MM诊疗手册ppt课件

1,MM诊断流程及所用的各种标准 诊断,IgG型占70； IgA型占20，预后相对较差； IgM型1； IgD及IgE型均少见，1； 轻链型占5-10； 非分泌型1； MM型别不会改变，但有可能丧失分泌重链的能力，只分泌轻链；少见情况下变为非分泌型。 检测发现短暂的型别改变，往往预示患者预后好，正常免疫球蛋白的恢复。,2,血清游离轻链(SFLC)检测提供了一种检测MM肿瘤负荷的一种新手段，特别在轻链型MM患者。 在淀粉样变、低分泌或不分泌型MM、伴肾功能不全MM及轻链型MM，该检测很有应用价值。 在一些良性疾病如免疫功能紊乱、肾功能不全情况下，SFLC检测可能异常，但/比值正常。仅在MM该比值异常。 SFLC检测不仅可以评判对治疗的反应，还可以提示预后，在MGUS患者，/比值异常往往提示疾病更容易进展为MM。,MM诊断流程及所用的各种标准 诊断,3,MM细胞侵袭骨髓方式可呈弥漫性或结节性。 骨髓中MM细胞形态特点，如呈原始浆细胞特点往往提示MM细胞侵袭性更强。 确定MM细胞克隆性：流式术或免疫组化法确定胞浆内单一轻链存在。 免疫表型分析：CD38+, CD56-, CD45+, CD20-, CD28-, CD33-, CD117-该表型为正常浆细胞的免疫表型。 利用CD38/CD56/CD19/CD45组合标志能够在90MM中检测MRD。,MM诊断流程及所用的各种标准 诊断,4,MM诊断流程及所用的各种标准 损害评估,5,当不确定肾功能损害与MM有关时，可考虑行肾脏活检。比如，当长期合并糖尿病和高血压的病人，疑诊MGUS伴有肾功能异常时，可考虑行肾脏活检，以明确肾功能异常是否因单克隆蛋白所致。若明确提示需更改诊断，并需治疗。,MM诊断流程及所用的各种标准 损害评估,6,MM诊断流程及所用的各种标准 诊断分类标准,7,MM诊断流程及所用的各种标准 预后评估,8,MM诊断流程及所用的各种标准 预后分级系统,Durie-Salmon分期系统主要建立在评估肿瘤负荷的指标基础上，在患者使用标准剂量化疗方案时，具有预判预后的作用。然而，当患者使用高剂量化疗方案及新的药物时，由于他们能够较好减低肿瘤负荷，因此该分期系统便不能较好提示预后，显现出局限性。,9,ISS分期系统能较好提示MM患者在接受高剂量化疗方案和新药方案治疗情况下的预后，且操作简单。但它仍然未考虑肿瘤生物学相关因素如染色体改变，分子标志等，存在局限性。,MM诊断流程及所用的各种标准 预后分级系统,Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol, 2005, 23: 3412 - 3420.,10,MM诊断流程及所用的各种标准 预后参数,11,由于MM细胞增殖率低，初诊时，仅有1/3患者可以检测到染色体异常。重复检测，阳性率可达1/2。采用FISH技术检测间期细胞可解决这一难题。 几乎一半患者具有超二倍体核型(中位数54)，一般增多3，5，7，9，11，15，19和21号染色体。该类患者预后较好，而亚二倍体患者预后较差。 t(4; 14), t(14; 16), del13q, del17p13, +1q, del1p提示即使接受高剂量化疗预后较差，t(11; 14)提示预后较好。硼替唑米能逆转t(4; 14), del13q提示的不良预后。因此，预后指标是相对于不同的治疗而言的。,MM诊断流程及所用的各种标准 预后参数,12,MM诊断流程及所用的各种标准 疗效标准,13,历史回顾 MM治疗的方法,20世纪60年代：马法兰被确定为第一个治疗MM有效的药物，MP方案成为治疗MM的标准方案之一。 20世纪80年代：高剂量化疗联合自体造血干细胞移植进一步提高了MM患者的CR率和生存率，成为MM的一线治疗选择。 治疗最新进展：源于对MM发生、发展的进一步深入认识。BM微环境可以对MM细胞的增殖、存活起支持作用，并参与耐药性的形成。这些认识扩大了MM治疗的靶点BM微环境。沙利度胺（T）、硼替唑咪（V）、雷利度胺（R）、脂质体阿霉素相继被批准用于MM治疗。 治疗效果：MM不治疗中位OS期6M，采用MP方案治疗后中位OS期3Y，在目前采用的治疗方案及策略下中位OS期可达7Y。