乙肝预防诊治2016指南-郑州乙肝医院

慢性乙型肝炎的诊治 郑州中大中医肝病医院 Introduction LOREMIPSUM Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua HBV基因组结构 pre s1 pre s2 S P C pre c X HBVDNA3 2kb pre S1pre S1蛋白pre S2pre S2蛋白SHBsAgpre CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg 编码 HBsAg pre S2 pre S1 IgManti HBc Totalanti HBc HBsAg Acute 6months HBeAg Chronic Years anti HBe 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years Source CDCandPrevention Titer WeeksofExposure 慢性乙肝的病毒标志 transmitting Perinatal percutaneousandsexualexposureCloseperson to personcontact opencutsandsores especiallyamongchildreninhyperendemicareas RiskofdevelopingCHBafteracuteexposure 90 innewborns25 30 ininfantsandchildrenunder5 5 inadults GroupsathighriskforHBVinfectionwhoshouldbescreened IndividualsborninareasofhighorintermediateprevalenceratesforHBVincludingimmigrantsandadoptedchildren Asia Allcountries Africa Allcountries southpacificislands Allcountries MiddleEast exceptCyprusandIsrael EuropeanMediterranean MaltaandSpain TheArctic indigenouspopulationsofAlaska CanadaandGreenland SouthAmerica Ecuador Guyana Suriname VenezuelaandAmazonregionsofBolivia Brazil ColombiaandPeru EasternEurope AllcountriesexceptHungary Caribbean AntiguaandBarbuda Dominica Granada Haiti Jamaica St KittsandNevis St Lucia andTurksandCaicos CentralAmerica GuatemalaandHonduras Othergroupsrecommendedforscreening U S bornpersonsnotvaccinatedasinfantswhoseparentswereborninregionswithhighHBVendemicity 8 HouseholdandsexualcontactsofHBsAg positivepersons Personswhohaveeverinjecteddrugs PersonswithmultiplesexualpartenersorhistoryofSTD Menwhohavesexwithmen Inmatesofcorrectionalfacilities IndividualswithchronicallyelevatedALTorAST Patientsundergoingrenaldialysis Allpregnantwomen Personsneedingimmunosuppressivetherapy RecommendationsforinfectedpersonsregardingpreventionoftransmissionofHBVtoothers PersonswhoareHBsAg positiveshould Havesexualcontactsvaccinated Usebarrierprotectionduringsexualintercourseifpartnernotvaccinatedornaturallyimmune Notsharetoothbrushesorrazors Coveropencutsandscratches Cleanbloodspillswithdetergentorbleach Notdonateblood organsorspermsChildrenandadultswhoareHBsAg positive Canparticipateinallactivitiesincludingcontactsports