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,CAR-T细胞治疗的介绍,1,目,录,1,2,3,4,5,6,相关概念介绍,文献研究,未来展望,CAR结构,T细胞活化,CAR-T细胞治疗的流程,2,1. 相关概念介绍,CAR-T细胞治疗:利用基因工程修饰外周血T细胞，使其表达嵌合抗原受体来特异性的识别肿瘤相关性抗原的方法。MHC：由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。 T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。,3,2. T细胞活化,TCR,CD3,MHC,共刺激因子,细胞因子刺激,CAR,CART细胞治疗的思路,承担T细胞识别抗原的重任，结构,T细胞,第一信号,4,3. CAR结构,识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序构成。 目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。,5,嵌合抗原受体的演化,第一代CAR：由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序（通称为CD3）组成。缺点：T细胞增值时间短，细胞因子分泌率低。 第二代、第三代CAR：引入了共刺激的双信号序列。目的：提高T细胞的细胞毒活性、增值性与存活时间、促进细胞因子的释放。,6,CAR-T细胞治疗优势,1. 治疗更精准,应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；,2. 多靶向更精准。,CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制 。,3.杀瘤范围更广,鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；,4. 杀瘤效果更持久,促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖。 免疫记忆功能，可以长期在体内存活。,7,4. CAR-T细胞治疗流程,CAR-T细胞治疗过程和自体骨髓干细胞移植相似 (Annu.Rev.Med,2014),8,文献介绍,9,研究病人的基线特征,10,方法,自体T细胞结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒载体 （CTL019）,复发或难治性 ALL患者(30名患者) (0.76106-20.6106 CTL019 cells/kg ),免疫应答,毒性效应,扩增数,持久性,CTL019 T cells,注入,检测,11,CTL019细胞生存率,Figure 1.图A注入CTL019细胞后在6个月期间的 无事件生存率为67%，完全生存率为78% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014),12,CTL019细胞的持续性,Figure 2. CTL019持久性 图 A.： 流式检测外周血样中CTL019-阳性 T 细胞（1-25号儿童和26-30号成年人） 图 B ：通过KaplanMeier curve曲线检测外周血和骨髓， 6个月时，患者获得CTL019持续性的概率为68% (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014),13,CTL019细胞的扩增,Fig. 2C 通过实时定量PCR检测CTL019细胞在体内增殖，并可在响应患者的血液、骨髓和脑脊液中检测到高水平的增值。 (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014),14,不良反应,Figure 3. B细胞发育不全 无复发患者B细胞发育不全的概率为73% 。延迟性B细胞再生障碍(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014),15,不良反应,Figure 4. 相关的细胞因子释放症 CTL019 细胞 注入病人28天后，IL-6大量释放。所有患者都有细胞因子释放综合症，其中27%的患者症状较严重，这与输注之前疾病负荷较高相关，这种症状经抗白细胞介素6受体抗体塔西单抗有效治愈。 (The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014),16,结论,嵌合抗原受体抗CD19修饰的T细胞疗法对治疗复发和难治型ALL是有效的。研究中30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血病病人中，有27位病人其癌症迹象消失，完全缓解率达到90%,多数持续性长达24个月，6个月无症状生存率未67%，2例在脑脊液中检测到肿瘤细胞的中枢神经系统（CNS）疾病患者在CART治疗后疾病消除，重要的是该组患者无复发。2. CTL019和高缓解率有关，即使是干细胞移植失败的患者也有效。,17,02,01,细胞因子风暴 T细胞在杀死其它细胞，会释放很多细胞因子，炎症反应。由于CAR-T杀癌细胞太快，在局部产生超大量的细胞因子， 如白介素6，引发起剧烈的免疫反应。,脱靶效应 CAR修饰的T细胞对靶抗原具有高亲和力，识别并且 结合这部分抗原，导致对正常组织的异常免疫反应， 造成器官损害。,CAR-T疗法的临床风险,18,诱人的应用前景,寻找其他分子靶点,提高CAR有效性和安全性,CAR修饰的T细胞肿瘤免疫治疗理论上的优势和临床前期实验结果,寻找肿瘤特异性抗原作为分子靶点和开发适合CAR的单链抗体,优化CAR的结构，筛选出良 好治疗潜质的T细胞亚群,随着研究的不断深入，相信 不久的将来CAR修饰T细胞 会给肿瘤治疗带来新的希望,未来展望,展望,19,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!,20,
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