肺癌免疫治疗进展 - 徐农.ppt

晚期肺癌免疫治疗 浙江大学附属第一医院肿瘤内科徐农 多样 精确 持久 最佳武器 肿瘤免疫治疗方式 癌症抵御免疫 调节 抑制 检查点 CTLA 4和PD 1 L1检查点阻断 RibasA NEnglJMed 2012 366 2517 2519 Primingphase lymphnode Effectorphase peripheraltissue T cellmigration Tcell Cancercell MHC TCR PD 1 PD L1 Tcell Cancercell Dendriticcell Tcell B7 Slide3 PresentedByMarinaGarassinoat2015ASCOAnnualMeeting 肿瘤药物的发展策略 新单药 二线治疗 一线治疗 辅助 新辅助 新联合化疗 后线治疗 多西他赛疗效恒定 肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD L1 PD 1通路的治疗将会改变肺癌的治疗 1经允许复制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS etal Nature 2013 499 7457 214 218 copyright20132ChenDSetal CCR2012 Alexander etal ASCO2015Abstract8010 抗PD 1检查点抑制剂临床研发 实体瘤 抗PD L1检查点抑制剂临床研发 实体瘤 二线治疗 非鳞癌 晚期肺癌 LBA109CheckMate057 NCT01673867 试验设计 主要研究终点 OS次要研究终点 ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD L1表达量进行疗效评估生活质量 LCSS 分层因素 既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数 二线vs三线 通过Dako BMS自动化IHC分析仪进行PD L1表达量检测经过充分验证其分析性能 敏感性 特异性 精密度 和稳健性 完全符合预定的验收标准 a维持治疗包括培美曲塞 贝伐珠单抗 或厄洛替尼b研究者根据RECIST1 1进行评估 LuisPaz Ares etal ASCO2015LBA109 随机1 1 主要终点 2 8月 结论 Nivolumab是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD 1抑制剂 死亡风险下降27 HR 0 73 P 0 0015 Nivolumab显著提高ORR P 0 0246 PD L1表达预测Nivolumab疗效 至少1 表达 表达阳性患者生存期延长1倍 无表达患者生存期无差异 表达阳性患者有效率提高3倍安全性比多西他赛好 CheckMate017研究设计二线治疗晚期肺鳞癌 8009 按计划进行OS中期分析截止数据锁库 2014 12 15日 199例死亡事件报告 最终分析时需发生86 死亡事件 根据预设OS中期分析 证实优效性界值为P 0 03 DR Spigel etal ASCO2015Abstract8009 R1 1 分层因素 区域 一线紫杉醇的使用 LCSS Lungcancersymptomscale 主要终点 3 2月 结论 Nivolumab是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD 1抑制剂 死亡风险下降41 HR 0 59 P 0 00025 1年生存率42 v24 OS9 2v6 0月Nivolumab显著提高ORR P 0 0083 PFS P 0 0004 Nivolumab疗效与PD L1表达无关安全性比多西他赛好2015 3 4FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症 二 三线治疗晚期NSCLC 8010 结论 POPLARII随机研究表明生存期改善与PD L1表达有关 OSHR 0 46TC3或IC3患者 高PD L1表达 OSHR 1 12TC0或IC0患者 低PD L1表达 与多西他赛比较无获益 OSHR 0 77ITT人群 中期数据随访小于10个月用SP142的IHC在TC和IC上检测PD L1敏感性和特异性高 是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志atezolizumab耐受性良好 与以往研究一致 明显优于化疗未来研发 一项atezolizumab二 三线治疗的随机III期研究正在进行中 OAK NCT01846416 Ib期atezolizumab 化疗ORR67 未经选择患者 且耐受良好 化疗联合atezolizumab多中心III期临床研究 KEYNOTE 021ChhortD 8011Ib期二线Pembrolizumab