脂肪肝诊疗现状ppt课件

非酒精性脂肪性肝病和代谢综合征诊疗进展 1 非酒精性脂肪性肝病概述 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 已成为第一位 第二位常见肝病无症状ALT升高者排除其他原因后 42 90 由NAFLD引起NAFLD可使50岁以上患者寿命缩短4年 50岁以下者则为10年14年前瞻性研究显示NAFLD患者心血管疾病死亡率是一般人群的12 6倍 2 NAFLD流行病学的重要特点 调研人群患病率 普通人群B超普查16 4 23CT扫描9 7ALT增高2 8肝活检15 39意外死亡后尸检15 6 24肥胖40 1002型糖尿病 糖耐量异常20 75高脂血症20 81 3 定义和类型 定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征肝内TG储积 肝湿重的5 30 的肝实质细胞出现脂变遗传 环境 代谢应激相关性疾病 是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL 脂肪性肝炎 NASH NASH相关性肝硬化 4 NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源 60 来自脂肪组织的非酯化FA25 来自肝内脂肪生成15 来自饮食Dounelly2005 5 NAFLD的原发和继发性相关因素 原发性向心性肥胖 55 90 2型糖尿病 30 50 胰岛素抵抗 100 高甘油三酯血症 50 70 继发性中毒性酒精 工业和自然界毒物 可卡因 药物营养性TPN 全胃肠外营养 饥饿 恶病质 快速减重 神经性厌食 消瘦 恶性营养不良手术旁路术 盲襻 细菌过度繁殖 其他伴IR多囊卵巢综合征 脂肪萎缩综合征 胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV HCV HDV 甲状腺病 下丘脑 垂体病 celiac病 IBD先天性代谢性疾病 wilson病 1AT缺乏 线粒体病变 6 代谢综合征 MS 定义 多种代谢成分异常聚集的病理状态 诸代谢成分的标准国际上尚未统一1988年Reaven提出时称为X综合征 亦称Reaven综合征又称胰岛素抵抗 IR 代谢综合征由于IR引发一系列临床 生化 体液代谢失常 从而引起多种物质代谢失常的综合征 7 代谢综合征组分 糖耐量异常血脂异常高血压肥胖高尿酸血症 高血凝低纤溶高同型半胱氨酸血症内皮功能异常微量白蛋白尿非酒精性脂肪性肝病胆结石 8 代谢综合征定义2005InternationalDiabetesFederation IDF 腰围增加 中国 男性 90cm 女性 80cm 同时具有至少下列2项空腹血糖增加高血脂高血压低HDL AlbertiKG etal Themetabolicsyndrome anewworldwidedefinition Lancet 2005 366 1059 9 2004年4月中华医学会糖尿病分会根据中国人MS的研究提出诊断标准 CDS标准 超重和 或 肥胖 BMI 25空腹血糖 FBG 6 1mmol L 糖负荷后2h 血糖 7 8mmol L 及已确诊为糖尿病并治疗者BP 140 90mmHg和 或 已确诊高血压并治疗者空腹TG 1 7mmol L 或空腹血HDL C 男性 0 9mmol L 女性 1 0mmol L符合以上4项中的3项或全部者即可诊断 10 代谢综合征与非酒精性脂肪肝 2004年美国临床内分泌医师学会 AACE 提出的代谢综合征的定义将NAFLD作为主要条件 11 NAFLD发生机制 两 多次打击 胰岛素抵抗 脂质过氧化反应 第一次 第二次 正常肝脏 肝脂肪变 脂肪性肝炎 NASH 12 脂肪肝 二次打击 TG FA IR 氧应激线粒体功能不全细胞因子 营养改变脂肪毒 NASH 脂质异位 MSLCFATG FA 脂肪乙酰CoA二酰甘油神经酰胺 图 NAFLD 二次打击与脂肪毒 McClain 2007 13 ClinLiverDis2007 11 105 117 胰岛素抵抗是代谢综合征的核心 14 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗为肝脏和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平 表现高胰岛素血症伴代谢应激敏感性 主要是受体障碍 受体下降调节加重肝内外组织多元代谢紊乱 外周脂解和肝摄取FA 反应性 与受体后缺陷有关 胰岛素可直接抑制FA的 氧化胰岛素抵抗是胰岛素抵抗综合征的病理生理基础线粒体功能不全氧化应激 脂质过氧化细胞 组织结构损害能量稳态失调 15 胰岛素抵抗的评估 空腹血糖和空腹胰岛素水平胰岛素抵抗稳态模型 HOMA IR IR 空腹胰岛素 FINS 空腹血糖 FG 22 5轻 0 5 1 0中 1 0 2 0重 2 0 10 16 肥胖与NAFLD 目前肥胖占美国人口22 5 NAFLD占美国人口30 以上 其中有6 17 是NASH预计到2025年肥胖占美国人口的40 NAFLD NASH成为肝移植的主要原因 MetSyndRelDis2008 6 1 17 内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝234胰岛素抵抗内脏脂肪组织炎症 纤维化1代谢综合征 18 糖尿病和高脂血症与NAFLD II型糖尿病者中34 75 伴有非酒精性脂肪性肝炎 NASH I型糖尿病很少有NAFLD高脂血症患者中40 80 伴有NAFLD MetSyndRelDis2008 6 1 19 脂肪肝的严重度 B超 和代谢综合征危险因素相关 n 16486 HsiaoPJ etal JGastroenterolHepatol2007 22 2118 20 NAFLD的分型 不适用于儿童NAFLD McCulloughAJ AJGastroenterol2006 40 