Shouldnotbeexcludedfromdaycareorschoolparticipationandshouldnotbeisolatedfromotherchildren Cansharefood utensilsorkissothers CounselingandPreventionofHepatitisB NoeffectivespecificdietarymeasuresAlcohol 20g dinF 30g dinM ariskfactorforcirrhosisSexualandhouseholdcontactsofcarriers HBVvaccinationNewbornsofHBV mothers HBIGandHBVvaccineThoseremainariskforHBVinfection testedforresponsetovaccinePostvaccinationtesting 9 15mininfantsofcarriermothersand1 2mafterthelastdoseinothershemodialysispatients follow uptestingofvaccinerespondersannuallyHBcAb donororgansforHBVseronegativerecipients Non hepaticsolidorganstransplatation 6 12mprophylactictherapyLivertransplantation life longantiviraltherapy HBV感染病程和预后 围产期感染 大部份HBeAg 者高DNA ALT正常 免疫耐受多在青春期发展为HBeAg 的慢乙肝HBeAg血清学转换伴ALT升高者 HBeAg清除率约每年8 12 HBeAg的清除往往伴随ALT的升高67 80 患者HBeAg转换后HBVDNA检测不出 ALT正常 肝活检炎症及坏死程度轻微4 20 患者可出现一次或多次的HBeAg逆转发生转换后约10 30 可伴有HBVDNA及ALT升高HBeAg的清除可减少肝硬化发生 提高生存率多数HBeAg CHB者存在Pre C C区变异HBsAg血清学转换0 5 HBsAg 者可有HBsAg清除 多数产生HBsAb半数者仍HBVDNA 预后改善有报道数年后进展为HCC者 年龄大 转换前已有肝硬化 HBV相关疾病的危险因素 肝硬化年龄 基因型C 高HBVDNA水平 嗜酒 HCV HDV HIV共同感染HCC男性 家族史 年龄 感染超过40年 HBeAg复燃 肝硬化 genotypeC C区变异 HCV共同感染 黄曲霉素 嗜酒 HBV感染者的评价与对策 HBV慢性感染者评估 初始评价询问病史及体格检查肝病及HCC家族史实验室检查 血小板 肝功能 PTHBV检查 HBeAg HBeAb HBVDNA排除共同感染 HCV HDV HIVHCC筛查 AFP B超有指征者肝活检 HBV感染路线图 HBsAg HBeAg HBeAg ALT 1 ULN ALT 1 2 ULN ALT 2 ULN 3 6moALT6 12moHBeAg 3moALT6moHBeAgConsiderbxifpersistentorage 40 Rxasneeded 1 3moALT HBeAgTreatifpersistentLiverbxoptitionalImmediateRxifjaundiceordecompensated HCCsurveillanceifindicated ALT 1 2 ULNHBVDNA2 000 20 000IU mL ALT 2 ULNHBVDNA 20 000IU mL ALT 1 ULNHBVDNA 2 000IU mL TreatifpersistentLiverbxoptitional 3moALT HBVDNAconsiderbxifpersistentRxasneeded 3moALT 3then6 12moifALTstill 1 ULN HCC监测 HBV携带者中HCC高危人群每6 12月随访B超高危人群 亚洲男性 40y 亚洲女性 50y 肝硬化 HCC家族史 非洲人种 20y 40年携带史 反复ALT升高 HBVDNA 2 000IU mL亦可同时检查AFP无B超或经济条件不允许时可单独查AFP 慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准 慢性乙型肝炎由HBV持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病 可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种HBsAg阳性 6个月血清HBVDNA 1 105拷贝 ml HBeAg阴性者可波动于104 105拷贝 ml ALT AST水平持续性或间隙性升高肝活检显示中重度炎症坏死 慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准 非活动性HBsAg携带状态肝内持续性HBV感染不伴显著的 