2分子靶向抗肿瘤药物十年

分子靶向抗肿瘤药物十年 细胞毒分子靶向肿瘤药物 2011 2011 Gleevec Iressa Avastin 肿瘤治疗新手段 分子靶向药物 肿瘤分子靶向治疗 在肿瘤分子细胞生物学的基础上 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性 或相对特异的 结构分子作为靶点 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体 配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法 肿瘤治疗新手段 分子靶向药物 肿瘤治疗新手段 分子靶向药物 1997年11月 美国FDA批准Genentech公司的Rituximab 美罗华 利妥昔单抗 用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤 NHL 真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕 自1997年来 美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种 并取得了极好的社会与经济效益 理想的分子靶向药物 高亲合力 高通透性 高特异性 高同源性 高稳定性 理想的靶向药物 分子靶向治疗的难题 寻找特异性靶点 肿瘤诊断 癌基因突变 人源化 分子靶向治疗的难题 主要靶向治疗药物在中国的上市时间 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 美罗华 MabThera 希罗达 Xeloda 赫赛汀 Herceptin 格列卫 Glivec 易瑞沙 Iressa 特罗凯 Tarceva 爱必妥 Erbitux 肿瘤靶向治疗的概念 靶向治疗 targetedtherapy 针对细胞受体 关键基因和调控分子等特异性位点 靶标 的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法 内科治疗的新靶点 1 抗EGFR单克隆抗体美罗华 淋巴瘤 赫赛汀 乳腺癌 C225 转移性结直肠癌 2 EGFR TK酶抑制剂伊马替尼 Glevic imatinib CML GIST爱罗替尼 Tarceva NSCLC吉非替尼 irresa NSCLC索拉菲尼 Surafinib 肾癌 肝癌索坦 Sutent Sunitinib GISTs 肾癌凡德他尼 Vandetanib Zactima NSCLC拉帕替尼 Lapatinib 乳腺癌3 抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素 恩度NSCLC单克隆抗体 贝伐单抗 Avastin 大肠癌 NSCLC4 促分化和凋亡诱导剂 癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型耐药性 分子靶向抗肿瘤药物十年启示 联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗 癌基因依赖型肿瘤 OncogeneAddiction 分子靶向药物十年启示 一种肿瘤 一个基因 一个药物乳腺癌 HER2慢性粒细胞性白血病 BCR ABL恶性黑色素瘤 B RAF 癌基因依赖型肿瘤 癌基因依赖 OncogeneAddiction 肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象 Weinstein于2002年提出 癌基因依赖型肿瘤 Osteogenicsarcoma Osteocytes Myc Myc 乳腺癌与HER2 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖 存活 粘附 迁移及分化在20 30 的早期乳腺癌患者中高表达 讨论 赫赛汀和拉帕替尼 拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制 拉帕替尼 小分子的酪氨酸激酶 TK 抑制剂作用靶点 HER1 HER2作用机制 穿过细胞膜 可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位 直接抑制TK的磷酸化 从而阻断后续的信号传导 从而提高凋亡 减少细胞增殖 VogelC ChanA GrilB etal JpnJClinOncol2010 40 999 1013 讨论 赫赛汀和拉帕替尼 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 trastuzumab 赫赛汀 为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体 乳腺癌约有1 4的病人Her 2基因过度表达 临床表现为恶性度较高 容易转移和复发并对治疗性药物抗拒 预后一般都不好 大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21 但最精彩的是它与化疗的联合应用上 能提高肿瘤对化疗的敏感性 使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC 环磷酰胺 阿霉素 或紫杉醇的有效率和生存时间 赫赛汀 特异性靶向HER2 多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌 NK细胞 自然杀伤细胞 ECD 胞外域蛋白 ADCC 抗体依赖性细胞毒性 p95HER2 截断型HER2 与拉帕替尼双靶点作用机制不同 赫赛汀 特异性作用于HER2 疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同 赫赛汀 同时具备免疫途径和信号通路途径2 多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌3 KostyalD WeltRS DankoJ etal MedOncol 2012 29 3 1486 94 SachdevJC JahanzebM ClinBreastCancer 2012 12 1 19 29 3 SpectorNL BlackwellKL JClinOncol2009 27 5838 47 赫赛汀 体内抗肿瘤的主要作用机制 激活ADCC 聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞 赫赛汀 与肿瘤细胞表面HER2结合后 末端的Fc片段可与自然杀伤细胞 NK细胞 表面的Fc 受体结合 激活NK细胞 促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用 SpectorNL BlackwellKL JClinOncol2009 27 5838 47 抑制p95HER2形成 阻断信号转导通路 赫赛汀 与HER2结合后 蛋白酶无法分解HER2胞外域 ECD 从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强 阻止肿瘤细胞增殖和存活 赫赛汀 体内抗肿瘤的主要作用机制 SpectorNL BlackwellKL JClinOncol2009 27 5838 47 阻断信号通路 抑制肿瘤细胞增殖 赫赛汀 与HER结合后 可抑制HER2激活 磷酸化 阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等 从而抑制肿瘤细胞增殖 阻止血管生成 抑制肿瘤生长 赫赛汀 可抑制促血管生成因子形成 促进抗血管生成因子形成 从而阻止血管生成 抑制肿瘤生长 赫赛汀 与拉帕替尼作用机制比较 赫赛汀 