细菌耐药与抗生素合理应用.ppt

复旦大学附属中山医院何礼贤 细菌耐药与抗生素合理应用 细菌的主要耐药问题 MajorresistanceproblemsCommunity acquiredShigellaN gonorrheaH influenzaeM catarrhalisS pneumoniaeHospital acquiredS aureusVRSAEnterococciEnterobacteriaceae MRSA VRE ESBL 1940195019601970198019902000 细菌耐药的形成 耐药基因自发突变基因转移耐药亚群的筛选抗生素选择性压力 抗菌药物耐药的发生 医疗机构预防抗菌药物耐药行动 敏感细菌 对抗菌药物耐药菌株的选择 选择性压力 抗生素导致细菌耐药 最主要 增加选择性压力次要 去阻遏突变不肯定 很少 促进基因突变或耐药质粒转移 抗生素选择性压力 反映抗生素使用强度与耐药菌株之间的宏观关系美国每年抗生素处方1 6亿份 用量2 5万吨 50 为动物 农业和水产养殖业使用 在2 75亿人口中 平均每100人处方抗生素30份 用量达4 1公斤 大约有半数用药不合理 中国年产抗生素原料大约21万吨 除去出口 其余18万吨在国内所用 医疗和农业 人均消耗138克 是美国人的10倍 中国新闻周刊2009 3 30 我国2002年调查 178所医院住院病人抗菌药物横断面使用率为56 93 国外发达国家医院的报道25 40 意大利一医院抗菌药物横断面使用率为40 9 西班牙1990 1997年连续8年的调查结果显示抗菌药物横断面使用率为33 8 36 8 国际平均值约为30 WHO调查结果 我国现状 抗菌药物使用率 按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量 defineddailydosesDDD 计算 我国121家医院2007年76DDD 100人 天 平均每天100名住院患者消耗76份抗菌药 欧洲15个国家2002年21DDD 100人天 土耳其15个医院2003年52 64DDD 100人 天 我国抗菌药物使用强度 临床抗生素不合理使用 不确当的预防性使用无指征的治疗性使用不必要的使用广谱抗生素和联合用药缺少细菌学和药敏知识的不确当经验性用药缺少抗生素知识的不确当用药选择和给药方案抗生素疗程过长 原因分析 管理层面 临床医师层面 素质 知识和认识水平问题 能力问题 分析 判断 决策 行为惰性和学风问题社会层面 个体化给药 每一种药物与每一位患者间的 适配度 5R原则 RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime 按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物 合理用药 一般原则和个体化 抗生素合理使用 在有明确指征下 选择适宜药物 并采用适当的给药途径 剂量和疗程 最大限度的发挥药物的治疗和预防作用 以达到杀灭病原体和 或 控制感染的目的 同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生 戴自英 实用抗菌药物学 1992 抗生素应用 合理or优化 合理优化目标消除感染尽可能优良的疗效治愈患者避免和防止耐药防止不良反应降低费用依据MICPK PD 青霉素 耐药率和处方量加拿大检测网 1988 2001 碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性 亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关 同时与铜绿假单胞菌对哌拉 三唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关 PhilippM Lepperetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Sept 2002 p 2920 2925 鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用 XCorbellaetal JCM38 4086 2000 92 降低肺炎链球耐药的可能措施 合理用药运动芬兰 90年代初发布减少门诊应用MAL 5年间处方量减少42 A组溶血性链球菌对MAL耐药率下降48 冰岛 90年代起4年间用抗生素日应用数减少9 1993 1994年PNSP下降6 儿童携带PNSP减少25 美国 不能评价 在美国合理用药运动对肺球耐药的影响 抗菌药物耐药的基本规律 只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性 低水平 中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药 则下降和消失很慢 LevySB NEJM 1998 限制抗生素使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据 希望抗生素政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的 DaveyPG 但是没有证据并非没有效果 因此决不应该否定抗生素政策的制定和执行 O Gradyetal 李继光主译辽宁教育出版社1999 124 抗菌药物控制 监管 1 限制不合理应用2 优化抗菌药物应用监管目标1 临床最佳疗效2 防止和减少耐药3 