UGT1A1检测与个体化治疗及吉尔伯特综合征诊断.ppt

UGT1A1检测指导下的个体化治疗和吉耳伯特综合症诊断 医学检验中心 目录 开普拓 UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗Gilbert综合征患者血UGT1A1基因检测及临床意义 1 随着当前 结直肠癌 CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和酪氨酸激酶抑制剂 TKI 类药物为代表的个体化治疗的时代 个体化治疗的概念已经深入人心 UGT1A1基因型检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要 2 帮助临床医生监测管理不良反应 增强用药信心 积累合理用药经验 3 在基因检测的前提下探索优化晚期结直肠癌 mCRC 患者伊立替康的治疗剂量 4 诊断Gilbert综合征 开展UGT1A1基因型检测的背景及优势 UGT1A1的定义 尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶 UGTs 是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶 主要存在于肝脏人类的UGTs被分为UGT1 UGT2两个家族UGT1的基因至少包括13个亚型 UGT1A1 UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶 UGT1A1在伊立替康代谢中的作用 UGT1A1位于肝细胞中 参与多种物质的葡萄糖醛基化 这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性 增加从胆汁和尿液中的排泄量 达到物质代谢 解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物SN 38 然后SN 38被UGT1A1结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物 SN 38葡萄糖醛酸 SN 38G 羧酸酯酶 UGT1A1 6是71位密码子发生突变 G71R 导致酶活性降为野生型的30 49 其突变频率在东亚人群中 日本 韩国和中国 约为13 UGT1A1 28为基因启动子区TA序列多次重复 其中纯合野生型为 TA 6 TA 6 常见突变为 TA 7和 TA 5两种等位基因 UGT1A1基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用 2011年在临床肿瘤学杂志 JCO 上发表了一篇根据UGT1A1基因型研究伊立替康耐受剂量的文章 提出完全野生型的患者 6 6 其常规的180mg m2的剂量可能不够 需要加量 这也属于肿瘤的个体化治疗的部分 因此 从长远来看UGT1A1基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量 GiuseppeToffoli JClinOncol 2010 2 866 871 FDA已推荐检测该基因型 但非强制检测 目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测 但是今年下半年度新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项 根据基因型调整剂量的表述为 具有UGT1A1 28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性 之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量 但是 在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确 后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况 相关的临床研究正在进行中 以上表述说明 即便基因型为7 7的患者也并非开普拓的绝对禁忌 而且首剂不需减量 是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量 UGT1A1基因型的检测在说明书的说明 UGT1A1 286 6基因型最有利于伊立替康的治疗 欧洲研究 该研究中伊立替康为小剂量给药 ShulmanK etal Cancer2011DOI 10 1002 cncr 25735 UGT1A1 286 6基因型最有利于伊立替康的治疗 亚洲研究 王岩等 中华肿瘤杂志2007 29 12 913 918 UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS 亚洲研究 ChanJ etal 2011ASCOGIAbstract412 经年龄 性别和伊立替康治疗疗程调整 基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究UGT1A1 28和 或 6多态性 SatohT etal CancerSci2011 102 1868 1873 InnocentiFetal JCO2004 22 1382 1388 2004byAmericanSocietyofClinicalOncology UGT1A1表型与总胆红素水平 治疗前总胆红素 mg dl TA插入与缺失基因型 InnocentiFetal JCO2004 22 1382 1388 2004byAmericanSocietyofClinicalOncology UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制 晚期结直肠癌患者根据1 4基因型来采用一线治疗 伊立替康 CPT 11 5 氟尿嘧啶 5 FU 四氢叶酸钙 LV 治疗方案 研究设计 94例患者检测UGT1A1 28 42例 1 1 6 6 38例 1 28 6 7 14例 28 28 7 7 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗 应用FOLFIRI方案 6 6型野生型患者最大耐受剂量为450mg m2 6 7型患者的最大耐受剂量为390mg m2 7 7型患者最大耐受剂量仅为150mg m2 3级腹泻和恶心 3级虚弱 4级虚弱 尿路感染 3级腹泻 呕吐 4级虚弱 腹泻恶心 呕吐无力粘膜炎 口腔炎厌食症合并感染III 级中性粒细胞减少贫血中性粒细胞减少血小板减少发热伴白细胞减少 小结 UGT1A1 28 28 7 7 与毒性增加相关胆红素水平可能与UGT1A1基因型有关 并有可能可间接或直接预测不良反应不同基因型患者的药代动力学不同UGT1A1 1 1 6 6 与UGT1A1 1 28 6 7 可能从增加剂量中获益UGT1A1基因检测使得开普拓增加剂量成为可能 应用FOLFIRI方案 6 6型野生型患者最大耐受剂量为420mg m2 6 7型患者的最大耐受剂量为370mg m2 63例患者检测UGT1A1 28 35例 1 1 6 6 24例 1 28 6 7 4例 28 28 7 7 给予不同剂量FOLFIRI进行治疗 215mg m2 260mg m2 310mg m2 370mg m2 420mg m2 研究结论 研究显示 FOLFIRI方案中伊立替康的既往推荐剂量为180mg m2 但此剂量对于不同基因型患者来说都可能偏低 对于基因分型指导下FOLFIRI方案中伊立替康最佳剂量的研究值得临床更多探索 小结 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶野生型UGT1A1 28 6 6 在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低 而突变型杂合子 6 7 产生毒副作用的几率约为12 5 突变型纯合子 7 7 则有50 产生毒副作用的可能性现有研究发现中国人野生型UGT1A1 28 6 6 携带率明显高于白种人 约占70 是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据 UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量 管理不良反应 进行个体化治疗的工具 基因指导下伊立替康治疗CRC患者的剂量 Gilbert综合征属于先天性非溶血性黄疸 是一种胆红素代谢障碍性疾病 国外发病率3 10 表现为没有溶血及潜在肝病情况下非结合胆红素升高 其发生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 UGT 活性降低所致 UGT1A1基因编码的蛋白主要在肝脏中表达 促进胆红素与葡萄糖醛酸结合 在GS发病中起关键作用 Gilbert综合征患者血UGT1A1基因检测 Gilbert综合征 目前发现 Gilbert综合征患者的UGT1A1基因异常主要有3种类型 包括启动子区域TA盒中TA碱基序列插入突变 UGT1A1基因外显子区域的单碱基突变以及远端加强序列即苯巴比妥反应增强元件 phenobarbital responsiveenhancermodule PB EM 的突变 先证者 指在对某个遗传性状进行家系调查时 其家系中第一个被确诊的那个人 结果 Gilbert综合征与UGT1A1的变异相关 并呈现出叠加效应 携带纯合变异或2个不连锁杂合 c 40 39insTA c 211G A c 211G A c 1091C T 变异者容易表现为Gilber综合征 而大多数携带单个杂合变异者则表现为正常 结论 本研究初步描绘了中国人群GS的UGT1A1基因变异情况 有待后续更大样本量病例对照研究及变异位点的功能验证 明确不同变异功能的效应 有助于对GS患者的分子诊断