非小细胞肺癌靶向治疗新进展

肺癌靶向治疗新进展 概况 人的一生中患恶性肿瘤几率为22 2014中国肿瘤登记年报 肺癌5年生存率16 1 含铂的两药联合化疗方案 TP方案紫杉醇 顺铂 DP方案多西紫杉醇 顺铂 GP方案吉西他滨 顺铂 NP方案长春瑞滨 顺铂 AP方案培美曲塞 顺铂 EP方案依托泊苷 顺铂 IP方案依立替康 顺铂 化疗疗效已达到瓶颈 反应率20 靶向治疗 针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞 或者是针对癌细胞的某一个蛋白 某一个分子进行治疗 靶向治疗 神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代 吉非替尼治疗6周 肺癌临床治疗策略的变革 200520092015 2005年之前 化疗 2005 2009 化疗 靶向治疗 2009 2015 靶向治疗 化疗 2015年之后 靶向治疗 化疗 免疫治疗等 精准医学PrecisionMedicine 今晚 我提出 精准医学 计划 希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病 使我们所有人获得个体基因信息 从而保护自己和家人的健康 贝拉克 侯赛因 奥巴马2015 01 30 肿瘤分子靶向治疗 细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等 肺癌驱动基因历史 1982年第一个肺癌驱动基因 Ras 鼠类肉瘤病毒癌基因 突变2004年EGFR 表皮生长因子受体 突变2007年ALK 间变性淋巴瘤酶 融合基因突变2009年以后30个驱动基因HER2PIK3CAROS1METBRAFFGFRPTENRETMEKNRASAKT1DDR2 NSCLC组织学分类及相关突变 Mutationfoundin54 280 516 oftumorscompletelytested Mutationfoundin54 oftumorscompletelytested NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱 GiacconeG etal 2013ASCOAbstract7513 AisnerDL etal 2014ASCOAbstract11030 美国LCMC肺腺癌结果 高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20 NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱 中国检测结果 日本检测结果 EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因 约占50 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 WuYL etal 2011 EGFR突变的优势人群 腺癌患者EGFR突变率50 不吸烟腺癌EGFR突变率60 70 鳞癌患者EGFR突变率10 NSCLC分子通路及潜在靶点 EGFR TKI作用机制 NSCLC的个体化治疗时代已经到来 HeistRS etal CancerCell2012 21 448 2005 02 25 2007 03 17 2011 06 07 2013 01 22 NOMEATNOTREAT 分子靶向药物效果 1 SchillerJH etal NEnglJMed2002 346 92 98 2 ScagliottiGV etal JClinOncol2008 26 3543 3551 3 YangCH etal Presentedat2010ESMO 4 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 5 MitsudomiT etal LancetOncol2009 DOI 10 1016 s1470 2045 09 70364 X 通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS 279例 28 伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中 总生存分析如下 JohnsonBE etal 2013WCLCPL03 07 2009年版国际肺癌分期与预后 p FrankCetal Thenewlungcancerstagingsystem Chest 2009 136 260 271 手术后IIA IIB中位生存期3 5年 对于EGFR基因敏感突变患者 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 NEJ002研究 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 中国EGFR突变检测现状 突变未知的腺癌患者面临的治疗选择 WJTOG3405研究最终OS结果分析 5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂 多西他赛组中 8例患者 9 在其治疗过程中从未接受EGFR TKI治疗 而吉非替尼组31例 36 的患者从未接受化疗 两组的生存期分别为13 5和44 5个月 对于突变阳性患者 错失TKI治疗才是最可怕的问题 YoshiokaH etal 2014ASCOAbstract8117 吉非替尼VS厄洛替尼 CTONG0901 厄洛替尼vs吉非替尼治疗EGFR外显子21突变晚期患者的 期研究 晚期NSCLC一线或经治EGFR外显子21突变DNA直接测序 随机 厄洛替尼150mgqd 吉非替尼250mgqd 1 1 YangJJ etal 2013WCLCP1 11 050 N 35 N 35 单中心 随机 对照 II期研究主要终点 客观缓解率 ORR 次要终点无进展生存其 PFS 进展后生存期 PPS 总生存期 OS 安全性 CTONG0901 ORR Patients n 609 YangJJ etal 2013WCLCP1 11 050 厄洛替尼N 30 吉非替尼N 32 CTONG0901 PFS YangJJ etal 2013WCLCP1 11 050 CTONG0901 OS YangJJ etal 2013WCLCP1 11 050 结论 CTONG0901的结果显示 吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR PFS和OS没有统计学差异 疗效相似 检测方法 直接测序法 ARMS法 探针扩增阻滞突变系统法 