S17 21 NAFLD的类型和进展 McCulloughAJ AJGastroenterol2006 40 S17 22 NASH组织学评分系统 成人 576例 儿童 162例包含14个组织学特点 其中4个作为半定量标准脂肪变性 0 3 小叶炎症 0 3 肝细胞气球样变性 0 2 纤维化 0 4 适用于成人和儿童 KleinerDE etal Hepatology2005 41 1313 23 NAFLD活动性评分 NAS 诊断NASH的指标有脂肪变性 0 3 小叶炎症 0 3 肝细胞气球样变性 0 2 纤维化 0 4 NAS 5可诊断NASHNAS 3可排除NASH KleinerDE etal Hepatology2005 41 1313 24 NAFLD自然史 NASH 肝硬化 肝病相关死亡 亚急性肝衰竭 HCC 肝移植 10 15年20 10年30 40 McCulloughAJ ClinLiverDis2004 8 521AlwisNMW JHepatol2008 48 S104 S112 单纯性脂肪肝 稳定不发展 大多数 5 10年17 7年10 5 7年40 60 代谢综合征 25 NAFLD的长期预后研究 26 NAFLD治疗的宗旨 防治其相关危险因素逆转NAFLD病变 防止NASH进展为肝硬化 经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量 27 NAFLD和MS治疗总对策 基础治疗针对代谢综合征的治疗II型糖尿病和胰岛素抵抗肥胖高血脂高血压针对肝脏损伤的治疗肝移植治疗 28 Guidelinesofinternationalagenciesandsocietiesforarationaltreatmentofinsulinresistance associatedMS ClinLiverDis2007 11 105 117 糖尿病 高血压 肥胖 高脂血症 NAFLD NASH 非药物治疗 饮食 运动 行为纠正 药物治疗 29 单纯性脂肪肝的治疗 单纯性脂肪肝作为一种良性病变是否需要治疗 脂肪肝可加重胰岛素抵抗脂肪肝是代谢综合症的最早报警信号主要是基础治疗 30 基础治疗 防治原发病或相关危险因素基础治疗制定合理的能量摄入以及饮食结构调整低热量饮食 脂肪热能比 30 每天500 1000卡的负能量平衡中等量有氧运动 每周3 5次 每次30分钟纠正不良生活方式和行为 31 生活方式和行为纠正 32 运动处方的原则 个体化以全身耐力为基础循序渐进保持安全界限和有效界限持之以恒 33 NAFLD NASH药物干预的指征 基础治疗6个月无效或生化检查仍异常者戒酒1月后仍有临床表现和生化异常者45岁以上伴有糖尿病难坚持长期减肥者组织学NAS达到4分NASH相关肝硬化 34 NAFLD NASH药物治疗 胰岛素增敏剂调血脂药减肥药抗氧化剂肝细胞保护剂其他药物 35 胰岛素增敏剂治疗 36 胰岛素增敏剂治疗NAFLD NASH Meta分析 目的评估胰岛素增敏剂治疗NAFLD的利弊研究数据库TheCochraneHepato BiliaryGroupControlledTrialsRegister theCochraneCentralRegisterofControlledTrials CENTRAL inTheCochraneLibrary MEDLINE EMBASE ScienceCitationIndexExpanded andTheChineseBiomedicalDatabaseuntilFebruary 2006 纳入标准纳入随机临床试验 AngelicoF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005166 37 胰岛素增敏剂治疗NAFLD NASH Meta分析 主要结果仅有3项RCT纳入在2项RCT中 二甲双胍可使ALT复常并改善肝脏影像学变化 在部分肝活检患者可见其改善肝脂肪变 在1项吡格列酮的试验中 可见NASH组织学有统计学改善 AngelicoF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005166 38 胰岛素增敏剂治疗NAFLD NASH Meta分析 作者的结论尽管有限的研究提示胰岛素增敏剂对NAFLD有改善作用 但目前尚无足够的证据支持和发驳其对NAFLD的治疗作用 建议进行更大规模的RCT进一步评估其对NAFLD的治疗作用和安全性 AngelicoF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005166 39 肥胖的治疗 饮食和运动药物胃肠道脂肪酶抑制药 Orlistat非苯丙胺类食欲抑制药 Sibutramine大麻素CB1受体拮抗剂 Rimonabant减肥手术 40 减肥药 基础治疗半年不能减轻5 的体重每月减重 0 45kg或减重后体重迅速回升BMI 30BMI 27伴 2个代谢综合征组分腰围 男性 102cm 女性 85cmTG 1 69mmol lHDL C 男性130 85mmHg空腹血糖 6 1mmol l或已诊断糖尿病 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005代谢综合征的治疗指南 41 调脂药 在治疗原发疾病 控制饮食 增加运动3 6月后TC 6 46mmol LLDL C 4 16mmol LHDL C 0 90mmol LTG 2 26mmol L 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 42 调脂药治疗 43 他汀类药物安全性 美国脂质协会他汀类肝脏安全性建议在治疗前建议常规检查血清转氨酶注意纳差 乏力 嗜睡 黄疸以及肝酶增高是否伴有其他实验室指标的异常总胆红素增加及凝血酶原时间延长提示显著肝功能损伤和肝功能不全 需立即停药治疗过程中出现无症状孤立性转氨酶轻度增高 1 3ULN 一般无需停药显著增高 