慢性收缩性心力衰竭治疗建议-戴闺柱等

中华心血管病学会中华心血管病杂志戴闺柱等 慢性收缩性心力衰竭治疗建议 心衰的治疗概念有了根本性的改变 一向认为 慢性心肌衰竭是一不可逆的 终末期过程目前的观点 慢性衰竭心肌结构和功能的内源性缺陷 可以有真正的生物学的改善 BraunwaldE BristowM Circulation2000 戴闺柱 血液动力学的变化 CO LVEP 心衰临床症状的基础 心室重塑 心室结构 功能的变化 心衰发生发展的基础 戴闺柱 心力衰竭的病理生理 是临床 充血 症状的病理生理基础 是心力衰竭的结果 血流动力学异常 戴闺柱 心室重塑 心肌重塑 是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构 功能和表型的变化 这些变化包括 心肌细胞肥大 凋亡 胚胎基因和蛋白的再表达心肌细胞外基质 ECM 量和组成的变化 临床表现为 心肌肌重 心室容量的增加和心室形状的改变 横径增加 球状 Colucciws1998 戴闺柱 EFFECTOFTHERAPYONMORTALITYINCHRONICHEARTFAILURE LARGECONTROLLEDSTUDIES IHD ischaemicheartdisease IDCM idiopathicdilatedcardiomyopathy ACE angiotensin convertingenzyme CIBIS CardiacInsufficiencyBisoprololStudy MERIT MetoprololRandomizedInterventionTrial 戴闺柱 Myocardialinjury ActivationofANS RAASendothelin AVPinflammatorycytokinesoxidativestress Cardiacfunction BlockersofACEaldo badren AT1 ETA TNF a receptors Hypertrophy remodeling apoptosis Acute adaptive 戴闺柱 戴闺柱 在过去的十年中 心力衰竭治疗的概念有了根本性的转变 就是 从短期的 血液动力学 药理学措施转为长期的 修复性的策略 目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质 BristowMR Circulation 2000 戴闺柱 已列为标准治疗或常规治疗的药物1 利尿剂2 ACE抑制剂3 受体阻滞剂4 地高辛1 3联合应用 或1 4联合应用 戴闺柱 利尿剂有液体滁留的全部心衰患者ACE抑制剂全部心衰患者 除非有禁忌症 受体阻滞剂无液体滁留 病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌症地高辛为缓解症状时加用 戴闺柱 迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验 8308例心衰 1361例死亡 不包括心肌梗死后患者 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭 EF 35 45 在利尿剂基础上加用ACE抑制剂 并用或不用地高辛 结果 都能改善临床情况 对轻 中 重度心衰均有效 使死亡的危险性下降24 95 可信限13 33 亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑 防止心室扩大的发展 包括无症状性心衰患者 39个试验结果总结 戴闺柱 ACEinhibitorsarenowconsideredtobeacornerstoneinthemanagementofmostformsofheartfailureandmanyformsofcardiachypertrophy Braunwald BristowCirculation2000 戴闺柱 ACE抑制剂所有心衰患者 包括NYHAI级无症状患者 均应给予ACE I治疗 除非有禁忌症或不能耐受 ACE抑制剂必需无限期的持续应用 根据临床试验结果 建议应用较大剂量 戴闺柱 病情稳定的全部心衰患者 除非有禁忌症无液体潴留 近期内未静脉应用正性肌力药的NYHAIV级心衰患者EF值下降的NYHAI级心衰患者近期心肌梗死的患者 受体阻滞剂 戴闺柱 ACE抑制剂治疗心衰每治疗74例可防止1例死亡ACE抑制剂合并b阻滞剂治疗心衰每治疗21例可防止1例死亡 戴闺柱 所有有症状的心衰患者 有液体潴留者 都必需应用利尿剂 利尿剂应与ACE抑制剂 b阻滞剂合用 利尿剂应用的目的是消除液体潴留 如未达到目标前发生了低血压或氮质血症 可减慢利尿速度 但只要血压和肾功能仅有轻度变化 仍可继续应用 利尿剂以最小有效量维持 利尿剂 戴闺柱 应用地高辛在于改善心衰患者的临床症状 应与利尿剂 某种ACE拮抗剂和b阻滞剂联合应用 地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者 尽管b阻滞剂可能对运动时心室率增加的控制更为有效 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用 因而不主张早期应用 不推荐应用于NYHAI级患者 洋地黄在心力衰竭治疗中的应用 戴闺柱 单纯的血管扩张剂 由于激活神经内分泌而使 