多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤 MM 一 多发性骨髓瘤的概念 病因及发病机制 概念 MM是浆细胞的恶性肿瘤 骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏 骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白 正常的多株免疫球蛋白合成受抑制 本周蛋白随尿排出 常伴有贫血 肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害 病因 1 遗传 不同的人种 其发病率不同 发病率由高到低依次为黑人 白人 黄种人 2 理化因素 长期接触离子放射 化学毒物杀虫剂 除草剂 石棉 染发剂等与MM的发生有关 3 慢性炎症 长期抗原刺激 淋巴网状系统长期的化学 细菌 病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生 4 病毒感染 EB病毒与MM的发生可能有关 5 染色体与肿瘤基因 部分病人有染色体异常和肿瘤基因突变 发病机制 将激活的H ras基因转入EB病毒感染的人B淋巴细胞 可导致其转化为恶性浆细胞 骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关 LAF 1 淋巴细胞活化因子 VLA 4 粘附分子极迟活化抗原 CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达 IL 6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子 骨髓瘤细胞可分泌IL 6 也表达IL 6受体 因此IL 6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关 骨髓瘤可产生IL 1 IFN 干扰素 等因子能够激活破骨细胞 导致骨质破坏和疏松 二 多发性骨髓瘤的临床表现 1 浆细胞侵润引起的症状 1 骨骼损害 成骨细胞过度表达IL 6 激活破骨细胞 表现为骨骼疼痛 溶骨性损害或全身骨质疏松 病理性骨折以及骨骼肿块等 2 贫血 是多发性骨髓瘤常见的临床症状 原因 骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织 肾功能衰竭 慢性病贫血 营养等原因引起 2 骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状 1 高粘滞血症 临床出现头痛 头晕 视力障碍 手足麻木 肾功能损害 昏迷 昏睡等症状 血清中M蛋白增多 尤以IgA易聚合成多聚体 使血液粘滞性过高 引起血流缓慢 组织淤血和缺氧 2 发热与感染 与正常Ig合成受抑制有关 常见呼吸道 皮肤 泌尿系和肠道感染 以革兰阴性细菌肺炎最多见 易有带状疱疹反复发作 3 高钙血症 可引起恶心 呕吐 多尿 头痛 嗜睡 心率紊乱 甚至昏迷 4 肾脏功能损害 蛋白尿 管型尿 急性肾衰竭和慢性肾衰竭 急性肾衰竭多因脱水 感染 静脉肾盂造影等引起 慢性肾衰竭的发病机制 本周蛋白被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内 使肾小管细胞变性 功能受损 如蛋白管型阻塞 则导致肾小管扩张 高血钙引起多尿以及少尿 尿酸过多 沉积在肾小管 导致尿酸性肾病 3 出血倾向 血小板减少 凝血功能障碍 血管壁因素 高免疫球蛋白和淀粉样变损伤血管壁 4 淀粉样变和雷诺现象 淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状 如腮腺肿大 舌肿大 心脏扩大 肾功能不全 M蛋白为冷球蛋白则引起雷诺现象 5 肝 脾肿大 淀粉样变导致肝 脾肿大 多为轻度肿大 6 髓外浸润 肝 脾 淋巴结 肾肿大 神经系统损害 胸 腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见 其次为神经根受累 脑神经瘫痪较少见 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 为骨髓瘤细胞浸润外周血所致 浆细胞超过2 0 109 L时即可诊断 三 多发性骨髓瘤的实验室检查及意义 1 血象 多为正细胞 正色素性贫血 红细胞呈缗钱状 白细胞 血小板可正常或减低 晚期可见大量浆细胞 2 骨髓象骨髓中浆细胞异常增生 并伴质的改变 骨髓瘤细胞大小不一 成堆出现 核内可见核仁1 4个 并可见分化良好或呈原 