降低费用 抗菌药物政策 限制抗菌药物使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据 希望抗菌药物政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的 DaveyPG 但是没有证据并非没有效果 因此决不应该否定抗菌药物政策的制定和执行 抗菌药物政策 抗菌药物监管导向的方法比较 策略方法人员优点缺点 教育培训全员接受观点被动处方集分级医生直接控制自主差评估调查药师个别教育遵从差干预病区药师有效难度大电脑处方整合委员会管理投入大 电脑处方 WHO防控细菌耐药行动计划2009 减少抗生素在动物中的应用 开展耐药监测 合理应用抗生素规范及其教育 研究和发展新药 感染控制 抗菌药物应用基本原则 及时确立感染及其病原学诊断 在获得病原学确诊前及时给与初始经验性治疗熟悉各种抗菌药物的抗菌谱 抗菌活性 药代动力学特点 不良反应及适应症临床病情严重程度评价与判断注意患者生理 病理及免疫状态制定适当的给药方案 PK PD 严格掌握抗菌药物联合应用的指征避免过分依赖抗菌药物适时评估抗菌药物疗效与调整药物调整合理掌握抗菌药物疗程 重点讨论 经验性抗菌治疗运用PK PD理论制定给药方案联合治疗抗菌治疗疗程MDR感染的治疗 什么是经验性治疗 empirictherapy 指在尚未或未能获得病原学诊断情况下 参考下列信息和知识而实施抗菌治疗 经验性治疗的经验决不是个人的狭溢经验 某类 种 感染病原谱及其流行病学分布规律和相关危险因素 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素 肝 肾功能 抗生素知识 当地耐药情况 指南和循征医学证据 经验性治疗虽属无奈 但绝对是必须的 临床微生物诊断技术的障碍某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本临床感染本身的复杂性和某些不确定性为改善预后 任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗 经验性抗菌治疗的不足 抗生素选择盲目性较大 增加选择性压力 也造成资源浪费临床判断与决策难度大 受个人因素影响给不规范行为留下空隙 经验性治疗需要改善 经验性治疗是将理论运用于临床实践的智慧和能力的综合体现 较靶向治疗更具挑战和难度 不应对经验性治疗发表不负责任的责难 抗菌治疗不应停留在经验性治疗的水平 需要改善 更需要向靶向治疗转化 提倡经验性治疗与靶向治疗的结合和统一 核心是病原学诊断 经验性治疗 大万能 病原谱及其分布频率 全覆盖or重点有限覆盖 关键 某类 种 病原体感染危险因素的评估 将流行病学 群体 应用于临床 个体 VAP都覆盖铜绿假单胞菌 危险因素评估 Leoneetal CritCareMed2007 35 379 385 3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物 不覆盖铜绿假单胞菌 Leoneetal CritCareMed2007 35 379 385 与后来分离到的病原菌药敏对照 区分为治疗确当和不确当两种 VAP相关病死率分别为10 10 100 和27 4 15 经验性治疗超广谱抗生素36例中 15例为不确当治疗 Leoneetal CritCareMed2007 35 379 385 严重脓毒症 脓毒症休克的抗菌治疗 覆盖GNB院内感染 粒减 免疫抑制 慢性器官衰竭 覆盖GPCMRS高流行 医院或社区 静脉导管感染HAP VAP 真菌粒减伴发热抗菌无效的其他免疫抑制感染长期广谱抗生素治疗真菌培养阳性 Sepsishandbook2007 p 123 特定细菌感染风险的危险因素 中华结核和呼吸杂志 2006年10月第29卷第10期chinJTubercRespirDis October2006 Vol29 No 10 意大利Udine教学医院 VAP经验性抗MRSA治疗 2项 加入抗MRSA经验性治疗 重点讨论 经验性抗菌治疗运用PK PD理论制定给药方案联合治疗抗菌治疗疗程MDR感染的治疗 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 抗菌药物 据杀菌活性分类 第一大类 时间依赖杀菌作用 持续后效应 无或轻 中度 LAbx P Cef 氨曲 碳烯类 克林和大环 红 克 四环在MIC4 5倍时杀菌率即处于饱合杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 第二大类浓度依赖杀菌作用药物 氨基糖苷类和喹诺酮类 甲硝唑投药目标达到最大药物接触 药物浓度越高 也越大24小时AUC MIC 峰浓度 MIC是疗效相关的主要参数 青霉素 头孢菌素T MIC 60 70 碳青霉烯类T MIC 40 喹诺酮类AUC MIC AUIC G 25 35G 100 125Cmax MIC10 12 氨基糖苷类Cmax MIC8 10 不正确的抗菌药物治疗 不正确的治疗意味着不足够抗生素暴露 Sub optimumexposure T MIC 40 50 细菌学失败 临床治愈低临床感染的症状与体症逐渐消退临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险 耐药菌持续存在并繁殖 耐药性的诱导和传播 敏感菌不敏感 耐药菌 晚发或MDR HAP VAP HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量 