成 期G2 DNA合成后 期M 有丝分裂 期细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡 10 DNAsynthesis SynthesisofcomponentsforMitosis Mitosis SynthesisofcomponentsforDNAsynthesis Cellsinthisphasearenotdividingbutcanre enterthecellcycle Thecellcycle 11 正性调节 刺激细胞进入细胞周期的生长因子 周期素 周期素依赖性激酶癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱 生长因子功能异常 周期素 cdk功能异常 癌基因引起DNA合成异常 肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低 12 TheCellCycle G0 Checkpoint1 Checkpoint2 一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段 如长春碱 紫杉醇 正性调节力生长因子周期素 cdksD E A B 负性调节力Rb基因作用p53基因作用 大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段 如烷化剂 抗代谢药 许多细胞毒抗生素 D E A B 13 肿瘤细胞生殖特性 1 细胞凋亡 apoptosis 在癌症的病理生理过程中起重要作用 许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的S期 引起DNA损伤而发动细胞凋亡 2 细胞增殖失控与端粒酶3 细胞分化4 侵袭和转移5 肿瘤抑制基因的失活6 原癌基因的激活 14 增殖细胞群 处于增殖周期中 按指数分裂增殖 与肿瘤增大有关 对药敏 分4期 非增殖细胞群 G0期 静止期 无增殖能力细胞 对药物不敏感 肿瘤复发的根源 生长比率 GF 增殖cell群在肿瘤全细胞中的比率 GF较大 接近1 增长迅速 药敏感 疗效好 较小 0 5 0 01 增长慢 药不敏感 疗效差 15 二 抗恶性肿瘤药物分类及有关特性 一 分类1 根据药物化学结构和来源分类烷化剂抗代谢药天然产物及其衍生物影响激素功能的抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物 16 2 根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物 17 嘌呤合成 嘧啶合成 核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸 DNA RNAtRNA mRNA rRNA 蛋白质 酶 微管 抑制微管的功能 长春碱类 紫杉醇类 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 18 3 药物按对细胞周期作用不同 分二类周期非特异性药 主要杀灭增殖各期cell周期特异性药 仅杀灭某一期增殖cell 19 周期非特异性药物 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物烷化剂 抗肿瘤抗生素及铂类配合物 能杀灭处于增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强 能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线 在机体能耐受的毒性限度内 其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加 20 周期特异性药物 仅对增殖周期中的某些时相敏感 对G0期细胞不敏感的药物作用于S期的抗代谢药物作用于M期细胞的药物此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱 需要一定时间才能发挥其杀伤作用 剂量反应曲线是一条渐进线 即在小剂量时类似于直线 达到一定剂量时则效应不再增加 21 二 抗癌药的耐药性 癌细胞膜转运能力 药进入 药物活化障碍药物靶酶含量 药物靶酶 受体部位改变代谢途径改变多重耐药性措施 联合用药 采用最大剂量和缩短用药间隔 以保证杀灭99 以上癌细胞 22 三 抗肿瘤药主要不良反应 骨髓抑制影响伤口愈合脱发胃肠反应 因有威胁 inbuiltdeterrent 抑制免疫功能 诱发感染诱变性 致畸性 致癌性 23 器官特异的毒性 心脏毒性 柔红霉素 多柔比星 三尖杉酯碱 呼吸系统毒性 博来霉素 白消安 CTX 肝脏毒性 MTX 羟基脲 CTX 鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性 CTX 顺铂 神经毒性 长春新碱 紫杉醇 门冬酰胺酶 过敏反应 博来霉素 门冬酰胺酶 紫杉醇 24 第二节常用抗恶性肿瘤药物一 影响DNA结构与功能的药物 1 烷化剂 特点 化学性质高度活泼 具有一或两个烷基 作用机制 与DNA或蛋白质分子中亲核基团 氨基 羧基 羟基 磷酸基 起烷化反应 交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码 DNA结构和功能损害 细胞死亡 