NSAID与胃肠道损伤

非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗 1 NSAID在临床广泛应用 肌肉 骨骼疼痛风湿性疾病感冒 头痛心 脑血管病 预防 大肠癌 预防 中山一院消化科 2 NSAIDs的临床应用 世界上最常用的药物17 000 000美国人 7 每日使用NSAID药物副反应占住院总数5 7 而NSAID占其中的30 PirmohamedM etal BMJ2004 329 15 9GabrielSE etat AnnInternMed1991 115 787 96 3 NSAID的副反应 胃肠道粘膜肾脏心血管系统肝其他 过敏 肺 4 NSAID可引起胃肠道黏膜损害 上消化道小肠大肠食管炎溃疡溃疡粘膜下出血点狭窄狭窄糜烂隔膜憩室出血或穿孔溃疡 胃 十二指肠 肠病胶原性结肠炎 出血 胃 十二指肠 IBD复发穿孔 5 6 死亡人数 SinghGandRameyD Jrheum 1998 25 suppl 8 16 美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤而死亡人数每年达16 500 子宫颈肿瘤 哮喘 恶性黑素瘤 NSAIDs胃肠道损伤 白血病 糖尿病 AIDS 7 COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗 相对胃肠道副反应减少 但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14 上升至19 8 NSAID引起的出血住院率由15 4 万人上升至17 万人 MamdaniM etal BMJ2004 328 1415 6 中山一院消化科 8 中山一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率 118例内镜下粘膜正常62 53 胃十二指肠损伤56 47 溃疡16 14 球部7胃6复合3糜烂40 33 球部6胃30复合4 中山一院消化科 9 症状例数黏膜损伤 溃疡糜烂有症状6631 47 1120无症状5228 54 523总计11856 自主症状与内镜下粘膜损伤的关系 NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状不相关 中山一院消化科 10 NSAID引起的胃十二指肠损害 疾病相对危险度 OR PU GU DU 3 4出血3 09穿孔5 93死亡 并发症相关 7 62 Sungetal JGastroenterolHepatol2000 15 G58 68Larkaletal JClinGastroenterol1989 11 158 62Grahametal AnnInternMed1993 119 257 62Hawkey Gastroenterol2000 119 521 35 中山一院消化科 11 NSAID与溃疡出血 溃疡出血组无并发症溃疡组 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别 年龄匹配的无并发症溃疡患者比较 p 0 05 陈旻湖 等 新医学1998 45 15 NSAID 无 中山一院消化科 12 长期服用NSAIDs病人胃 十二指肠损伤发生率 中山一院消化科 13 低剂量阿斯匹灵的安全性SerranoP etal AlimentPharmacolTher2002 16 1945 53 903例心血管病服用低剂量阿斯匹灵的连续病人 75 325mg d 平均随访45个月41例 4 5 因UGI出血住院 1 2例次 100例 年 中山一院消化科 14 低剂量阿斯匹灵的安全性 研究阿斯匹灵10mg 81mg及325mg d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40 发现3例GU 其中1例为10mg组81mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40 并可见黏膜损伤 CryerB etal Gastroenterol1999 117 17 25 超低剂量的阿斯匹灵也不安全 中山一院消化科 15 COX 2抑制剂 非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX 2抑制剂 美洛昔康 尼美舒利 萘丁美酮特异性COX 2抑制剂 celecoxib rofecoxib 中山一院消化科 16 中山一院消化科 17 特异性COX 2抑制剂安全吗 287例PU出血病人 先治愈溃疡及根除HP 观察六个月 P 0 05 ChanFK etalNEnglJMed2002 347 2104 10 中山一院消化科 18 特异性COX 2抑制剂安全吗 222例病人在观察期末行内镜检查 ChanFK etal Gastroenterology2004 127 1038 43 中山一院消化科 19 塞来昔布 对老年人胃粘膜的影响 研究对象及分组 年龄 66岁加拿大老年人 服用非选择性NSAIDs 5 391例双氯芬酸 米索前列醇 5 087例罗非昔布 14 583例塞来昔布 18 908例对照组 随机选择没有服用NSAIDs者100 000例 MamdaniM etal BMJ2002 325 624 9 研究二 中山一院消化科 20 塞来昔布 上消化道出血的危险性与对照组相似 时间 天 住院患者 0 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 30 0 35 0 60 120 180 240 295 比率 95 CI 安慰剂组1 0 罗非昔布1 9 1 3 2 8 西乐葆1 0 0 7 1 6 双氯芬酸 米索前列醇3 0 1 7 5 6 传统NSAIDs4 0 2 3 6 9 在服用处方NSAIDs药物的老年人中 因上消化道出血入院的风险估计值 调整后 MamdaniM etal BMJ2002 325 624 9 研究二 天 中山一院消化科 21 NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用胃内酸性环境 非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内 中性 离子化后导致损伤间接损伤抑制环氧合酶 导致前列腺素合成下降NO及TGF参与NSAID的黏膜损伤 中山一院消化科 22 NSAID损害的局部作用 胃内pH 2 5非离子化NSAID离子化NSAID细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H 反弥散粘膜损害 中山一院消化科 23 NSAID损害的系统作用 NSAID微血管损害ICAM 1前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液 表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3 分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害 NO 