进行性的坏死炎症病变HBsAg阳性 6个月HBeAg阴性 而抗 HBe阳性血清HBVDNA 1 10 拷贝 mlALT AST水平持续正常肝活检证实无明显肝炎 慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准 乙型肝炎缓解以前有HBV感染 不伴活动性病毒感染或疾病进展的病毒学 生化或组织学证据已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAb HBsAbHBsAg阴性血清HBVDNA检测不到 水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到 ALT水平正常 慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准 乙型肝炎的急性恶化或 再燃 转氨酶活性间歇性升高超过ULN的10倍和基线值的2倍乙型肝炎的再活动在已知的存在非活动性携带者状态或乙型肝炎缓解的个体中 重新出现肝脏的炎症坏死改变HBeAg清除以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失HBeAg血清学转换HBeAg HBeAb 者转换为HBeAg HBeAb HBeAg逆转在HBeAg阴性个体重新出现HBeAg HBeAb阳性 慢性乙型肝炎的治疗 治疗目标 持续性抑制HBV复制 缓解肝脏病变 最终达到预防肝硬化 肝衰竭及HCC的目的 CHB抗病毒治疗反应的定义 生化学应答BR ALT降至正常病毒学应答VR HBVDNA降至检测下限以下 同时HBeAg阳性者阴转初始无应答 不适用于干扰素治疗者 24w治疗后HBVDNA降低 2log10IU ml病毒学复发virologicrelapse 停止治疗后相隔至少4周检测两次及以上HBVDNA增加超过1log10IU ml组织学应答HR HAI降低至少2分 同时纤维化指标同治疗前相比无恶化完全应答CR 达到BR和VR且HBsAg转阴 抗病毒治疗的耐药 是目前核苷类抗病毒药物 NA 存在的主要问题与治疗前HBVDNA水平 病毒抑制快慢 治疗时间及是否有既往NA用药史有关以拉米夫定耐药率最高 恩替卡韦和替诺福韦耐药率最低耐药株毒性相对野生株复制能力较弱耐药株的出现可导致初始治疗失败 甚至可致肝炎再燃及肝功能失代偿多种NAs之间有交叉耐药严格掌握NA适应征是预防耐药的最有效方法耐药株一旦出现 无论撤药与否 均将持续存在 From R Edwards T Shaw V Sozzi S Locamini 2005 HepDART 核苷类药物治疗中与耐药相关的名词定义 病毒学突破virologicbreakthrough获得VR后 在持续治疗中HBVDNA增加 1log10IU ml病毒反弹viralrebound获得VR后 在持续治疗中HBVDNA 20 000IU ml或超过治疗前水平生化学突破biochemicalbreakthrough获得BR后 在持续治疗中ALT超过正常水平基因型耐药genotypicresistance体外检测到导致对NA耐药的突变位点表型耐药phenotypicresistance将检测到的变异通过体外实验证实降低对NA的敏感性 几种NAs的耐药位点 IFN pegIFN 干扰素 高ALT水平 低DNA滴度 最重要的预测疗效指标HBsAg 者 治疗终止后约有半数复发 甚至有5年后再发者 持续应答率仅15 30 延长治疗时间可增加持续应答机率对于无应答者 再次治疗应答率仍很低不适用于失代偿期肝硬化 长期随访 约80 90 HBeAg清除可维持4 8年 但大部分血清DNA仍维持阳性 欧洲和美国的研究显示 HBeAg清除后5年约12 65 者出现HBsAg清除 HBeAg HBsAg的清除可降低发生肝硬化 HCC的风险 提高生存率 治疗剂量和疗程 普通干扰素 皮下注射推荐剂量 Adult 5MUperdayor10MUtiwChildren6MU m2tiw maximum10MU 推荐疗程 HBeAg 16 24weeksHBeAg atleast12months 24months 治疗剂量和疗程 peg IFN 2a 180mcgi h q w 48w在 期临床试验中亦有用90mcg及24周时间治疗发现效果相当者 pegIFN 2atreatmentinHBeAg patients LauGK etal NEnglJMed 2005Jun30 352 26 2682 95 pegIFN 2atreatmentinHBeAg patients MarcellinP etal NEnglJMed 2004351 12 1206 17 干扰素的副作用 流感样症状胃肠道症状脱发骨髓抑制肝功能异常 甚至肝衰竭精神症状自身免疫性疾病 干扰素不良反应及处理 HoofnagleJH NEnglJMed1997 336 347 356 干扰素治疗的禁忌证 核苷类药物 种类 拉米夫定lamivudine阿德福韦Adefovir恩替卡韦entecavir替比夫定telbivudine替诺福韦tenofovir恩曲他宾entricitabine克拉夫定clevudine