脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述ppt课件

脂肪酸转运蛋白家族FATPs综述 1 主要内容 脂肪酸与脂肪酸转运体系FATPs家族概述FATPs家族成员介绍FATP1 6总结 2 一 脂肪酸与脂肪酸转运体系 1 脂肪酸 尤其长链脂肪酸 LCFA 生理作用与转运 1 细胞代谢重要能量来源合成细胞质膜多种信号分子 如前列腺素 前体直接或间接调节如离子通道的激活 酶的功能 脂质代谢和细胞分化的基因表达等细胞活动 虽然在部分组织或细胞中 LCFA可以通过膜受体传递信号 但通常情况下它们需要穿过细胞质膜才能发挥生理功能 2 3 2 脂肪酸转运方式 简单扩散 基于细胞膜和脂肪酸都是亲脂性 3 蛋白介导的竞争性的脂肪酸转运体系 由于长链脂肪酸的摄取过程呈现出迅速 饱和 底物特异性以及受激素调节等特点 4 3 已被证实的脂肪酸转运蛋白脂肪酸移位酶 fattyacidtranslocase FAT 5 脂肪酸结合蛋白 plasmamembranefattyacidbindingprotein FABP 6 脂肪酸转运蛋白 fattyacidtransportprotein FATP 7 一 脂肪酸与脂肪酸转运体系 图1脂肪酸转运示意图 4 二 FATPs家族概述 1 亦被称为SLC27家族 solutecarrierfamily27 1个家族成员是从鼠脂肪细胞的cDNA文库中克隆得到的 通过在脂肪细胞中的基因过表达发现其可以促进细胞对长链脂肪酸的吸收 被命名为脂肪酸转运蛋白1 FATP1 8 目前有6个成员 FATP1 6 SLC27A1 6 分子量63 80kDa2 FATPs拓扑异构结构 9 图2FATPs拓扑异构酶结构 5 二 FATPs家族概述 图3FPTP1蛋白结构 2 FATPs拓扑异构结构 9 N端在细胞膜外 C端在细胞质内所有家族有一段311个氨基酸的高度保守序列C端有一个AMP结合区 可能与LCFA结合和吸收有关 10 FATP4还有一个内质网 ER 定位信号区域 负责FATP4转移至内质网 10 6 二 FATPs家族概述 3 FATPs物种和组织分布许多动物甚至无脊椎生物 如酿酒酵母 黑腹果蝇 秀丽隐杆线虫 有分布植物中还没有FATPs或同源基因的报道哺乳动物中 该家族成员之间的进化差异很明显且有组织特异性FATP1 脂肪组织 心脏等FATP2 肝脏 肾脏皮质层等FATP3 多种组织 肺中的表达量较高FATP4 主要在小肠 肠中唯一发现的FATPs 脑 7 二 FATPs家族概述 图4FPTPs组织分布 FATPs家族组织分布FATP5 主要在肝脏FATP6 主要在心脏 8 二 FATPs家族概述 4 FATPs亚细胞定位在细胞质膜和胞内都有分布FATP1 主要存在于浆膜上 小部分存在于细胞质内的囊泡上 4 FATP2 5 内质网 11 FATP4 肠绒毛细胞的胞膜但是FATPs的定位不是静止的FATP1在胰岛素调控可以从细胞质迁移至细胞质膜 12 FATPs的多重亚细胞定位表明了它们在脂肪酸吸收和活化中的双重作用 9 二 FATPs家族概述 5 FATPs的作用对FATPs的作用仍存在争议 1 LCFA的直接转运蛋白在鼠脂肪细胞中过量表达FATP1增加LCFA吸收 8 但此作用需要FATP1形成同型二聚体 13 FATP2 FATP5增加肝细胞LCFA吸收 14 15 其他FATPs的增加LCFA吸收是否需要形成二聚体未知 2 活化LCFA的酶活性 类似ACS酶活性 FATP1缺失突变或FATP1中于ACS活性高度保守的序列突变使ACS酶活性和LCFA吸收下降 16 17 3 同时具有独立的转运载体和ACS酶活性或与ACSL 1形成复合体 18 或具有内在的ACS酶活性 19 10 二 FATPs家族概述 图5说明 20 FATP2 5 红色圈 位于微绒毛 Mv 腔 D 中 调控LCFA的吸收和活化 黄色箭头 