,14,MM的诱导治疗 低龄组,采用3-6疗程常规化疗方案以减低肿瘤负荷并采集造血干细胞，再实施高剂量马法兰化疗及ASCT，可以在患者中取得20%-30%的CR率及40%-45%的CR/VGPR率。已成为低龄组患者的一线诱导治疗选择。,15,MM的诱导治疗 低龄组,采用两次ASCT的诱导治疗，可以分别取得30%-45%和45%-55%的CR率和CR/VGPR率。更多患者可以获得更长无疾病进展时间。,16,MM的诱导治疗 低龄组,新型药物的使用，包括沙利度胺(T)，雷利度胺(R)，硼替唑咪(V)，正在改变着MM的治疗方案选择和疗效。他们均可被应用于自体造血干细胞移植前或后。在移植前应用由这些新型药物组成的治疗方案可以提高诱导缓解率，而且还可以进一步提高移植后的诱导缓解率。,17,MM的治疗 低龄组，ASCT后，采用新型药物维持的治疗方案。,已有四项临床试验，研究观察应用沙利度胺作为ASCT后维持治疗的疗效。结果显示，患者不仅取得更长的无疾病进展时间和总体生存时间，而且还能进一步提高ASCT后CR/VGPR率。 接下来的临床试验将评价硼替唑咪及雷利度胺作为ASCT后维持治疗的疗效。 将来，在低龄组MM患者，治疗模式有可能为：采用新型药物进行诱导缓解治疗，然后用ASCT巩固治疗，再用新型药物维持治疗。,18,MM的诱导治疗 高龄组,一直以来，老年MM患者的一线标准治疗采用MP方案。但缓解率不足5%。 新型药物与MP组合而成的方案的应用，提高了老年MM患者的诱导缓解率及疗效。,19,MM的常用治疗方案,VAD: 长春新碱0.4 mg/24h，1-4d; 阿霉素9mg/m2/24h，1-4d; 地塞米松20mg/m2/d，1-4d，9-12d，17-20d，间歇4周。 VADT: 长春新碱0.4 mg/d，持续静滴或6h，1-4d; 阿霉素9mg/m2/d，持续静滴或6h，1-4d; 地塞米松40mg/d，口服，1-4d; 沙利度胺100-300mg/d，口服，1-28d，28天为一疗程。 MP: 马法兰0.1mg/kg/d或0.25mg/kg/d，1-4d或7d; 强的松25-60mg/d，1-4d或7d，间歇4-6周。 MPT: 马法兰0.25mg/kg/d，口服，1-4d；强的松2mg/kg/d，口服，1-4d；沙利度胺100-200mg/d，口服，1-28d，6周重复1次，共12周期。 MPV: 马法兰9mg/m2/d，口服，1-4d；强的松60mg/m2/d，口服，1-4d；硼替唑米1.3mg/m2/d，静注，1、4、8、11、22、25、29、32、42d重复1次。 TD: 沙利度胺200mg/d，口服，1-28d；地塞米松40mg/d，口服，1-4d，每4周重复1次，共4周期。 BD: 硼替唑米1.3mg/m2/d，静注，1、4、8、11d；地塞米松40mg/d，1-4d，每3周重复1次，共4周期。 PAD: 硼替唑米1.3mg/m2/d，静注，1、4、8、11d；阿霉素9mg/m2/24h，1-4d；地塞米松40mg/d，1-4d。,20,骨骼显像与MM骨病的治疗 引言,MM是最容易累及骨骼的肿瘤。 约90%以上的患者出现骨骼损害。这种骨骼损害完全是溶骨性破坏（区别于其他转移癌，MM肿瘤负荷一旦在局部形成并超过50%，成骨活动即被严重抑制或丧失），绝大多数患者不愈合。骨损害的X线表现可以为溶骨性病变，骨质减低，病理性骨折或以上的各种组合。 80%的患者诉有骨痛，最常见为背部及胸部疼痛。运动后加重，夜间稍缓解。 在病程中，约60%以上的患者出现病理性骨折。 2%-3%的MM患者可出现脊髓压迫危重并发症。外周神经病变通常源于淀粉样变或者是治疗的毒副作用。 MM骨损害可累及全身任何部位。按受累频度排序依次为：脊柱（49%）、颅骨（35%）、骨盆（34%）、肋骨（33%）、肱骨（22%）、股骨（13%）、颌骨（10%）。 15%的MM患者可出现高钙血症。其通常源于骨质吸收增多，骨质形成减少和肾功能损害。在少部分患者，由MM细胞分泌的PTH类似蛋白也可导致高钙血症。