25 分类及代表药 1 氮芥类氮芥 chlormethine HN2 恶性淋巴瘤 高效 速效 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX P450醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 广谱 恶性淋巴瘤 急淋 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 多发骨髓瘤 神经母细胞瘤 免疫抑制 不良反应 丙烯醛 化学性膀胱炎 2 甲烷磺酸酯类白消安 busulfan 马利兰 myleran 慢粒 原发性血小板增多症 真性红细胞增多症 不良反应 久用可致肺纤维化 马利兰肺 闭经 睾丸萎缩 3 亚硝脲类卡莫司汀 carmustine 洛莫司汀 lomustine 司莫司汀 semustine 脂溶性高 易透过BBB 脑瘤 黑色素瘤 胃肠道肿瘤 26 2 破坏DNA的抗生素类 博来霉素 bleomycin 含多种糖肽的复合抗生素 G2和M期 在A T配对处与DNA结合 DNA链断裂 复制受阻 治疗 鳞状上皮癌 淋巴瘤 睾丸癌 不良反应 肺间质纤维化 丝裂霉素 mitomycin 含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团 具有烷化作用 与DNA双链交叉联结 抑制其复制 使DNA断裂 广谱 消化系统癌症 肺癌 子宫颈癌 乳腺癌 27 3 破坏DNA的铂类配合物 顺铂 cisplatin DDP Pt2 与碱基 G A C 交叉联结 睾丸肿瘤 卵巢癌 膀胱癌 乳腺癌 肺癌 头颈部癌 肾和耳毒性 卡铂 carboplatin 4 拓朴异构酶 I或II 抑制药 喜树碱 camptothecine 和羟喜树碱 I S期 G2 M 胃肠癌 绒癌 急慢粒 肝癌 头颈部癌 依托泊苷 鬼臼毒乙叉苷 和替尼泊苷 鬼臼毒噻吩苷 II S和G2期 睾丸癌 肺癌 儿童白血病 婴儿单核白 28 喜树 珙桐科乔木 29 西藏鬼臼 小檗科 30 二 影响核酸生物合成的药物 抗代谢药 1 二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤 methotrexate 儿童急性白血病 绒癌 恶性葡萄胎 卵巢癌 消化道癌 头颈部肿瘤 同种骨髓移植 器官移植 类风湿关节炎等 不良反应 骨髓抑制 胃肠道上皮毒性 2 胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶 fluorouracil 消化道癌 乳腺癌 宫颈癌 卵巢癌 绒癌 膀胱癌 鼻咽癌 前列腺癌 卡培他滨 capecitabine 3 嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤 mercaptopurine 儿童急淋 维持治疗 绒癌 硫鸟嘌呤4 核苷酸还原酶抑制剂羟基脲 hydroxycarbamide 慢粒 同步化 G1期 5 DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷 cytaraabine 急非淋 急粒 单核细胞白血病 P551 31 32 三 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 共性 抗癌抗生素 嵌入DNA碱基对 干扰转录过程 阻止RNA合成 周期非特异性 放线菌素D dactinomycin G1期 G1 S 肾母细胞瘤 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 霍奇金病 柔红霉素 daunorubicin 和多柔比星 doxorubicin S和M期 急淋 急粒 恶性淋巴瘤 实体瘤 心脏毒性 普卡霉素 plicamycin 降低血钙 睾丸胚胎瘤 33 四 干扰蛋白质合成与功能的药物 1 微管蛋白活性抑制药影响微管装配和纺锤丝形成 有丝分裂停止 M期 长春碱 vinblatine 和长春新碱 vincristine 急性白血病 恶性淋巴瘤 绒癌 外周神经炎 紫杉醇 paclitaxel 紫杉烷二萜 转移性卵巢癌 乳腺癌 周围神经病变 过敏反应 34 BestWishesforYourSuccessinFinalExamination 长春花 35 被剥皮的红豆杉在流泪南方周末 观察版2001 10 18 36 2 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 harringtonine 和高 homo 抑制蛋白质合成起始阶段 使核蛋白体分解 释出新生肽链 抑制有丝分裂 急粒 急单 急非淋 心肌损害 3 影响氨基酸供应的药物 门冬酰胺酶 asparaginase 急淋 过敏反应 精神症状 37 五 调节体内激素平衡的药物 补充或拮抗 调节平衡 糖皮质激素 急淋 恶性淋巴瘤 慢淋 雌激素 前列腺癌 绝经期乳腺癌 雄激素 晚期乳腺癌 选择性雌激素受体调节药 如他莫昔芬 tamoxifen 乳腺癌 38 第三节应用与联合应用抗恶性肿瘤药的基本原则 1 从细胞增殖动力学考虑 1 招募作用 序贯使用周期特异和非特异性药物 2 同步化作用 序贯使用周期特异性药物 2 从生化机制考虑MTX 6 MP3 从毒性考虑减少毒性重叠 降低毒性4 从抗瘤谱考虑5 给药方法 大剂量间歇给药 综合治疗