心衰恶化增加病死率已被排除在心衰常规治疗之外 戴闺柱 V HeFTI试验可降低心衰患者死亡率但不降低住院率V HeFTII试验扩血管剂联合应用组 改善LVEF和运动耐量优于依那普利组依那普利组 较扩血管剂联合应用组死亡危险性下降28 美国FDA未批准二硝酸异山梨醇合并肼屈嗪用于治疗心力衰竭 不论单用或合用 二硝酸异山梨醇合并肼屈嗪 戴闺柱 ESC心衰指南 2001 戴闺柱 扩血管剂对治疗心衰无特殊作用 levelA 为治疗心绞痛或高血压时可以合并应用对ACE I有禁忌症或不能耐受时选用ARB取代无证据表明 硝酸制剂或肼屈嗪单用有效 加在现代治疗基础上 V HeFT试验剂量 肼屈嗪最大剂量300mg二硝酸异山梨醇最大剂量160mg后者单用时极易产生耐药性 ACC AHA心衰指南 2001 戴闺柱 心衰患者已用地高辛 利尿剂 b受体阻滞剂治疗 但不能耐受ACE I 咳嗽或血管性水肿 可以ARB取代心衰患者已用地高辛 利尿剂 b受体阻滞剂治疗 但不能耐受ACE I 低血压或肾功能不全 可加用硝酸制剂和肼屈嗪联合应用 其他药物 选用于某些病人 醛固酮拮抗剂AII受体拮抗剂 戴闺柱 研究表明 醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用 血醛固酮升高在心衰患者有多种有害作用 低K 低Mg 交感活性升高 副交感活性降低 诱发心肌缺血 心肌纤维化等均可诱发室律失常 醛固酮受体拮抗剂 戴闺柱 1663例严重心衰患者 螺旋内酯 常规治疗 n 822 安慰剂 常规治疗 n 841 结果 总死亡率 危险性降低29 心源性死亡率 危险性降低31 心衰加重的非致死性住院率 危险性降低36 RALESMortalityTrial 戴闺柱 醛固酮受体拮抗剂 临床试验表明 可降低重度心衰患者的死亡率 因而对进行性心衰患者可考虑应用 戴闺柱 ARB在心衰的应用 ARB治疗心衰有效 但未证实相当于或是胜于ACE抑制剂未应用过ACE抑制剂和能耐受ACE抑制剂的病人不宜用ARB取代可用于不能耐受ACE抑制剂的病人ARB和ACE抑制剂相同 亦能引起低血压 高血钾及恶化肾功能心衰病人对b 阻滞剂有禁忌症时 可以ARB Val Heft试验 和ACE抑制剂合用 戴闺柱 未证实有效 不推荐应用的药物 间歇静脉滴注cAMP依赖性正性肌力药营养药 激素治疗 戴闺柱 cAMP正性肌力药的静脉应用 由于缺乏有效的证据 以及考虑到此类药物的毒性 不主张慢性心衰患者长期 间歇静脉滴注此类正性肌力药对心脏移植前的终末期心力衰竭 心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭 以及难治性心力衰竭可考虑短期支持应用3 5天推荐剂量 多巴酚丁胺 2 5mg kg 1 min 1 Milrinone50mg kg负荷量 继以0 375 0 75mg kg 1 min 1 戴闺柱 应尽量避免应用的药物 大多数钙拮抗剂大多数抗心律失常药非类固醇抗炎药 戴闺柱 钙拮抗剂在心衰治疗中的作用 由于缺乏钙拮抗剂治疗心衰疗效的证据 该类药物不宜用于心衰治疗考虑用药的安全性 即使用于治疗心绞痛或高血压 在大多数的心衰病人应避免使用钙拮抗剂 在现有供临床应用的钙拮抗剂中 只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性 氨氯地平对生存率无不利影响 戴闺柱 对慢性心衰患者 并无应用指征有报告在重度心衰患者 氧疗反使血液动力学恶化 氧气疗法 戴闺柱 长期卧床的去适应状态对心衰患者不利应鼓励患者作动态运动稳定性心衰患者 运动锻炼可提高运动耐量和生活质量 对预后的影响尚不肯定有认为运动训练可作为一种新的治疗方法 运动 戴闺柱 所有瓣膜疾病的心衰患者均应对手术治疗作出评定 戴闺柱 瓣膜性心脏病心力衰竭 瓣膜性心脏病患者 主要问题是瓣膜本身有机械性损害 任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解 实验研究表明单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑 因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害 戴闺柱 国际上较一致的意见是 所有有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭 NYHAII级及以上 以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥 心绞痛者 均必需进行介入治疗或手术置换瓣膜 因为有充分证据表明介入或手术治疗是有效和有益的 可提高长期存活率 戴闺柱 应用神经内分泌拮抗剂 如ACE抑制剂 b受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂 治疗慢性收缩性心力衰竭的长期临床试验 均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者入选在内 因此 没有证据表明 上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病史或提高存活率 更不能用来替代已有肯定疗效的介入或手术治疗 戴闺柱 心力衰竭病人治疗流程图 