边缘性脑炎

LimbicEncephalitis 边缘性脑炎 limbicencephalitis LE 系指可累及海马 杏仁核 岛叶及扣带回皮质等边缘结构 急性或亚急性起病 临床以近记忆缺失 精神行为异常和癫痫发作等为特点的中枢神经系统 CNS 炎性疾病 1968年Corsellis等首次提出 边缘性脑炎 概念 指累及边缘系统的CNS炎性疾病 亚急性起病 以记忆障碍 癫痫发作和精神异常为主要表现 伴有肺癌并排除脑转移 尸检神经病理显示 炎性反应和变性改变主要位于边缘系统白质的颞部 认为它是肿瘤相关性疾病 故又称其为副肿瘤性边缘性脑炎 paraneoplasticlimbicencephalitis PLE 2001年在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道 VGKC 抗体 大多数患者并未发现肿瘤且临床症状呈可逆性 传统的LE概念被打破 2007年Dalmau等提出了 抗NMDAR脑炎 概念 即由机体针对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种新型LE 对免疫治疗效果较好 患者的血清或脑脊液中可以分离出抗NMDAR抗体 明确了该病的自身免疫性脑炎的性质 LE的临床类型 1病毒感染性LE limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion 2自身抗体介导性LE autoantibody mediatedlimbicencephalitisAMLE 3自身免疫疾病伴随的LE limbicencephalitiswithautoimmunedisease 1病毒感染性LE limbicencephalitiscausedbyvirusinfetion 单纯疱疹病毒感染最多见 免疫功能正常的病毒感染性LE中HSV 1占10 临床表现与其他LE类似 CSFHSVPCR可以确诊 及时应用阿昔洛韦可以降低死亡率 移植后急性LE Post transplantAcuteLimbicEncephalitisPALE 人类疱疹病毒6型 HumanHerpesvirus 6 HHV 6 EB病毒 EBV 水痘 带状疱疹病毒 VZV KremerS MaternJF BilgerK etal EBVlimbicencephalitisafterallogenichematopoieticstemcelltransplantation J JNeurordiol 2010 37 3 189 191 PALE多发生于移植后15 60d 儿童及成年男性多见 HHV 6主要累及海马及其他边缘结构 EBV可累及双侧丘脑 基底神经节及颞叶内侧 很少累及海马 临床特点 顺行性记忆丧失癫痫抗利尿激素分泌异常综合征 MRI可见双侧颞叶内侧 海马体 杏仁核 内嗅区 海马回T2 FLAIR DWI非强化异常信号 CSF病毒DNAPCR阳性可协助诊断 治疗 控制癫痫发作抗病毒对症支持治疗对于器官移植后病人出现急性人格改变 明显记忆缺失或不能解释的癫痫 应考虑本病 2AMLE 2 1抗细胞内抗体相关的LE 2 1 1抗Hu抗体 即1型抗神经元核抗体 抗原为表达于神经元核的RNA结合蛋白家系 其中HuD蛋白主要表达于小细胞肺癌 SCLC 细胞 常见于吸烟者及年龄 40岁的人群 可表现为意识障碍 记忆减退 癫痫发作及精神异常等 还可累及大脑皮质 脑干 小脑 脊髓及自主神经等 该类患者对肿瘤及免疫治疗有一定效果 可使症状趋于稳定 但很少能完全改善 多预后不良 GrisoldW GiomettoB VitalianiR etal Currentapproachestothetreatmentofparaneoplasticencephalitis J TherAdvNeurolDisord 2011 4 4 237 248 2 1 2抗Ri抗体 即2型抗神经元核抗体 报道很少 主要见于伴发SCLC或乳腺癌的患者 常表现为眼阵挛 肌阵挛综合征 共济失调 癫痫发作少见 LaunayM BozzoloE VenissacN etal Paraneoplasticlimbicencephalitiswithpositiveanti RIantibodiesandmediastinalseminoma J RevNeurol Paris 2008 164 6 7 612 619 2 1 3抗Ma2抗体 Ma蛋白主要表达于神经元及睾丸生殖细胞 有mRNA的生物发生作用 常见于年龄 40岁的男性 伴睾丸生殖细胞瘤和 或非小细胞肺癌 特征性表现为幻觉 记忆丧失和癫痫发作 可伴有下丘脑和脑干症状 如发作性睡病 猝倒发作 过食及尿崩症等 部分患者可出现运动减少和核上性眼球注视麻痹 伴睾丸肿瘤的患者常可从睾丸切除和免疫治疗中获益 MalterMP HelmstaedterC UrbachH etal Antibodiestoglutamicaciddecarboxylasedefineaformoflimbicencephalitis