治疗HER2阳性乳腺特异性强 作用途径多 靶向BCR ABL的小分子抑制剂 Gleevec 口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小 2001年5月FDA批准Gleevec上市 用于治疗慢性粒细胞白血病 丝 苏氨酸激酶 是RAS通路下游MEK的主要激活因子60 的恶性黑色素瘤中存在B RAF突变90 B RAF突变为持续活化的V600E突变 恶性黑色素瘤与B RAF NatureReviewsMolecularCellBiology 2004 缬氨酸 谷氨酸 Flahertyetal NEngJMed 2010 Plexxikon公司研发的靶向B RAFV600E突变体的抑制剂口服有效 目前处于临床III期研究对80 B RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效 B RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤 PLX4032 Johannessenetal Nature 2010Nazarianetal Nature 2010SolitandSawyers Nature 2010 潜在问题 耐药性产生 40 患者使用8 12个月后产生显著耐药耐药机制一 通过COT激活MEK耐药机制二 通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路 罕见肿瘤治疗 分子靶向药物的十年启示 Hedgehog抑制剂 基底细胞瘤 PARP抑制剂 BRCA突变的乳腺癌 Orphantumor 罕见肿瘤 Orphantumor 罕见肿瘤 Orphantumor 发病极低 200 000 少获得研究资助 FromEuropeanSocietyforMedicalOncology Hedgehog通路 正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched Ptch 从而削弱后者对效应分子Smoothened Smo 的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化 但在健康的成年人中呈静息状态 调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长 包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤 尤其是基底细胞癌 靶向Hedgehog通路抑制剂GDC 0449 阻断Hedgehog ligand细胞表面受体PTCH和 或SMOCruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究 单药给药用于晚期基底细胞癌患者 GDC 0449治疗晚期基底细胞癌 VonHoffetal NEnglJMed 2009 PhaseIstudy33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC 0449单药口服给药PR 16 33 CR 2 33 SD 11 33 PD 4 33 GDC 0449治疗晚期基底细胞癌最新进展 AACR 2011 PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference 36例基底细胞癌病人 24例每日150mgGDC 0449口服给药 其他12例给予安慰剂GDC 0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC 0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者 有效的药物治疗来代替多次手术 可避免手术导致的毁容 BRCAmutationcancerrisk BRCA与乳腺癌 重要的DNA损伤修复蛋白BRCA基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关 Courtesy MyriadGenetics Inc 临床研究PARP 1抑制剂 BSI 201 TriplenegativebreastcancerPhaseIIIBraincancer malignantglioma uterinePhaseII endometrial cancer ovariancancerAZD2281 MetastaticbreastcancerPhaseIIIadvancedovariancancer OvariancancerPhaseIABT 888Metastaticbreastcancer PhaseIImetastaticmelanoma braincancerAG 14699Solidtumors metastaticbreastcancerPhaseIIadvancedovariancancerINO 1001MalignantmelanomaPhaseIIMK 4827Ovariancancer advancedsolidtumorsPhaseICEP 9722advancedsolidcancerPhaseI AgentIndicationPhaseofdevelopment 广谱型与特异性 分子靶向药物十年启示 广谱型抑制剂 特异型抑制剂 广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点 通路 比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现 但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib ZD6474 Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果 毒副作用可耐受 特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一 毒副作用小 但疗效不理想 特异型抑制剂如SU5416SU6668临床试验失败 主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致 多年新药研发的经验表明 广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景 NatureReviewsDrugDiscovery 2009 上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂 耐药性 分子靶向药物的十年来启示 EGFR抑制剂耐药 酪氨酸激酶抑制剂耐药性 基因突变导致药物不结合导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低 获得性耐药 内在性耐药 冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默 抑制EGFR导致c Met激活EGFR磷酸酶功能降低 激活的IGF1R INSREGFR下游KRAS突变E cadherin基因沉默 EGFR突变导致耐药 NatureReviewsCancer 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 EGFR酪氨酸790位点的突变 T790M 是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50 具有该突变 c Met扩增导致EGFR抑制剂耐药 McDermottetal JClinOncol 2009 Engelmanetal Science 2007 EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c Met扩增c Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 NatureReviewsCancer 2011 克服EGFR耐药的治疗策略 同时靶向多条通路 联合用药及其策略 分子靶向药物十年启示 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药 主导分子靶向药物联合用药其他 与激素 放射治疗联用等 基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药 联合用药策略 联合用药方式 分子靶向药物联合用药 Kummaretal NatureReviewsDrugDiscovery 2010 抑制同一作用靶点 抑制通路上下游 抑制具有代偿功能的不同通路 细胞毒药物重要性 分子靶向药物十年启示 主导地位联合用药 细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位 市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择 化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004 2013年内会显示稳定的成长 年均增速8 8 适应症对绝大多数肿瘤有效 1470亿美元 2200亿美元 联合优势 降低有效药物剂量减少毒性克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响 分子靶向药物与细胞毒药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 重组的人类单克隆抗体 拮抗血管内皮生长因子VEGF 抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元 Bevacizumab临床应用 主要通过与细胞毒类药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 J Clin Oncol 2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX leucovorin 5 fluorouracilandoxaliplatin J Clin Oncol 2011Combinationofbevacizumab for12months withFOLFOX for6months wasassociatedwithaslightbutsignificantdecrementinoverallsurvival 联合用药的挑战对分子靶向药物作用机制有待全面了解缺乏高效 标准化的临床前评价体系缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案临床试验的病例数目有限大批新药和新靶点的出现 临床试验明显滞后知识产权限制 临床毒副作用 分子靶向药物十年启示 分子靶向药物一般不良反应 分子靶向药物严重毒副作用 Rapidtumorre growthandreboundrevascularization tumorflare aftertherapyisstopped 肿瘤反弹 血管重建 Increaseinmalignantaggressiveness invasiveness metastasis 肿瘤转移 55岁妇女 8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa 9个月后复发 IL 2用3个月无法耐受停药改用Sunitinib 起始剂量50mg day 6周一疗程 其中4周用药治疗 2周间歇 期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9 5 Sunitinib的4 2治疗方案可导致肿瘤flare up已成为事实 TKI治疗前TKI停药期间 Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移 Wolteretal ActaOncol 2009 VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时 促进肿瘤转移 2009 AntiangiogenicTherapy H1F 1 Angiogenesisinhibitors motivatorsofmetastasis SteegP NatureMedicine 2003 Ahypoxictwistinmetastasis PeinadoH NatureCellBiology 2008 TumorResponseandElevatedTumorHypoxia proangiogenicgenes invasion relatedgenes e g c met metastasis relatedgenes e g twist 增加 加重肿瘤缺氧状态 导致肿瘤转移复发 个体化治疗与生物标志物 分子靶向药物十年来启示 全球销售排行榜排名前30位的 重磅炸弹 级药物通常有效性也不过40 60 一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效约1 6的使用者发生不同程度的不良反应 药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传因素 环境因素 遗传 环境因素的相互作用 是造成药物反应 药物效应和毒性 个体和种族差异的主要原因 个体化治疗的必要性 甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别 区分药物反应潜在的 有效人群 无效人群 和 毒性人群 才能科学指导临床合理用药 提供安全 有效的联合用药方案 避免药物不良反应 实现量体裁衣的个体化药物治疗 治疗非小细胞肺癌明星药物 Iressa 选择性抑制EGFR酪氨酸激酶 EGFR ErbB 1 IC50 0 033 MOthercellularkinases IC50 3 M 2002年7月 Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月 Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者 Lynch等科学家发现 在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中 大约有89 以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区 exons18 24 的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性 如性别 种族等是一致的 Lynchetal2004 Paezetal2004 EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应 Iressa成功启示 Iressa的优势人群 EGFR突变型的非小细胞肺癌患者亚洲人不抽烟的人群女性首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性实体肿瘤的有效性分子靶向药物具有局限性 不同类型的肿瘤甚至同一肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物 预测生物标志物 疗效监控生物标志物 临床症状标志物 RightTargetRightMoleculeRightPatientRightBiomarkerRightDose 分子靶向药物的研究策略 FiveRights 5R