,21,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,骨代谢评估是判定MM骨病程度及监测骨病进展的金标准。其中，骨骼X线检查是进行完整骨骼代谢评估所需要的。 80%的MM患者有骨骼受累的放射影像学证据。 普通X摄片相对不敏感，仅只有在30%或更多骨小梁缺失时才能检测到溶骨性病变，且重复性差。 对临床高度怀疑MM骨病，但普通X摄片不能确定时，可选择CT、PET/CT或MRI检查。,22,Te-99m骨扫描用于评估MM骨病不适合，因为该检查反映成骨细胞活力，这样就无法评估MM骨病特征性的溶骨性病变。 Te-99-sestamibi具有在MM组织中浓聚的特点，所以已用于MM骨病的评估。在一项多中心的研究中，397例患者用Te-99-sestamibi进行骨扫描，同普通平片相比，该方法更敏感（77% vs 45%），对于分期MM患者具有高度特异性。,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,23,MRI能够检测及评估MM患者骨髓是否受累。 MM骨骼损害在MRI可表现为T1像低密度信号，T2像高密度信号。同炎症性损伤相比，MM所致损伤不累及椎间盘和关节面。 Walker等在611例患者中进行MRI骨检查发现，通过MRI检查发现患者存在7处局灶性损害或更多，患者预后差。而普通平片检查发现病灶数量不具有提示预后作用。 其他对比研究均显示，MRI具有更高的检测敏感性，而且能够提供包括解剖及生理在内的更多信息。其局限性在于缺乏特异性。 在怀疑孤立性浆细胞瘤患者，均推荐MRI检查头颅、脊柱、和骨盆以排除其他骨损害。此外，MRI也是评估脊髓受压时所用检查的首选。,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,24,由于CT检查时会使患者暴露于高水平的射线辐照下，所以不常规推荐MM患者用该方法评估骨骼损害。 CT比普通平片在检测小损害方面更敏感，并且能够检测骨骼以外MM病变。 在MRI检测为阴性的情况下，CT检查可用于判定有无病灶存在。,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,25,PET/CT能够比其他显像系统如X线、CT、MRI等更早检测出骨髓病变，具有更高的敏感性。 Nanni等在28例初诊MM患者中比较了PET/CT和X线及MRI的优缺点。结果发现，在57%（16/28）的患者中，PET/CT比X线检查检测出更多的骨骼损害，在剩余12例病人中，两种方法检测结果一致。X线未能检测出的病变均为小病变，超过了X线平片的分辨率。但与MRI在检测脊柱及骨盆时具有相同的敏感性。 PET/CT主要的局限性在于：小病变不能检出及存在的假阳性如炎症损伤、化疗或骨折。,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,26,英国血液病学标准委员会不推荐以上检查用于已治疗MM患者随访时的常规检查。 （尽管这些成像技术可能在某些患者身上有用，如持续存在不能解释的症状；存在发生骨折的风险及对治疗无反应。）,骨骼显像与MM骨病的治疗 受累骨骼的显像,27,骨骼显像与MM骨病的治疗 MM骨病的治疗,治疗MM疾病本身 化疗联合自体造血干细胞移植。 针对MM骨病的各种临床表现针对性治疗 局部放疗控制骨痛 治疗骨折 治疗孤立性浆细胞瘤 脊柱后凸成形术或椎体成形术治疗椎体骨折 骨手术 双膦酸盐抑制骨吸收和破骨细胞的活动,28,参考文献,International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol, Jun 2003; 121(5): 749-57. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. and International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, Sep 2006; 20(9): 1467-73.,