幼浆细胞 核内可见核仁1 2个 双核或多核浆细胞 骨髓瘤细胞免疫表型CD38 CD56 3 血清 尿蛋白检测 高球蛋白血症 白蛋白正常或减低 血清蛋白电泳可见异常单株Ig 即M带 轻链型及不排泌型患者例外 免疫电泳可进一步鉴定M蛋白类型及亚型 免疫球蛋白IgG IgA IgM IgE IgD以及轻链亚型 血钙 血磷测定 高钙血症 血磷正常 血清 2微球蛋白和血清白蛋白检测 血清 2微球蛋白由浆细胞分泌 白蛋白与骨髓瘤生长因子IL 6活性呈负相关 C 反应蛋白 CRP 和乳酸脱氢酶 LDH CRP与IL 6成正相关 尿和肾功能 90 患者有蛋白尿 血清尿素氮和肌酐可升高 半数患者尿中可出现本周蛋白 高尿酸血症 大量瘤细胞溶解所致 可引起肾功能损害 4 放射学检查 溶骨性改变 骨骼有穿凿样溶骨改变 弥漫性骨质疏松 在骨质破坏的基础上发生病理性骨折 骨质硬化 多为局限性改变 较少见 以上病变可见于颅骨 椎骨 肋骨 骨盆骨 锁骨及长骨近端等部位 5 遗传学检查 四 分型根据血清M蛋白成分特点可把本病分为IgG IgA IgD IgM IgE型 轻链型 非分泌型以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型 其中IgG型最常见 其次为IgA型 五 多发性骨髓瘤的诊断标准主要指标 骨髓中浆细胞 30 组织活检证实为浆细胞瘤 血清中出现大量单克隆免疫球蛋白 M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链 本 周蛋白 1g 24h 次要指标为 骨髓中浆细胞10 30 血清中有M蛋白 但未达上述标准 出现溶骨性病变 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50 诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标 或者至少包括次要指标 和 在内的三条次要指标 六 国际分期系统分期 期 血清 2微球蛋白 3 5mg L 白蛋白 35g L 期介于一期和三期之间 期血清 2微球蛋白 5 5mg L 七 多发性骨髓瘤的治疗 1 治疗原则 无症状 病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗 定期随访 当病情进展 临床和实验室指标 出现症状时即行治疗 症状性MM无论分期均应立即治疗 缓解后可行干扰素维持治疗 2 支持治疗 除非发生脊椎压缩骨折外 应适当活动 多饮水 预防感染 血制品输注 贫血严重时应与予以输血 低蛋白血症时输白蛋白等 改善患者一般状况 缓解临床症状 提高化疗耐受性 3 化疗化疗为现阶段的主要治疗手段 常用方案有MP M2 VAD等 详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案 4 放疗放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法 局部放疗可缓解局限性骨痛症状 总剂量15 20Gy分次照射 半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的MM 5 并发症的治疗 1 高钙血症 水化 每日补液2000ml以上 增加钙的排泄 利尿 大剂量速尿 80mg 静注 同时补充液体和电解质 激素 波泥松40 60mg d 降钙素 4U 肌注 1次 12h 2 高尿酸血症 水化 补液 利尿 碱化尿液 碳酸氢钠 口服或静脉注射 别嘌呤醇 100mg 口服 3次 日 3 高粘滞综合征 血浆分离术 4 肾损害的治疗 预防肾炎 高钙血症 高尿酸血症等诱发肾衰的因素 避免使用肾毒性药物 肾衰时行腹膜透析或血液透析 6 造血干细胞移植 1 异基因造血干细胞移植 适用于45岁以下者 可使部分患者达到治愈 但相关病死率高并受到供者来源的限制 2 自体造血干细胞移植 适用于70岁以下老年患者 不受供者配型的限制 可提高疗效 但复发率高 不宜根治 7 生物制剂 1 干扰素 干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL 6R的作用 20 有效 300万U 皮下或肌注 3次 周 应用0 5 1年 2 IL 6单抗 能降低患者血中IL 6浓度 糖皮质激素也可抑制IL 6基因转录 维甲酸也可下调IL 6R 8 双膦酸盐类可抑制破骨细胞活性 阻止骨质破坏 缓解疼痛 如博宁60 90mg 静滴 1 2次 月 9 反应停可抑制骨髓瘤血管的形成 用量 每日200mg 每2周增加200mg 逐渐增至每日800mg 谢谢