重点讨论 经验性抗菌治疗运用PK PD理论制定给药方案联合治疗抗菌治疗疗程MDR感染的治疗 联合抗生素治疗的适应症增加覆盖的有效性 面对耐药增加 协同或相加作用防止抗药性的產生 多种細菌感染严重感染症的经验性疗法联合抗生素治疗可能的弊端增加抗药性增加毒性拮抗作用增加花費 联合与单药治疗的随机试验 参加中心 美 加28个ICU 病例数 740例疑诊VAP患者 方法 美罗培南1 0q8h 环丙0 4q12hVs美罗培南1 0q8h 结果 d28病死率RR1 05 95 CI0 78 1 42 P 0 74住ICU时间住院总时间临床和细菌学反应率NS细菌耐药率艰难梭菌出现率 亚组分析 铜绿 不动 MDR GNB 细菌清除率61 9 Vs29 9 P 0 05临床有效率NS 结论 1 低危难治性GNB 单药与联合治疗结果相似 2 高危难治性GNB 联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效 WeisteinRA 2008JointICAAC IDSA Primaryexpectedinvitroeffectofantibioticcombinations common moderate rare notobserved Rangesfromnotobsevedtocommonanddependsonthespecificbeta lactam 联合用药可能产生拮抗 克林 大环内酯类 竞争靶位 碳青霉烯类 内酰胺类 前者为酶诱导剂 美罗培南 FQs 共同耐药机制 泵出 重点讨论 经验性抗菌治疗运用PK PD理论制定给药方案联合治疗抗菌治疗疗程MDR感染的治疗 需要参考病原体 如MRSA 非发酵菌疗程2 3周病情严重程度和病程 急 慢性 宿主免疫状态感染部位 如心内膜炎 骨髓炎疗程需要数月 为避免耐药 应尽可能缩短疗程 抗菌治疗的疗程 短程治疗减少耐药 795例6 59个月龄的门诊儿童随机试验阿莫西林 90mg kg d 5d N 398 40mg kg d 10d N 397 第28d鼻咽部PNSP短程组24 基线27 标准组32 基线26 OR0 7795 CI0 60 0 97P0 03结论 短程高剂量抗生素治疗可作为一种干预措施 对减少耐药菌传播有意义 JAMA2001 286 49 56 DunbarLM RGWunderink HabibMPetal ClinInfectDis 2003 37 752 760 ClinicalandMicrobiologicResults Patientsevaluableat7 to14 dayposttherapyvisit Clinicalsuccessincludescured improved Patients 92 4n 198 91 1n 192 93 2n 103 92 4n 92 DunbarLM RGWunderink MPHabibetalClinInfectDis 2003 37 752 760 MicrobiologicEradication ClinicalSuccess SymptomResolutionat3Days ClinicallyEvaluablePopulationsTennenbergAM etal Presentedat99thAmericanThoracicSocietyInternationalConference May16 21 2003 Seattle Washington Abstract2452 欧洲多中心随机研究 N 401 VAP抗生素治疗 8dVs16d疗程疗效相似 病死率18 8 Vs17 2 复发率28 9 Vs26 0 短程治疗组无抗生素组天数多 13 1Vs8 7d P 0 001 复发病例出现多耐药G 杆菌感染频率显著减少 42 5 Vs62 0 P 0 04 但是 铜绿假单胞菌等非发酵菌例外 JAMA2003 290 2588 成功短程治疗所需要的条件 AntibioticOptimasationP494 2005 重点讨论 经验性抗菌治疗运用PK PD理论制定给药方案联合治疗抗菌治疗疗程MDR感染的治疗 肺炎链球菌 PRSP 青霉素MIC 2 0 曲松 噻肟 大剂量青霉素 1000万U 天 阿莫西林 氨苄西林 泰利霉素 青霉素MIC 4 0 万古 利福平 非脑膜感染曲松 噻肟 大剂量氨苄 碳青霉烯 包括厄他培南 呼吸喹诺酮 泰利霉素 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 万古 替考 利奈唑胺 达托霉素 耐万古霉素金葡菌 VISA VRSA 利奈唑胺 达托霉素 链阳霉素体外敏感 有限资料显示临床分离株对TMP SMZ 米诺环素 多西环素 利福平和AMG等敏感 耐万古霉素肠球菌 VRE 粪肠球菌 青霉素G或氨苄西林 呋喃妥因 磷霉素 屎肠球菌 利奈唑胺 链阳霉素 肺炎克雷伯杆菌 产ESBL 碳青霉烯 产KPC 金属酶 多粘菌素E 铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药或MDR 根据药敏选择 内酰胺类 环丙沙星 AMG MDR 多粘菌素E 鲍曼不动杆菌 MDR 舒巴坦 多粘菌素E 替加环素 联合用药 喹诺酮 AMG 利福平 碳青霉烯 舒巴坦 多粘菌素B 亚胺培南 利福平 以及含多粘菌素E的多种联合方案体外显示协同作用 体内研究少 尚难以评价 TheSanfordGuideToAntimicrobialtherapy2009 2010 谢谢