细胞质 Cy 脂肪酸合成TG并储存在脂肪小滴 L 中 然后在线粒体 M 中进行氧化 或者在内质网 ER 中进行脂蛋白 LP 合成和分泌 橙色箭头 对于支链或超长链脂肪酸 会通过过氧化物酶体 Per 进行 同时可能涉及到FATP2 FATP2 5也涉及胆酸的合成 蓝色箭头 从ER开始 Cy通过M Per 最后分泌到胆小管 BC 胆汁的肝肠循环需要FATP5的BACS活性重新活化 FATP2在胆囊 胆管细胞中都有表达 图5肝中FPTP2 FATP5的多重作用 11 三 FATPs家族成员介绍 FATP1FATP2FATP3FATP4FATP5FATP6 12 三 FATPs家族成员介绍 1 FATP1主要分布在肌肉 心脏 白色脂肪组织 WAT 褐色脂肪组织 BAT 脑 肝 肺 肾 角质形成细胞中也有分布 8 12 21 最先发现的FATPs 在成纤维细胞3T3 L1中过表达能增加LCFA吸收 在脂肪细胞成熟分化过程中表达量增加 8 基因 激素 环境因素等对FATP1的调控胰岛素的体外调控增加白色脂肪组织的FATP1转录水平 22 但不改变蛋白水平 诱导其从细胞内部向细胞质膜的迁移 23 从而增加LCFA吸收 13 三 FATPs家族成员介绍 基因 激素 环境因素等对FATP1的调控TNF 的调控下调FATP1表达和LCFA吸收基因敲除对LCFA吸收的作用降低胰岛素诱导的LCFA吸收冷 3 AR 肾上腺素能受体 冷 去甲肾上腺素能增加BAT中FATP1的表达 25 PPARs TR4FATP1启动子中含有PPAR和TR4调控区 能被PPAR和TR4正调控 从而调节LCFA吸收和脂肪沉积 25 26 14 三 FATPs家族成员介绍 FATP1的功能 1 对脂肪组织Slc27a1敲除小鼠肌肉和脂肪组织对于胰岛素诱导的LCFA吸收不敏感 但血清中游离脂肪酸浓度上升 表明能重新分配日粮中的脂肪 使其从肌肉和脂肪组织流向肝脏分解 避免日粮引起的肥胖和胰岛素抵抗 20 胰岛素通过FATP1调控LCFA吸收调控非寒颤产热 增加冷刺激时的LCFA吸收和代谢 维持体温 20 15 三 FATPs家族成员介绍 2 对肝细胞最主要的脂肪酸转运蛋白之一小鼠心肌细胞中过量表达会引起心肌病 如脂毒性心肌病和心肌梗塞 27 28 血脑屏障微脉管内皮细胞中的主要FATPs 可能成为潜在的代谢性心肌病的治疗靶点 29 16 三 FATPs家族成员介绍 2 FATP2主要分布在肝 肾 胎盘滋养层细胞也有发现 30 具有多重亚细胞定位 如过氧化物酶体 内质网 微粒体等 15 30 同时具有FATP和ACS活性有关 在肝细胞过量表达FATP2能增加ACS活性 通过吸收活化的脂肪酸和形成胞内脂肪酸浓度梯度促进脂肪酸的吸收 15 30 人体中有两种亚型 31 FATP2a 调节脂肪酸吸收 ACS活性 尤其对VLCFA FATP2b 调节脂肪酸吸收 17 三 FATPs家族成员介绍 FATP2的功能 1 对肝细胞脂代谢作用脂肪酸转运蛋白之一过氧化物酶体VLACS FATP2缺失小鼠肝过氧化物酶体和微粒体的ACS活性下降 但FATP2不是唯一的VLACS 15 Slc27a2敲除小鼠的VLCFA降解减少 但胞内VLCFA水平没有改变 32 FATP2缺失小鼠能够改善已形成的由日粮引起的脂肪肝和提高胰岛素敏感性 15 调控FATP2有可能成为新的NAFLD 非酒精性脂肪性肝病 治疗途径 18 三 FATPs家族成员介绍 FATP2的功能 2 对胆酸循环的作用 33 在过氧化物酶体中过量表达能促进胆酸前体THCA形成THCA CoA 呈现THCA CoA活性但不能直接活化胆酸 表明可能涉及胆酸的重新利用 3 对胎儿发育的作用 34 在胎盘内有表达 但Slc27a2敲除小鼠胎盘和胎儿的重量 形态学和甘油三酯含量无变化由于其他FATPs的大量存在 FATP2可能对于胎盘 胎儿发育是非必需的 19 三 FATPs家族成员介绍 3 FATP3在鼠的肺 