确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 左室心腔增大 LVEF 40 去除或缓解基本病因和诱因 瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定 冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定 判断液体潴留情况 有液体潴留的症状和体征 无液体潴留的症状和体征 利尿剂 ACE抑制剂 NYHAI II III IV级 b 阻滞剂 主要为NYHAII III级 滴定至病情控制后长期维持 即肺部罗音消失 水肿消退 体重恒定 戴闺柱 戴闺柱 传统的心衰常规治疗 强心 利尿 扩血管已被以神经内分泌拮抗剂为主的新的 常规治疗 或 标准治疗 所取代 ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 有时加用地高辛 戴闺柱 新的标准治疗或常规治疗 ACE抑制剂加或不加利尿剂 病情稳定的NYHA 级患者 加用 阻滞剂 症状不能控制者加用地高辛 戴闺柱 Description PatientswithadvancedstructuralheartdiseaseandmarkedsymptomsofHFatrestdespitemaximalmedicaltherapyandwhorequirespecializedinterventions PatientswhohavecurrentorpriorsymptomsofHFassociatedwithunderlyingstructuralheartdisease PatientswhohavedevelopedstructuralheartdiseasethatisstronglyassociatedwiththedevelopmentofHFbutwhohavenevershownsignsorsymptomsofHF PatientsathighriskofdevelopingHFbecauseofthepresenceofconditionsthatarestronglyassociatedwiththedevelopmentofHF Suchpatientshavenoidentifiedstructuralorfunctionalabnormalitiesofthepericardium myocardium orcardiacvalvesandhavenevershownsignsorsymptomsofHF 戴闺柱 Systemichypertension coronaryarterydisease diabetesmellitus historyofcardiotoxicdrugtherapyoralcoholabuse personalhistoryofrheumaticfever familyhistoryofcardiomyopathy Leftventricularhypertrophyorfibrosis leftventriculardilatationorhypocontractility asymptomaticvalvularheartdisease previousmyocardialinfarction Dyspneaorfatigueduetoleftventricularsystolicdysfunction asymptomaticpatientswhoareundergoingtreatmentforpriorsymptomsofHF PatientswhoarefrequentlyhospitalizedforHForcannotbesafelydischargedfromthehospital patientsinthehospitalawaitinghearttransplantation patientsathomereceivingcontinuousintravenoussupportforsymptomrelieforbeingsupportedwithamechanicalcirculatoryassistdevice patientsinahospicesettingforthemanagementofHF Examples Stage A B C D 戴闺柱 同济医科大学心血管病研究所戴闺柱 b受体阻滞剂治疗心力衰竭 从禁忌症到常规治疗 初始心肌损伤 心肌梗死血液动力负荷过重炎症 继发性介导因素 去甲肾上腺素 血管紧张素机械应激 内皮素炎症性细胞因子 氧化应激 心室重塑 心肌细胞肥大心肌细胞凋亡胚胎基因表型细胞外基质变化 疾病进展 症状并发症死亡 戴闺柱 b阻滞剂是一很强的负性肌力药 以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用 LVEF降低 但长期治疗 3月时 则一致改善心功能 LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的 生物学效应 而且是一种时间依赖性生物学效应 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强 戴闺柱 美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数 P 0 05 P 0 0001 