HBsAg衣壳 部分双链DNA 拉米夫定阿德福韦恩替卡韦 A n 有感染性的乙肝病毒颗粒 DNA 有感染性的乙肝病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的前基因组mRNA 核苷 酸 类似物的作用机制 PredictorsofresponseinHBeAg patients 拉米夫定 拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果 Guan etal 2002 拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年 Gaiaetal AlimentPharmacolTher 2004 20 287 0 患者 22 74 42 94 n 83 66 60 39 8 34 40 59 0 100 12 24 36 48 75 50 25 N 94 0 7肝癌应答者中 疗程 月 拉米夫定治疗后HBeAg反应持久性 随访中位月 范围 反应持久的比例 非亚洲国家37 5 46 30 39 77 亚洲国家8 950 60 增加反应持久性的因素 HBeAg转换后继续巩固治疗年龄轻在低水平DNA滴度时停药基因型B C 对于HBeAg 者 LAM治疗1年后病毒持续抑制率不到10 拉米夫定耐药 最常见为病毒的YMDD模体变异 rtM204V I 常常伴有rtL180M YMDD变异的易感因素 男性亚洲人种长期使用lamivudine 14 32 1y 60 70 5y 治疗前高HBVDNA水平开始治疗后HBVDNA清除情况常常伴有ALT的升高 甚至可出现暴发性肝炎 YuenMF etal Hepatol 2001 34 785 791 野生型 n 221 YMDD变异 n 209 49 随机化之后的时间 月 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 疾病进展的患者 安慰剂 n 215 YMDD变异 野生型 安慰剂 5 13 21 Liawetal NEJM2004 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 安慰剂 n 215 拉米夫定 n 436 诊断HCC的比例 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 047 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定应用降低了HCC的发生 5 10 阿德福韦 初始治疗 HBeAg 人群 MarcellinP etal NEnglJMed 2003348 9 808 816 HBeAg转换 16 48 P 0 05betweenctrl ADV10mgorADV30mg 不同剂量ADV治疗48周末指标 55 初始治疗 HBeAg 人群 DNA滴度分别为 0 6 3 5 4 8log10copies ml P 0 001placebovseitherdoseofADV ADV30mg组中8 出现肾毒性推荐ADV10mgqd 5年HBeAg转化率约48 初始治疗 HBeAg 人群 HadziyannisS etal Gatroenterol 2006131 6 1743 1751 P 0 01 ADV治疗48周末指标 阿德福韦持续疗效 HBeAg持续阴转率 随访150 13 252 周 41 45 91 获得持续阴转 WuICetal ClinInfectDis2008 HBeAg 者 ADV治疗1年后病毒持续抑制率8 HadziyannisS etal NEngJMed2005 长期治疗后 HBsAg阴转率5 4 5年后 纤维化程度下降3 仍发展为HCC HadziyannisS etal Gastroenterology2006 阿德福韦耐药 常见有N236T A181V T5年耐药率约为20 更多见于拉米夫定耐药后改用阿德福韦单药治疗人群 与替诺福韦有交叉耐药拉米夫定 恩替卡韦有效 恩替卡韦 初始治疗 HBeAg 人群 ChangTT etal NEnglJMed 2006354 10 1001 1010 80 HBeAg转换 18 21 P 0 01 LAM ETV治疗48周末指标 初始治疗 HBeAg 人群 LaiCL etal NEnglJMed 2006354 10 1011 1020 P 0 01 LAM ETV治疗48周末指标 拉米夫定耐药人群治疗 ShermanM etal Hepatol 200848 1 99 108 P 0 01 LAM ETV治疗48周末指标 7 8 患者出现恩替卡韦耐药 恩替卡韦不作为首选治疗LAM耐药人群 恩替卡韦持续疗效 74例HBeAg 患者治疗48周后达到HBeAg阴转并且有病毒学应答 停药24周后DNA阴转率39 ALT正常化79 HBeAg阴转率77 257例HBeAg 患者治疗48周后出现病毒学应答 停药24周后仅7 维持DNA阴转 恩替卡韦耐药 