EGFR野生型怎么办 测序法与ARMS法比较 ARMS法是灵敏度更高的方法 8 30 经测序法检测为EGFR阴性者经ARMS法检测为阳性 FHirsch etal JCO2006CZhu etal JCO2008TMok etal DiscoveryMed2009 换检测方法 ARMS法比直接测序法更灵敏但是灵敏是否意味着有效 检测其它突变基因 EGFR野生型怎么办 97 突变基因相互排斥 美国肺癌突变联盟 KrisMG etal ASCO2011 AbstractCRA7506 检测其它突变基因 ALK 间变性淋巴瘤激酶 融合基因 不吸烟或少吸烟的肺腺癌 与EGFR基因突变有排它性 NSCLC中发生率5 但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30 42 靶向药物代表 克唑替尼 NSCLC驱动基因 EML4 ALK融合基因 一个精准药物和个体化治疗的典范 6 7 的NSCLC患者携带该融合基因先后发现11种断裂融合形式 E17 ins61 ins34A20 V8aE17 ins30A20 V8b 2007年 2011年Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年 ROS 1融合基因 在NSCLC中发生率1 年轻 不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表 克唑替尼 检测其它突变基因 ROS融合基因 FISH ROS融合基因 IHC 检测方法 直接测序法 ARMS法检测其它突变基因化疗 EGFR野生型怎么办 IPASS研究 0 4 8 12 16 20 24 随机化时间 月 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 PFS概率 吉非替尼EGFRM n 132 吉非替尼EGFRM n 91 卡铂 紫杉醇EGFRM n 129 卡铂 紫杉醇EGFRM n 85 检测方法 直接测序法 ARMS法检测其它突变基因化疗 靶向治疗10 15 探针扩增阻滞突变系统法 EGFR野生型怎么办 77 大多数患者在1月左右 多久能起效 75 对TKI有效25 原发耐药敏感性与突变位点有关 EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗 NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变 NatureReview2007 7 169 3 抗药性突变 敏感性突变 EGFR突变类型与吉非替尼敏感性 靶向联合化疗VS靶向插入化疗 1 Giaccone etal JCO2004 2 Herbst etal JCO20043 Herbst etal JCO2005 4 Gatzemeier etal JCO2007 化疗和EGFR TKI同步联合未见临床获益 1 Giaccone etal JCO2004 2 Herbst etal JCO20043 Herbst etal JCO2005 4 Gatzemeier etal JCO2007 AngelaMD etal ClinicalLungCaner2006 7 6 385 88 TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期 同时联用影响了化疗药物的疗效 交替治疗或许可克服这一机制 化疗 靶向 AngelaMD etal ClinicalLungCaner2006 7 6 385 88 插入治疗FASTACT II CTONG0902 主要终点 PFS 独立审查委员会评估 次要终点 亚组分析 所有患者与亚组的OS ORR 缓解持续时间 TTP 16周未进展率 安全性 QOL283例 62 7 标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测 210例患者EGFR突变状态未知 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 全组 检测患者 EGFR突变状态 厄洛替尼 n 49 安慰剂 n 48 厄洛替尼 n 69 安慰剂 n 67 n 8 1例T790M 接受安慰剂 1例S768I 接受安慰剂 6例20外显子突变 2例接受厄洛替尼 4例接受安慰剂 研究中EGFR的突变状态 突变型亚组的PFS与OS HR 0 25 0 16 0 39 P 0 0001RR 83 7 vs14 6 HR 0 48 0 27 0 84 P 0 0092 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 8 16 24 32 时间 月 PFS GC E n 49 GC P n 48 6 9 16 8 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 4 16 34 36 时间 月 GC E n 49 GC P n 48 20 6 31 4 32 8 12 20 38 28 20 12 4 OS PFS OS MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 少 皮疹 腹泻其它 罕见间质性肺炎 靶向治疗的副作用 NEJ002 易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状 Datapresentedat2010IASLC ESMO2ndELCC 靶向药物会产生耐药性吗 怎么处理 EGFR TKI 单药用于晚期治疗无法根治 三种临床失败模式 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 疾病控制 3个月与以往评估相比 肿瘤负荷快速增加症状评分达到2 疾病控制 6个月与以往评估相比 肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1 疾病控制 3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识 2013版 临床实践 61名EGFRM 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验 EGFR TKI停药后的疾病 复燃 EGFRTKI PD 获得性耐药 7 21天洗脱期 临床试验 mPFS19个月 Chaft etal ClinCancerRes2011 仍有依赖TKI控制的肿瘤 EGFR TKI耐药的机制 Sequistetal SciTranslMed2011 