P 0 013 与标准治疗比较 HallSA etal JAmCollCardiol1995 35 1154 1161 4035302520 左心室射血分数 标准治疗美托洛尔 基线第一天第一月第三月 戴闺柱 b受体阻滞剂之所以能从 心衰的禁忌症 转而成为常规治疗的一部分 就是因为走出了 短期 药理学 治疗的误区 认识到了长期治疗的 生物学效应 这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据 即 修复性策略 改变衰竭心脏的生物学性质 戴闺柱 受体阻滞剂治疗心力衰竭 选择性b1阻滞或全受体阻滞 戴闺柱 人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体b1 b2和a1正常人体左或右室 b1与b2受体之比为 70 80 20 30 衰竭心脏 由于b1受体选择性下调 b2受体占35 40 a1受体上调 因而最后衰竭心脏b1 b2 a1受体之比约为2 1 1 戴闺柱 慢性心力衰竭时 肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害人体衰竭心脏去甲肾上腺素 NE 的浓度已足以产生心肌细胞的损伤人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少使心肌组织贮藏的NE耗竭 导致心肌固定的暴露于致心脏毒性的NE水平 戴闺柱 NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡b2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用 体外试验 CummunnalC等 Circulation2000 戴闺柱 过度表达人体b1受体 Gas蛋白的转基因小鼠模型 产生显著的心肌病表型 最终心腔扩大 收缩功能障碍 慢性b受体阻滞 可防止心肌病的发展过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速健康动物仅有轻度b1受体过度表达者 就可引起心肌肥厚和心力衰竭 戴闺柱 b2受体必需有很多倍的表达增加 才能对野生型小鼠的心肌有不良作用 某些心衰动物模型的实验研究提示 b2受体的过度表达 有时反可缓解心肌病 LigettSB等 Circulation2000 a1受体的过度表达 虽可引起显著的心肌肥厚 但未见心衰或生存时间缩短的报道 DornGW等 1999 MilanoCA等 1994 戴闺柱 BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeart BiologicalResponseReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowthb1 b2 a1Positiveinotropicresponseb1 b2 a1 minimal Positivechronotropicresponseb1 b2Myocytetoxicityb1 b2 b1 Myocyteapoptosisb1 BristowMR2000 戴闺柱 研究资料已充分表明 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑b1受体信号转导的致病性明显大于b2 a1受体 b1受体通路是最主要的心脏毒性通路这就是b受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础 戴闺柱 非选择性b1和b2受体阻滞剂 如普奈洛尔 由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加 使心输出量显著减少 耐受性较差 选择性b1受体阻滞剂 如美托洛尔 比索洛尔 美托洛尔b1 b2选择性约75倍 比索洛尔约120倍 此类制剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留 因而耐受性较好 有三类b受体阻滞剂 戴闺柱 非选择性b a1受体阻滞剂 如卡维地洛 布辛洛尔 卡维地洛b1 b2选择性约7倍 b1 a1选择性约2 3倍 具有中度血管扩张作用 起始治疗或加量时 易有体位性低血压 多为自限性 或减少利尿剂的剂量即可解决 布辛洛尔是一完全的非选择性b受体阻滞剂 b1 b2约1 4 1 在人体心肌无内源性拟交感胺作用 具较弱的扩血管作用 与其它b阻滞剂比较 布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱 戴闺柱 衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素NE是一种b1选择性激动剂NE对人的b1受体的选择性为b2受体的20倍为a1受体的10倍衰竭心脏b1 b2 a1约2 1 1因而 b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的一类效应 classeffect 戴闺柱 n 10135 22个随机对照试验 不包括COPERNICUS和BEST 总死亡率的危险比 0 65 95 Cl0 53 0 80 一致降低心衰病人的猝死率MERIT HF 41 P 0 002 CIBISII 44 