J AnnNeurol 2010 67 4 470 478 2 1 4 抗CV2 CRMP5抗体 抗CV2抗体为抗脑衰蛋白反应介导蛋白 collapsinresponsemediatorprotein CRMP5 抗体 多见于中年人群 男女发病率相等 多合并有SCLC和恶性胸腺瘤 约10 的患者可能无法发现肿瘤 症状复杂多样 较少仅表现为LE 可表现为脑脊髓炎 周围神经病 舞蹈症等 癫痫少见 经典LE表现合并舞蹈症对诊断CV2 CRMP5抗体相关性LE有一定线索提示 LinLY ChangMH LeeWJ Paraneoplasticlimbicencephalitisassociatedwithadenocarcinomaoflung J ActaNeurolTaiwan 2014 23 3 108 112 2 2抗细胞表面抗体相关的LE 2 2 1抗VGKC抗体 VGKC抗体相关性LE约占所有抗细胞表面抗原抗体性LE的30 其靶抗原为跨突触复合物蛋白组分或细胞黏附分子 即接触素相关蛋白 2 contactin associatedpro Tein 2 Caspr2 和富亮氨酸胶质瘤失活 1 leucine richgliomainactivated 1 Lgi1 两种蛋白质 IraniSR AlexanderS WatersP etal AntibodiestoKv1potassiumChannel complexproteinsleucine rich gliomainactivated1proteinandcontactin associatedprotein 2inlimbicencephalitis Morvan ssyndromeandacquiredneuromyotonia J Brain 2010 133 9 2734 2748 抗Caspr2抗体相关性LE常伴发胸腺瘤 除典型LE症状外 也可表现为神经性肌强直 神经痛 失眠及体质量下降等 Lgi1抗体相关性LE典型的临床表现是遗忘 意识模糊 神经精神障碍和 或癫痫等 约80 的VGKC抗体相关性LE患者对免疫调节治疗有效 但常会遗留颞叶萎缩和记忆缺陷 2 2 2抗NMDAR抗体 抗NMDAR抗体的作用靶点为NR1亚单位氨基末端的细胞外抗原决定簇 可特异地作用于NMDAR 阻滞丘脑和额叶皮质中间神经元突触前膜氨酪酸能 GABA NMDA受体的功能 导致GABA释放减少 使突触后谷氨酸能传递去抑制 从而使额叶前皮质谷氨酸盐释放过多致使细胞内钙离子超载产生细胞毒性 引起谷氨酸盐和多巴胺平衡失调 最终导致神经元死亡 引发学习 记忆和行为障碍 多见于年轻女性患者 可合并卵巢畸胎瘤 临床可表现为急性精神症状 癫痫发作 记忆减退 意识障碍 中枢性通气不足及自主神经功能紊乱等 血清和 或脑脊液抗MNDAR抗体阳性可帮助确诊 治疗上应及时寻找潜在肿瘤并同时进行免疫治疗 经过积极治疗 约75 的患者可以完全或基本恢复 Petit PedrolM ArmangueT PengX etal Encephalitiswithrefractoryseizures statusepilepticus andantibodiestotheGABAAreceptor acaseseries characterisationoftheantigen andanalysisoftheeffectsofantibodies J LancetNeurol 2014 13 3 276 286 PeeryHE DayGS DunnS etal Anti NMDAreceptorencephalitis Thedisorder thediagnosisandtheimmunobiology J AutoimmunRev 2012 11 12 863 872 GluN1tolabelNMDAreceptorclusters VGluttolabelpresynapticsites andPSD 95asapostsynapticmarker Plasmacellinfiltratesinthebrainofapatientwithanti NMDARencephalitis Paraffinembeddedsectionsofbrainbiopsyofapatientwithanti NMDARencephalitis CD138 cells plasmacells plasmablasts arepresentinperivascular Virchow Robin A andinterstitialspaces B InVirchow Robinspaces A theCD138 cellsareinperivascularregions arrows andalongthetissuesurface arrowheads thatdelineatesspacescontainingCSFandsmallvessels v Theplasmacells