肾上腺 卵巢和胎儿脑含量较高 但新生和成年的脑中含量较少 21 在鼠和人的表皮角质形成细胞也有分布 35 但对FATP3是否是脂肪酸转运载体和其亚细胞定位存争议 是否脂肪酸载体 如FATP3只能很微弱的促进LCFA吸收 36 在FATP3缺失的细胞中ACS活性下降 但LCFA吸收没有变化 35 亚细胞定位 有研究在细胞质膜中没检测到FATP3 35 由于没有建立起Slc27a3的动物模型 FATP3的精确功能没有得到证实 20 三 FATPs家族成员介绍 FATP3的功能 1 FATP3的调控 37 在内皮细胞中可被血管内皮生长因子B VEGF B 上调表达 在VEGF B或者VEGFR1酪氨酸激酶缺失的小鼠心细胞中Slc27a3表达显著下降被VEGFR1和NRP1的抗体所抑制表明FATP3由VEGF B通过VEGFR1和NRP1信号途径调控 2 在心和肌肉细胞脂代谢中的作用 38 在心和肌肉中LCFA通过FATP3进入细胞但在肺中 循环系统中的LCFA可以通过带微孔的内皮直接进入实质细胞 21 三 FATPs家族成员介绍 4 FATP4主要在肠上皮细胞顶端膜表达 在脑 肾 肝 心和胎盘滋养层细胞和内皮细胞也有低水平表达 29 39 肠的主要脂肪酸转运载体与其他FATPs一样有类似的促进脂肪酸吸收的作用 29 FATP4功能 1 在皮肤中的作用 40 在外皮发育中有重要作用在幼仔角质形成细胞大量表达 但成年后只存在于皮脂腺由于FATP4突变而成的无皱小鼠 皮肤和毛发发育受损 呼吸困难 行动受阻而容易死亡 40 22 三 FATPs家族成员介绍 在Slc27a4敲除小鼠中角质形成细胞过量表达FATP4能挽救这种致命的皮肤病 使得这种小鼠能存活下来并繁殖 41 2 FATP4的调控 42 Slc27a4敲除小鼠中内皮生长因子 EGF 上调 EGFR被激活 下游信号分子STAT3表达增加用EGFR抑制剂处理Slc27a4敲除小鼠能减少皮肤厚度和表皮屏障紊乱表明对于表皮角质形成细胞 FATP4是必需的 通过负调控EGFR和STAT3信号通路起作用 23 三 FATPs家族成员介绍 3 在肠细胞脂代谢中的作用饲喂高脂肪日粮的Slc27a4敲除小鼠的生长 体重 肠甘油三酯吸收 胆固醇吸收 肝VLDL分泌没有变化 但血清胆固醇含量 肠上皮细胞甘油三酯和脂肪酸含量上升 43 而对照组饲喂降血脂药体重和脂肪酸吸收下降 可能是由于肠中FATP4的表达减少引起 44 FATP4在胎儿早期的脂肪吸收和成年动物日粮脂肪吸收有重要作用但调节肠脂肪酸吸收的机制存在争议如条件删除脂肪细胞的Slc27a4的小鼠在高脂肪日粮下的LCFA吸收没有变化 但呈现体重增加 皮下脂肪增多 45 24 三 FATPs家族成员介绍 在Slc27a4敲除小鼠的角质形成细胞中过表达FATP4没有改变肠LCFA的吸收和分泌速率 43 4 与ACS关系过表达FATP4增加细胞的ACS活性 尤其对于VLCFA 39 对于缺乏FATP4的小时 特异性过表达角质形成细胞中的FATP4需要完整的ASC区域 41 表明FATP4具有活化VLCFA和ACS的功能 5 基因突变与疾病人的FATP4的Gly209Ser的突变与胰岛素抵抗的症状有关 并表现出低的体质指数 BMI 获得性肥胖者中的Slc27a4上调 46 25 三 FATPs家族成员介绍 Slc27a4的外显子3突变 p C168X 会引起与Slc27a4敲除小鼠类似表型的鱼鳞病早产综合征 IPS 47 病人的角质形成细胞中没有FATP4 表皮脂滴增加 VLCFA CoA合成活性下降 48 另外的IPS病人中观察到与AMP结合区域有关的p V477D和p R504H的错义突变 48 以上表明Slc27a4的突变与多态性与人的肥胖 胰岛素抵抗 皮肤脂代谢紊乱有关 FATP4在脂肪酸代谢和表皮形成中有重要作用 26 三 FATPs家族成员介绍 5 FATP5主要存在于肝细胞主要的脂肪酸转运蛋白之一FATP5功能 