Adapted Sequist ASCO2012 EGFR TKI获得性耐药机制 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 EGFR靶基因改变 60 旁路激活 20 机制不明 15 20 EGFR TKI耐药机制 第三代EGFR TKI 针对T790M RansonM etal 2013ESMOLBA33 ARCHER1009 研究结论 在晚期非选择NSCLC的二 三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼 RamalingamSS etal 2014ASCOAbstract8018 LUX Lung8 研究设计 阿法替尼是不可逆EGFR HER2 HER4信号传导通路抑制剂 获益可能大于厄洛替尼2014ESMO报告时 阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS 达到主要终点HR 0 82 95 CI 0 68 1 00 P 0 0427 2 4vs 1 9个月 GossGD etal 2014ESMOAbstract1222O OS的主要分析 N 795 中位随访18 4个月 SoriaJC etal 2015ASCOAbstract8002 LUX Lung7Arandomised open label phaseIIBtrialofafatinibversusgefitinibasfirst linetreatmentofpatientswithEGFRmutation positiveadvancedadenocarcinomaofthelung ARCHER1050Randomized PhaseIIIstudyofdacomitinibversusgefitinibinNSCLCwithEGFRmutation 1stgenerationvs2ndgeneration 第三代EGFR TKI 针对T790M RansonM etal 2013ESMOLBA33 第三代EGFR TKI的疗效和安全性 2014ASCO PresentedByLeciaSequistat2015ASCOAnnualMeeting 血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法 188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果 无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来 其他耐药基因对应化合物的研发进展 CancerMonth00 2014 更多的靶向药物被写入指南 盲目靶向治疗 各种原因无法活检怎么办 突变状态未知患者的PFS 盲目靶向治疗 建议优势人群体液活检 各种原因无法活检怎么办 用癌性胸水检测EGFR突变 用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变 Kimuraetal CancerSci2006 7 7 642 648 EGFR突变检出率 ARMS法35 测序法13 用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变 EGFR突变检测 细胞成份与无细胞液均可 突变富集PCR法比测序法敏感 Zhangetal LungCancer2008 60 175 182 用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变 且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比 配对样本检测 数据 故对其敏感度与特异性尚无结论 CancerSci 2006 97 7 642 8 IntJCancer 2006 119 10 2353 8 ChangGungMedJ 2006 29 4 373 9 BrJCancer 2006 95 10 1390 5 JCancerResClinOncol 2010 136 9 1341 7 国内外胸水标本EGFR检测的研究 用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变 敏感性 75 特异性 97 注 肿瘤组织为测序法检测 ARMS法检测cfDNA中EGFR突变 Kimuraetal BrJCancer2007 97 6 778 784 数字PCR检测cfDNA中EGFR突变 敏感性 79 特异性 100 注 肿瘤组织为数字PCR及测序法检测 Yungetal ClinCancerRes2009 15 6 2076 2084 PCR dHPLC检测cfDNA中EGFR突变 敏感性 82 特异性 90 Baietal JClinOncol2009 27 2653 2659 用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变 T790M突变率 36 66 54 5 ZhengD etal 2014ASCOAbstract11049 16 7 6 36 例仅有T790M突变 83 3 30 36 例T790M突变和敏感突变共存9 1 6 66 患者仅有EGFR敏感突变36 4 24 66 患者未检测到EGFR突变 T790Mpositiverate 54 5 33 36 展望 体液活检 痰液 肺泡灌洗液 尿液 尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFRT790M 22个接受EGFR TKI治疗患者中15人 检出率68 尿液中检测到T790M突变 二代测序法 其中10人组织中也检出T790M突变T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到 HatimH etal 2015ASCOabstract 8081 肺腺癌新的融合基因KIF5B RET 33岁 非吸烟 EGFR KRAS ALK均 新发现存在KIF5B RET融合基因表达肺腺癌发生率4 3 8 CancerDiscovery 2011 肺鳞癌其他的可能靶点 FGFR1 纤维母细胞生长因子受体 约20 肺鳞癌发现FGFR1扩增PI3KCA 磷脂酰肌醇3激酶 约3 肺鳞癌发生突变AKT1 肺鳞癌突变率1 7 PDGFR 索拉非尼 舒尼替尼 伊马替尼及抗PDGFR抗体SOX2 性别决定区域Y基因2盒 约20 肺鳞癌可见SOX2扩增 已经上市或正在研发的靶向药物 晚期NSCLC一线治疗的过去 现在和将来 过去 现在 将来 感谢您的聆听