P 0 001 b阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 BrophyJM等AnnInternMed2001 戴闺柱 P 0 001 P 0 04 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0002 P 0 001 3 2 7 8 1 7 3 8 11 8 17 3 3 6 6 3 7 2 10 8 3 9 6 6 US卡维地洛 n 1014 CIBIS II n 2647 MERIT HF n 3991 卡维地洛 安慰剂 比索洛尔 美托洛尔 b阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和猝死率的影响 戴闺柱 NYHA分级与死亡形式 Onecaseunclassified 死亡率n 103 NYHAII 其他24 其他15 死亡率n 232 NYHAIII 心力衰竭26 猝死59 死亡率n 27 NYHAIV 其他11 戴闺柱 心力衰竭26 防止 延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂4 12月后能降低心室肌重 容量 改善心室形状抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物 b阻滞剂治疗心衰的有利作用 戴闺柱 InteractionsbetweenbetablockersandpromotersofcongestiveheartfailureandarrhythmiasinCHF 戴闺柱 临床试验结果分析 轻 中度心力衰竭 安慰剂组平均总死亡率年死亡率射血分数下降MERIT HF11 0 0 2834 P 0 006 n 3991 CIBISII13 3 0 2834 P 0 0004 n 2647 US卡维地洛10 0 35 65 P 0 0001 n 1094 戴闺柱 争论的焦点 4个US试验中有3个未达到一级终点 虽然死亡率有显著的统计学差异 但随访时间较短 死亡人数较少 n 53 以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点 因而认为死亡率下降的数据并非结论性的 对于US卡维地洛试验数据解释的争论 戴闺柱 1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程 降低死亡和患病率复合危险的药物 FDA决定是基于以下的事实 即MildHeartFailure试验达到了延迟心衰进展的一级终点 全部4个US试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点 即死亡和心血管住院的复合危险性 戴闺柱 安慰剂组平均总死亡率猝死率治疗1年减少年死亡率LVEF降低降低1例死亡需治疗的病人数COPERNICUS19 7 19 8 35 15 N 2289 P 0 0014 MERIT HF亚组19 1 19 39 45 13 n 795 P 0 0086 P 0 024 CIBIS亚组16 7 20 31 n 752 临床试验结果分析 重度心力衰竭 戴闺柱 b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同 治疗 3月 一致改善收缩功能 LVEF增加治疗4 12月 能逆转心肌重塑 心肌肌重减轻 心室形状趋向正常 选择性b1阻滞剂和非选择性b a阻滞剂逆转心室重塑作用相似这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善 是Beta1阻滞的一类效应 Classeffect 临床试验结果分析 戴闺柱 入选2708例 NYHAIII IV级患者 黑人占23 安慰剂组年死亡率17 高于MERIT HF 11 0 CIBISII 13 3 与COPERNICUS 19 7 相近NYHAIV级的安慰剂组年死亡率28 显著高于COPERNICUS提示BEST试验对象是较重的进行性心衰患者 BEST试验 戴闺柱 BEST试验结果 总死亡率无显著降低 10 P 0 13 二级终点 心血管死亡率降低14 P 0 04 因心衰恶化的住院率降低22 P 0 001 亚组分析 非黑人患者 总死亡率 18 P 0 001 NYHAIII级 死亡率有降低趋势 13 P 0 06 三个问题 种族差异 对进行性心衰患者的疗效 布新洛尔的药理特性 戴闺柱 US卡维地洛尔试验和COPERNICUS试验中 黑人和非黑人患者同样有效BEST试验的结果可能是偶然性 Yancy 2001 b1受体多态性的机率有种族差异 MooreJD 1999 因而不能排除这种可能 种族差异 戴闺柱 对进行性心衰患者的疗效 BEST试验中 布新洛尔能显著降低血NE水平入选时心室受损较重的黑人患者 血NE水平大幅度降低 却有最坏的结果 危险比1 77 95 CI 0 89 1 53 P 0 27 入选时心室受损较轻的非黑人患者 血NE水平仅轻度降低 却有较好的效益 危险比0 82 95 CI 0 70 0 96 P 0 01 戴闺柱 对进行性心衰患者的疗效 血NE水平的降低能反映抗交感效益提示过度强大的抗交感效应对大多数NYHAIV级患者需要肾上腺素能支持者可能起有害作用这类患者存活心肌细胞太少 