中山一院消化科 24 NSAID溃疡的特点 GU DU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状 中山一院消化科 25 女 63岁 骨性关节炎 服用麦洛昔康2周 无任何消化道不适 内镜下发现胃多发性溃疡 球部溃疡 中山一院消化科 26 男 61岁 痛风5年 一直服用布洛芬 其间2次出现黑便 内镜下发现球部溃疡伴血管裸露 给予内镜下止血夹治疗 中山一院消化科 27 男 25岁 强直性脊柱炎 服用麦洛昔康2月 无任何消化道不适 内镜下发现DU 中山一院消化科 28 NSAID相关性溃疡的治疗 中山一院消化科 29 NSAID溃疡的治疗 如可以停用NSAID H2RA PPI常规治疗 如不能停用NSAID 首选PPI常量或倍量 疗程4 8周 H2RA常量分2次服 疗程延长 检测Hp 阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID 常规抑酸剂维持治疗 中山一院消化科 30 TreatmentofNSAID associatedgastriculcer effectofstoppingorcontinuingNSAID Allpatientsonranitidine150mgbid Cumulativehealingrate 71 95 100 54 63 79 NSAIDstopped n 47 NSAIDcontinued n 37 Weeksoftreatment P 0 004 P 0 001 LancasterSmithetal 1991 32 252 中山一院消化科 31 PPI与H2RA对NSAID相关溃疡的疗效比较 中山一院消化科 32 PPI与Misoprostol对NSAID相关溃疡的疗效比较 中山一院消化科 33 NSAID溃疡的治疗PPIvs硫糖铝 98 PorroB etal APT1998 12 35 中山一院消化科 34 NSAID相关溃疡的预防 中山一院消化科 35 NSAID胃肠道损伤危险因素 美国胃肠病学会共识意见 曾有胃肠道不良事件史 溃疡 出血 4 5倍年龄超过60岁5 6倍大剂量 超过常规剂量2倍 10倍同时使用糖皮质激素4 5倍同时使用抗凝剂10 15倍同时存在以上两种因素 GI毒性明显增加 AmJGastroenterol1998 93 2037 46 中山一院消化科 36 什么情况需要采取预防措施 NSAID溃疡发生的高危因素 有消化性溃疡病史 高龄患者 60y NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用 有严重伴随病 中山一院消化科 37 NSAID溃疡的预防 对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID 有效最小剂量 PPI H2RA 胃黏膜保护剂 有溃疡病史者常规根除Hp FeldmanM Uptodate2005 中山一院消化科 38 H2RA预防NSAID溃疡的RCT研究 285例长期NSAID使用者随机分为3组 24周后内镜检查 JahaAS etal NEngJMed1994 30 1435 9 H2RA预防NSAID溃疡用药剂量比常规剂量大 溃疡发生率 中山一院消化科 39 PPI预防阿斯匹灵引起的溃疡并发症 123例溃疡病人先行HP根除疗法 然后给予阿斯匹灵100mg d 随访12个月 终点是出现溃疡并发症 LaiKC etal NEngJMed2002 346 2033 8 中山一院消化科 40 PPI预防NSAID溃疡的RCT研究 537例NSAID长期使用者随机分为3组 并在4 8 12周行胃镜检查喜克溃组因腹泻等副反应而撤药比其他两组多 GrahamDY etalArchInternMed2002 162 169 75 中山一院消化科 41 NSAID相关性GI损伤的预防112篇文章的系统回顾 药物RR95 CI降低后果PPI0 090 02 0 47症状性溃疡Misoprostol0 570 36 0 91严重并发症0 360 20 0 67症状性溃疡选择性COX20 410 26 0 65症状性溃疡特异性COX20 490 38 0 62症状性溃疡0 550 38 0 80严重并发症H2RA无效除H2RA外 均可明显降低内镜溃疡的发生率 HooperL etal BMJ2004 329 948 中山一院消化科 42 胃黏膜保护剂在预防NSAID相关溃疡的作用 中山一院消化科 43 替普瑞酮 施维舒 治疗的患者 40003500300025002000150010005000 患者数 替普瑞酮治疗的RA和OA患者数 1991 1999 91 92 93 94 95 96 97 98 99 年 3 53 02 52 01 51 00 50 91 92 97 98 99 93 94 95 96 年 替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 1991 1999 替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组 p 0 05 p 0 01 Fisher s直接概率法 幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用 中山一院消化科 46 HP与NSAID的关系 独立的致溃疡因素共同存在是否有协同致病作用 NSAID使用者HP阳性是否需要根除 中山一院消化科 47 HP与NSAID对胃肠黏膜损伤的研究 100例HP阳性的关节炎病人 无溃疡病史 随机分为HP根除组与安慰剂对照组 用diclofenac100mgqd六个月 ChanFK etal Lancet2002 359 9 13 中山一院消化科 48 HP与NSAID的关系 660例HP阳性的关节炎病人的RCT研究 基础用药为diclofenac50mgbid5周 p placeboo omeprazole LabenJetal Gut2002 51 329 35 中山一院消化科 49 HP与NSAID的关系 25个荟萃分析的结论单独HP或NSAID溃疡可能性增加20倍HP NSAID溃疡可能性增加61倍单独HP或NSAID出血危险性增加1 8及4 9倍HP NSAID出血危险性增加6倍 HuangJQ etal Lancet2002 359 14 22 中山一院消化科 50 Hp与NSAID Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素两个因素同时存在溃疡危险性明显增加计划长期使用NSAID者 应根除Hp有溃疡病史者 必须根除Hp 然后给予抑酸剂预防用药Hp阳性的NSAID溃疡 必须根除Hp 中山一院消化科 51 HP根除指证 HP阳性必须支持不明确PU 早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 中华内科杂志 2004 中山一院消化科 52 小结 NSAID胃肠道损伤的概况低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防H2RAPPI胃黏膜保护剂 中山一院消化科 53