大于3ULN 且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药 如存在其他损肝因素且无肝功能不全症象则可继续用药根据肝病专家建议 慢性肝病 NAFLD NASH患者可以安全使用他汀 通常无需加强肝酶监测 CohenDE etal AnassessmentofstatinsafetybyhepatologistsAmJCardiol2006 97 suppl 77c 81c 44 高血压治疗 一个初步研究显示Losartan 50mg d 治疗48周可改善NASH伴高血压患者的血清肝生化指标和肝组织学炎症和纤维化 Hepatology2004 40 1222JHepatology2008 48 S104 45 肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱甘草酸制剂熊去氧胆酸维生素ES 腺苷蛋氨酸 甜菜碱N乙酰半胱氨酸牛磺酸已酮可可碱 46 必需磷脂对肝病的保护作用 保护及修复受损的肝细胞减轻肝细胞脂肪变和坏死促进肝细胞再生 减少肝细胞凋亡抑制炎症浸润和HSC激活 抗纤维化改善肝脏的脂质代谢提高肝甘油三酯酶和LCAT的活性改善胆汁酸的组成 减少胆囊结石形成防治脂肪栓塞 ExperimentalandclinicalGastroenterology 2002 3 39 41 47 多烯磷脂酰胆碱 易善复 是我国诊疗指南推荐的肝细胞保护剂 非酒精性脂肪性肝 酒精性肝病 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年 48 VitE治疗 49 肝细胞保护剂治疗 50 抗氧化剂治疗NAFLD NASH Meta分析 背景抗氧化剂可保护细胞结构免遭氧应激和脂质过氧化反应损害目的系统评估抗氧化剂与非药物治疗 安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊 LirussiF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD004996 51 抗氧化剂治疗NAFLD NASH Meta分析 纳入标准评估抗氧化剂与非药物治疗 安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD或NASH的随机临床试验 NAFLD或NASH纳入标准为无饮酒史 影像学显示肝脂肪变或组织学显示肝损害 包括单纯性脂肪变 脂肪浸润 非特异性炎症 脂肪性肝炎 纤维化和肝硬化 排除其他原因的肝脂肪变 LirussiF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD004996 52 抗氧化剂治疗NAFLD NASH Meta分析 主要结果6项试验 2项试验方法学好 4项试验方法学欠缺所有试验中未报告死亡病例与安慰剂和其他治疗相比 抗氧化剂治疗显示明显减轻AST水平 但对ALT不明显GTT也有降低 但无统计学差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的 无临床相关性 LirussiF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD004996 53 抗氧化剂治疗NAFLD NASH Meta分析 作者的结论没有足够的证据支持和反驳抗氧化剂治疗NAFLD建议对此进行更大规模的前瞻性RCT研究 LirussiF etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD004996 54 胆汁酸治疗NAFLD NASH 目的系统评估胆汁酸与非药物治疗 安慰剂或其他干预措施对NAFLD或NASH的利弊研究数据库TheCochraneHepato BiliaryGroupControlledTrialsRegister July2005 theCochraneCentralRegisterofControlledTrials CENTRAL inTheCochraneLibrary Issue2 2005 MEDLINE 1966toJuly2005 EMBASE 1980toJuly2005 andtheChineseBiomedicalDatabase 1978toJuly2005 OrlandoR etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005160 55 胆汁酸治疗NAFLD NASH 入选标准胆汁酸与非药物治疗 安慰剂或其他干预措施治疗NAFLD NASH的RCT OrlandoR etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005160 56 胆汁酸治疗NAFLD NASH 主要结果4项RCT试验 279例患者 仅1项试验是低偏奇试验1项试验报道了胆汁酸治疗组非肝相关死亡UDCA治疗后 未发现在改善功能和病死率之间有显著的差异放射学和组织学数据有限不能得出该药物有效性的明确结论不良反应是非特异的 无临床相关性 OrlandoR etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005160 57 胆汁酸治疗NAFLD NASH 作者结论目前 没有足够的证据支持和反驳UDCA治疗NAFLD NASH的利弊建议对此进行更大规模的RCT研究 OrlandoR etal CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 CD005160 58 总结 NAFLD不仅是肝脏的损害 需重视代谢和心血管等危险因素的防治NAFLD是代谢综合征的肝脏表现 是最 和或较早的报警信号目前尚无特效药治疗需个体化 针对对代谢综合征和肝脏损伤进行治疗 59 Thanks 60