1 在肝 肺细胞中的作用 FATP5是肝细胞的脂肪酸吸收和肝脏的脂动态平衡所必需的 并且与体重调节有关过量表达FATP5促进LCFA的吸收 Slc27a5敲除小鼠肝的甘油三酯和脂肪酸含量下降 但脂肪酸合成酶表达增加 14 饲喂高脂肪日粮的Slc27a5敲除小鼠呈现正常的脂肪吸收 但采食量下降 能量消耗增加导致不能增重 49 27 三 FATPs家族成员介绍 与非酒精性脂肪肝 NAFLD 的关系饲喂高脂肪日粮的FATP5缺失小鼠的肝的日粮LCFA吸收下降 体重下降 对于已饲喂高脂肪日粮的小鼠使其FATP5缺失显著降低肝甘油三酯和血清葡萄糖含量以及脂肪微滴沉积 50 早期NAFLD病人的Slc27a5表达增加 51 表明抑制FATP5可能成为治疗NAFLD的新途径 2 在胆酸循环的作用大鼠的直系同源的FATP5和人的FATP5具有胆酸辅酶A连接酶活性 52 33 28 三 FATPs家族成员介绍 FATP5缺失小鼠胆囊中的胆酸主要是未结合形式的 结合形式的胆酸减少 53 表明FATP5对于胆酸的重新连接是必须的 但不是催化胆酸的重新合成 3 突变与脂代谢异常Slc27a5启动子突变的人餐后胰岛素 甘油三酯 谷丙转氨酶活性上升 表明人的Slc27a5基因多态性与肝损伤 胰岛素抵抗和血脂异常有关 54 29 三 FATPs家族成员介绍 6 FATP6主要分布在心脏 尤其是心肌细胞的肌纤维膜 通常与另外一种脂肪酸转运蛋白CD36共存 在其他组织如皮肤 毛囊上皮细胞和人胎盘滋养层细胞中也有发现心肌梗塞大鼠中的FATP1 6以及脂肪酸氧化作用都下降 28 Slc27a6的5 UTR中A T的多态性的人群有更低的进食 禁食甘油三酯水平 血压和左心室肥大 表明这种单核苷酸多态性 SNP 可能对心代谢疾病有抵抗作用 55 由于没有建立起Slc27a6的动物模型 FATP6的精确功能没有得到证实 30 五 总结 1 FATPs介导LCFA的转运可能有4种机制 图6 56 FATPs单独介导长链脂肪酸跨膜转运 还可能与其他蛋白如长链脂酰辅酶A合成酶 longchainfattyacyl CoAsynthetases ACSL 有密切联系 从而两者相互作用促进长链脂肪酸的转运FATPs本身就是与膜结合的极长链酰基辅酶A合成酶 诱导脂肪酸通过扩散跨膜进入细胞FATPs既能转运脂肪酸又具有酰基辅酶A合成酶的活性 以到达最佳的脂肪酸吸收方式FATPs是一种多功能蛋白 能区分介导脂肪酸的吸收和酯化作用 31 五 总结 图6FATPs介导LCFA的可能转运机制 32 五 总结 2 由SLC27基因家族编码的脂肪酸转运蛋白FATPs家族对于调控脂肪酸的代谢有至关重要的作用 其特性总结见表1 57 Table1FATPS家族及其相关特性 33 Table2FATPS家族功能缺失动物研究 3 通过对小鼠SLC27基因 FATPs 家族和人SLC27基因 FATPs 家族突变的研究 表明其在维持脂代谢动态平衡中的重要作用 相关研究结果总结见表2 3 57 34 五 总结 Table3FATPS家族功能获得性动物研究 4 对SLC27基因 FATPs 家族的进一步研究可能对人类代谢疾病带来新的治疗方式 35 五 总结 5 FATPs家族与人类疾病 FATP1功能的丧失改变了餐后血清中长链脂肪酸的调节机制 导致脂肪组织和肌肉中的脂质重新分配到肝脏中 对于饮食引起的肥胖和胰岛素脱敏形成了一个保护 表明FATP1可能是以后发展新型抗糖尿病药物的研究对象人类的表型与FATP4缺失的小鼠一样具有严重的皮肤缺陷 表皮屏障功能异常和长链脂肪酸代谢失衡的特点 说明FATP4的缺失可能影响脂质在皮肤中的分布和平衡抑制Slca2 5的表达也有助于NAFLD的改善 因此 通过基因治疗或小分子抑制剂降低肝脏中FATPs的表达 可能会为NAFLD和胰岛素抵抗的治疗提供新的途径 36 参考文献 37 参考文献 38 参考文献 39 参考文献 40 谢谢 41