Ipilimumab N 18腺癌10鳞癌4NOS4既往1L52L93L4EGFRm3ALK 0Pembro2mg kg ipili1mg kg无DLT 17 G3 4Aes1CR ORR39 扩展至32例 SCLC KEYNOTE 028 7502Ib期PembrolizumabinES SCLC SCLC标准治疗失败PD L1阳性Pembro10mg kgivq2w筛选157例 PD L1阳性42例 28 6 入组20例ECOG PS0 1 SD脑转移2例 SCLC19例 NEC1例ORR35 PR7例 SD1例 PD9例正在进行研究 NCT02359019标准化疗后Pembro维持的II期研究NCT02402920Pembro RT 联合化疗的I期研究 CheckMate032 7503I II期Nivolumab Ipilimumab复发SCLC SCLC 一个化疗方案失败非选择PD L1表达治疗相关AENivo53 15 G3 4 Nivo Ipi77 34 G3 4 讨论 抗PD 1 DP L1免疫治疗范围 ClinicalScienceSymposiumImmunotherapyforEveryPatient CheckYourEnthusiasm抗PD 1 DP L1免疫治疗是否要富集人群 可否预测疗效抗PD 1 DP L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 抗PD 1 DP L1免疫治疗 囊括所有肿瘤 PD 1通路阻滞 癌症治疗的共性 commondenominator SuzanneL Toplian多数肿瘤有效 黑瘤 17 40 肺癌 10 30 肾癌 12 29 膀胱癌 25 卵巢癌 6 23 头颈部癌 14 20 霍奇金淋巴瘤 87 胃癌 乳腺癌 间皮瘤等等突变负荷 mutationburden 与免疫反应 数据显示一个突变负荷数值阈 与有效免疫反应相关 黑瘤Ipi 100 NSCLC 178 CRCMSI H患者假说 突变负荷与免疫反应 潜在机理 肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族 肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加 免疫系统识别新抗原决定族 随机突变可产生数百新抗原决定族 每个都是可能的靶点 PD L1表达 TC IC 或其他可预测疗效 CheckMate057腺癌可预测吸烟92 CheckMate017鳞癌不可预测吸烟79 5 EGFR ALK17 5 原因 鳞癌v腺上皮免疫系统差异 免疫状态或免疫微环境差异 肿瘤周围免疫浸润不同 免疫负荷差异 POPLAR肿瘤细胞内在表达 TC 和肿瘤浸润免疫细胞 IC 可预测异质性 活检与治疗的间隙 原发与转移灶IHC方法抗体与染色cutoff值定义 表达细胞类型 表达部位 细胞表面 细胞内 基质 强度 百分比 1 5 10 50 分布 PD L1表达以及PD 1 PD L1抑制剂在NSCLC中的疗效 JustinFG etal 2015ASCO8012 1 GaronEB etal NEnglJMed 2015May21 372 21 2018 28 2 HerbstRS etal Nature 2014Nov27 575 7528 563 7 3 GettingerSN etal JClinOncol 2015 Apr20 pii JCO 2014 58 3708 4 BrahmerJR etal JClinOncol 32 5s 2014 suppl Abstr8021 PS 评分比例IC 免疫细胞 Cut off值未报道 抗体22C3 Dako SP142 Ventana 18 8 Dako SP263 Ventana 评分PS肿瘤细胞免疫细胞IC肿瘤细胞肿瘤细胞 PD L1 PS 50 PD L1 PS1 49 PD L1 PS 1 所有患者 所有患者 所有患者 所有患者 PD L1 PD L1 IHC3 IHC2 IHC1 IHC0 PD L1 PS 5 PD L1 PS 5 抗PD 1 DP L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准 是Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准 是PD L1表达用于患者筛选 不 还没有未来方向 一线治疗 辅助治疗 SCLC 肺癌图谱 分子标志 联合治疗 一线治疗 8030Liuetal Ib期MPDL3280A 化疗 卡铂 P Pem nab P n 30 ORR 67 60 75 8031MDACCKEYNOTE 021CohortsAandC Pembrolizumab pembro MK 3475 化疗 CheckMate017 NivolumabforpreviouslitreatedSQ NSCLC