plasmablastsindicatedwitharrowsareamplifiedintheinsetinA Scales 20 m AdaptedfromMartinez Hernandezandcolleagues 152withpermision 2 2 3抗 氨基 3 羟基 5 甲基 4 异唑丙酸受体 AMPAR 抗体 抗AMPAR抗体作用于细胞外谷氨酸受体1和 或谷氨酸受体2亚单位抗原决定簇 引起受体反应和内化 导致突触AMPAR簇可逆性减少 好发于女性 可有典型的LE表现 一般不出现进行性运动障碍 中枢性通气不足和自主神经功能紊乱的表现 约70 的患者可合并肺癌 乳腺癌或胸腺瘤 其余30 的患者一般不伴有肿瘤 2 2 4抗 氨基丁酸B型受体 GABABR 抗体 抗GABABR抗体可识别GABAB受体的B1亚基 抑制代谢型GABABR 患者也可表现为典型的LE症状 早期以癫痫发作为主要表现 也可出现记忆力和行为异常 约60 的患者可合并SCLC LaiM HughesEG PengX etal AMPAreceptorantibodiesinlimbicencephalitisaltersynapticreceptorlocation J AnnNeurol 2009 65 4 424 434 LancasterE LaiM PengX etal AntibodiestotheGABA B receptorinlimbicencephalitiswithseizures caseseriesandcharacterisationoftheantigen J LancetNeurol 2010 9 1 67 76 3自身免疫疾病伴随的LE limbicencephalitiswithautoimmunedisease 部分原因不明的LE患者体内可检测到血清甲状腺抗体 其中一半以上的患者同时存在VGKC或NMDA受体抗体 部分自身免疫性疾病如干燥综合症 SLE患者体内自身抗体与抗神经元抗体共存现象 对伴有其他自身抗体的LE患者需进一步筛查体内潜在的肿瘤及抗神经元抗体 诊断 治疗 一旦于血清或脑脊液中检测到相关抗体 应在寻找潜在肿瘤的同时及时进行免疫治疗 一线免疫疗法 糖皮质激素类药物 静脉注射人血丙种球蛋白 IVIg 血浆置换或联合免疫疗法 60 80 的抗AMPAR GABABR或LGI1抗体阳性患者对这些治疗有反应 IraniSR MichellAW LangB PettingillP WatersP JohnsonMR SchottJM ArmstrongRJ SZagamiA BleaselA SomervilleER SmithSM VincentA FaciobrachialdystonicseizuresprecedeLgi1antibodylimbicencephalitis AnnNeurol 2011 69 892 900 血清和 或 脑脊液抗Caspr2抗体阳性患者对免疫治疗反应可能较差 这些患者尚需进行更强的免疫治疗 抗NMDAR脑炎患者 对免疫治疗的反应取决于是否合并肿瘤 合并肿瘤的患者对一线治疗的反应明显优于不合并肿瘤者 未合并肿瘤的患者需采取二线免疫疗法 利妥昔单抗 环磷酰胺或二者联合应用 DalmauJ LancasterE Martinez HernandezE RosenfeldMR Balice GordonR Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti NMDARencephalitis LancetNeurol 2011 10 63 74 治疗持续时间取决于患者对治疗的反应和临床医师的判断 对于一些存在复发趋势的脑炎 例如未合并肿瘤的抗NMDAR脑炎 抗Caspr2相关性脑炎或抗AMPAR脑炎患者 则应考虑采用硫唑嘌呤或麦考酚酸酯进行长期免疫抑制治疗 预后与复发 抗NMDAR脑炎患者病死率低于10 主要死亡原因为呼吸循环衰竭和颅内感染 抗NMDAR脑炎患者住院时间一般较长 平均为3个月 随后尚需数月的身体或认知功能康复 抗NMDAR脑炎患者两年内复发率约为13 且有59 的患者症状轻于初次发病 复发主要发生于不合并肿瘤 免疫冲击疗法减量期或之前接受不规范免疫治疗的患者 抗LGI1 AMPAR或GABABR脑炎患者住院时间通常较短 对药物治疗反应也较好 但长期预后不一定最佳 血清和 或 脑脊液抗AMPAR和Caspr2抗体呈阳性反应的患者也易复发 而血清和 或 脑脊液抗LGI1抗体阳性患者复发率约为18 LaiM HuijbersMG LancasterE GrausF BatallerL Balice GordonR CowellJK DalmauJ InvestigationofLGI1astheantigeninlimbicencephalitispreviouslyattributedtopotassiumchannels acaseseries LancetNeurol 2010 9 776 785