不大可能对治疗起反应 戴闺柱 布新洛尔的药理特性 布新洛尔有很强的b2阻滞和微弱的a1阻滞作用b2受体存在于突触前交感神经 激活后增加NE释放 因而布新洛尔有独特的 溶交感 Sympatholytic 作用不同于受体阻滞 溶交感 作用使衰竭心脏不可逆地丧失了肾上腺素能的支持BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者 很可能是布新洛尔强大的 溶交感 作用对这类患者不利 戴闺柱 MOXCON试验 中枢作用的 溶交感 制剂 Moxonidine 降低血NE作用更甚于布新洛尔 结果 Moxonidine组死亡率增加50 以上 试验被迫提前中止 CoatsAJS 1999 卡维地洛尔不同于布新洛尔 在体内并不减少NE释放 可能与其阻滞a2受体有关 KurzT等 Circulation2001 戴闺柱 COPEPNICUS试验入选对象是经过治疗能得到代偿的病人 亦就是还有收缩储备者综合BEST和COPEPNICUS试验的结果目前还不能将b受体阻滞剂扩大应用于 失代偿 的NYHAIV级患者 戴闺柱 BraunwaldE b阻滞剂成功地用于心衰后 是否可以认为以往的认识 b肾上腺素能神经支持衰竭的心脏 已有了180度的转变 事实并不尽然 临床试验中 b阻滞剂必须从极小量开始 谨慎而缓慢地增加剂量 就是为了避免过快地撤除肾上腺素能的支持而使心衰恶化 戴闺柱 荟萃分析 19项试验 2279例心衰患者 比较美托洛尔与卡维地洛治疗前后LVEF的变化 结果 卡维地洛增加LVEF优于美托洛尔 美托洛尔改善最大运动耐量优于卡维地洛结论 卡维地洛改善心功能优于美托洛尔 LVEF的比较 戴闺柱 入选对象包括不同的人群 不同的药物剂量 不同长短的疗程 测量LVEF的方法也不相同 很难加以比较LVEF增加是否有益 取决于其来源和机制 正性肌力药 扩血管剂均使LVEF 却增加死亡率只有来源于内源性心肌功能改善的LVEF增加 才真正有益 直接比较美托洛尔与卡维地洛 二种药物对LVEDV 程度相似LVEF是一临床替代指标 远不及临床事件降低的硬指标重要 争议 戴闺柱 b1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路阻滞b1受体是b阻滞剂的一类效应选择性b1阻滞剂美托洛尔 比索洛尔和非选择性b a阻滞剂卡维地洛 无论是在逆转心室重塑或降低死亡的危险性方面 均同样有效 结论 戴闺柱 可能有益于心功能的改善 LVEF b2阻滞的 溶交感 作用可能不利于进行性心衰患者上述差别是否有临床意义 是否会影响到临床终点 死亡率 从各自安慰剂对照的临床试验的比较或很多试验的荟萃分析均不能定论直接比较的COMET CarvedilolandMetoprololEuropeanTrial 试验正进行中 b1阻滞 b2 a1阻滞 全受体阻滞是否更好 戴闺柱 选择性b1阻滞剂美托洛尔 比索洛尔和非选择性b a阻滞剂均可用于治疗心力衰竭目前的重点 将循证医学的结论应用于临床实践 将b阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人选择何种b阻滞剂是次要的 现阶段 戴闺柱 所有慢性收缩性心衰 NYHAII III级患者 LVEF 35 40 病情稳定者 均必需应用b阻滞剂 除非有禁忌症或不能耐受应告知病人 症状改善常在治疗2 3月后才出现 即使症状不改善 亦能防止疾病的进展 副作用常发生在治疗早期 一般不妨碍长期用药 b阻滞剂不能应用于 抢救 急性心衰患者 包括难治性心衰需静脉给药者 NYHAIV级心衰患者 需待病情稳定 4天内未静脉用药 已无液体潴留并体重恒定 后 在严密监护下由专科医师指导应用 应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用b阻滞剂 地高辛亦可应用 b阻滞剂在心衰的应用 戴闺柱 支气管痉挛性疾病心动过缓 心率 60次 分 II度及以上房室传导阻滞 除非已按装起搏器 有明显液体潴留 需大量利尿者 暂时不能应用 b阻滞剂的禁忌症 戴闺柱 起始治疗前病人已无明显液体潴留 体重恒定 利尿剂已维持在最合适剂量 b阻滞剂必须从极小剂量开始 美托洛尔12 5mg 日 比索洛尔1 25mg 日 卡维地洛3 125mg一日二次 每2 4周剂量加倍 达最大耐受量或靶剂量后长期维持 不按照病人的治疗反应来确定剂量 b阻滞剂的起始和维持治疗 戴闺柱 b阻滞剂的起始剂量和靶剂量 戴闺柱 起始剂量 mg 靶剂量 mg day 1 Bisoprolol1 2510 CIBISII Metoprololtartrate5150 MDC MetoprololsuccinateCR12 5 25200 MERIT HF Carvedilol3 12550 U S Study COPERNICUS 低血压 特别是有a阻滞作用的制剂易于发生 一般在首剂或加量的24 48小时内发生 可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用 一般不将利尿剂减量 液体潴留和心衰恶化 常在起始治疗3 5天体重增加 如不处理 1 2周后常致心衰恶化 应告知病人每日秤体重 如有增加 立即加大利尿剂用量 心动过缓和房室阻滞 和b阻滞剂剂量大小成正比 如 心率 55次 分 或出现II III度房室阻滞 应将b阻滞剂减量 b阻滞剂应用时的监测 戴闺柱