耐药率51 耐药率16 耐药率7 耐药率3 6 LAM耐药人群治疗5y LAM耐药人群治疗96w LAM耐药人群治疗48w 初始治疗96w TenneyDJ etal HEPATOL2009 49 1503 1514LeungN etal HEPATOL2009 49 72 79ShermanM etal GASTROENTEROL 2006 130 Suppl2 A765ColonnoR etal HEPATOL 2004 44 1656 1665 恩替卡韦耐药 Two hitmechanism因拉米夫定耐药而转为恩替卡韦治疗时 应停用拉米夫定 阿德福韦 替诺福韦有效 替比夫定 初始治疗 HBeAg 人群 LaiCL etal NEnglJMed 2007357 25 2576 2588 P 0 01 LAM LdT治疗48周末指标 LiawYF etal Gastroenterol 2009136 2 486 495 初始治疗 HBeAg 人群 LiawYF etal Gastroenterol 2009136 2 486 495 P 0 01 LAM LdT治疗48周末指标 LaiCL etal NEnglJMed 2007357 25 2576 2588 替比夫定耐药 YMDD耐药 M204I 核苷类药物 核苷类药物 核苷类药物使用剂量 Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua 几种CHB治疗方法比较 Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua CHB治疗推荐意见 Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit seddoeiusmodtemporincididuntutlaboreetdoloremagnaaliqua Loremipsumdolorsitamet consecteturadipisicingelit CHB治疗推荐意见 病毒耐药的处理 联合用药 PegIFN lamivudine与单用lamivudine比较 更高的病毒学应答率停药后更好的持久应答耐药率低对于治疗IFN 无应答者效果类似与单用pegIFN 比较 停药后持久应答并不增加仍有一定的耐药率 联合用药 lamivudine adefovir与单用lamivudine比较作为初始用药并不具有病毒学方面优势 且不能完全避免lamivudine的耐药 与单用adefovir比较一项小规模的研究显示 对于拉米夫定耐药的代偿性肝病人群 联合用药在降低HBVDNA并不优于单用adefovir 但可降低肝炎再燃 且可降低adevovir的耐药率 联合用药 Lamivudine tebivudine作为初始用药治疗HBeAg 患者不及单用tebivudine 特殊人群用药 HBV HCV共同感染目前研究较少 尚无统一治疗意见有限资料显示 IFN ribavirin对HCVRNA抑制效果与单纯HCV感染者类似 有发现原来HBVDNA 者撤药后HBVDNA复制 特殊人群用药 HBV HDV共同感染治疗终点为抑制HDV复制 从而降低ALT水平 减少肝脏炎症坏死程度 目前发现唯一治疗HDV有效药物为IFN 大剂量的IFN 9MUtiw 可能效果更好 尽管治疗后大部分病人出现病毒学再发 但可获得长期组织学改善 Lamivudine无效 特殊人群用药 HBV HIV共同感染IFN 治疗效果较单纯HBV感染者差 推荐用于CD4细胞 500 l者有效的NAs有lamivudine emtricitabine tenofovir治疗适应征同CHB 若存在ALT反复波动或轻度升高时应行肝活检 对于未行且将来也预计不会HAART者应进行非针对HIV的抗病毒治疗 如pegIFN 或adefovir Telbivudine不适用 对于已经HAART且所用药物不含抗HBV者 可使用pegIFN 或adefovir 对于计划同时抗HBV及HIV者建议 lamivudine tenofovir或emtricitabine tenofovirLamivudine耐药者应加用tenofovirHAART方案改变时 在新的抗HBV药物起效前 原抗HBV药物不可停药 除非患者已有HBeAg血清学转换 且强化治疗时间充分 使用免疫抑制或细胞毒药物人群 约20 50 出现病毒学复发和ALT升高HBV感染高危人群治疗开始前应检测HBsAg及anti HBcHBV携带者在治疗开始前应预防性抗病毒HBVDNA2 000IU ml治疗终点同普通人群预计疗程较短 12月 且治疗前HBVDNA 者可选用lamivudine或telbivudineTenofovir或entecavir更适用于预计疗程较长者避免使用IFN HBsAg HBcAb 者密切随访 一旦HBVDNA 立即抗病毒 急性乙型肝炎 仅在暴发性肝炎及重症迁延患者中抗病毒如预计治疗时间短可选用lamivudine或telbivudine 否则建议entecavir治疗应维持到HBsAg清除或肝移植时 不推荐adefovir禁用IFN ThankYou