ASCO免疫治疗ppt课件

2017 ASCO CORE SLIDES,NSCLC IO 治疗进展,1,目录,Abstract No 11505 CD73水平升高以及IFN印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗 的反应率降低 Abstract No 9085 抗PD-L1抗体 Durvalumab 在经治的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新 Abstract No 9012 应用PD-1(L1)治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析 Abstract No 3058 铂为基础的化疗联合durvalumab (D) tremelimumab 的免疫相关不良反应：CCTG IND226 Abstract No 8508 Nivolumab新辅助治疗早期，不可切除非小细胞肺癌 Abstract No 8503 Nivolumab ipilimumab治疗进展期小细胞肺癌：CheckMate032剂量扩展组的第一次报道 Abstract No 9000 KEYNOTE-024研究中Pembrolizumab在PD-L1表达50%晚期NSCLC患者治疗的二线治疗无疾病进展生存期（PFS2）和OS更新 Abstract No 9001 晚期非小细胞肺癌Atezolizumab治疗疾病进展后继续治疗的研究：来自OAK研究的结果,2,Increased CD73 and Reduced IFN Signature Expression May Contribute to Low Response Rates to Anti-PD-1(L1) Therapies in EGFR-Mutant NSCLC,CD73水平升高以及IFN印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗的反应率降低,Katie Streicher, Brandon W. Higgs, Song Wu, Gautam Damera , Karen Coffman, Nick Durham, Lydia Greenlees, Yelena Lazdun, Li Cheng, Philip Martin, Zachary Cooper, Koustubh Ranade Abstract No: 11505,3,EGFR突变亚组的患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益偏少,Lee.C et al. JTO 2016. Hellman et al. lancet 18(1).2017. Borghael, H.et al. NEJM 73: 2015. Herbst R S, et al. lancet 387:2015 Fehrenbacher, et al. lancet 387:2016.,4,研究背景：腺苷旁路,5,研究目的与设计,通过对比分析EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者的分子通路特征，确定目前有可能改善抗PD-1/PD-L1治疗的潜在机制对于TCGA和CP1108/NCT01693562的数据进行探索性分析 CP1108研究是一项单臂，开放，多中心的 I/II期研究，用以评估durvalumab（抗-PD-L1）在多个进展期实体肿瘤中的疗效 RNA测序标本均为新鲜肿瘤活检组织，其中97例来自CP1108（97/304），230例腺癌标本来自TCGA数据库 EGFR突变标本：7/97 来源于CP1108，28/230 来自 TCGA,6,EGFR突变的NSCLC患者高表达CD73和低表达-干扰素印记,IFN-低表达和中位OS偏低相关（durvalumab*）,RNA测序对比 突变型 vs 野生型,*Durvalumab is an anti- PD-L1 monoclonal Ab with broad antitumor activity approved for treatment of locally advanced or metastatic UBC post-platinum Higgs BW et al, AACR 2017,7,CD73高表达是NSCLC预后不良的指标,在胃癌、结直肠癌及三阴性乳腺癌中，CD73表达同样是负性预后因子 腺苷受体A2AR高表达组预后好，其关联性可能与炎症反应相关,Oncotarget 2017.8(5): 8738-51. J Surg Oncol 2012:106:130-137 World J Gastroenterol. 2013:19.1912-18 Cell Tissue Res. 2014:355:365-74 Cancer Res. 2015:75:4494-4503 PNAS.2013:110:11091-96,8,CD73通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,9,CD73通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,10,EGFR突变细胞系显著上调CD73表达,11,CD73表达可被EGF诱导产生，在应用EGFR-TKI后降低,12,CD73高表达和PD-L1蛋白低表达相关,13,假说： CD73的过表达在EGFRm+肿瘤中营造了免疫抑制的微环境,14,结论,结果：在NSCLC患者中明确了一种新的联系：EGFR通路活化和CD73表达（同时还和IFNmRNA印记表达减少相关联）假说：在EGFR突变的NSCLC患者中，CD73的过表达可能会有助于解释该亚组患者对于抗PD-1(PD-L1)治疗的获益不佳。方向：对于EGFR突变的NSCLC患者， 评估抗CD73治疗联合EGFR-TKI或抗PD-L1治疗疗效。,15,Updated Safety and Clinical Activity of Durvalumab Monotherapy in Previously Treated Patients with Stage IIIB/IV NSCLC,抗PD-L1抗体 Durvalumab 在经治的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新,Ani Balmanoukian, Scott Antonia, Wen-Jen Hwu, Omid Hamid, Martin Gutierrez, RahimaJamal, Guy Jerusalem, Myung-JuAhn, Dong-Wan Kim, David Cunningham9, Sang-We Kim, Julie Brahmer, Jose Lutzky,Jared Weiss, Xiaoping Jin, Joyce Antal, Ashok Gupta, Neil H. Segal,16,研究背景,肿瘤通过PD-1/L1通路产生的免疫逃逸机制之前的研究中已有阐述，抗PD-1/L1的治疗策略目前已经应用于非小细胞肺癌的一线和后线治疗中Durvalumab 是一种选择性，高亲和力，人源性的单克隆IgG1 抗体，与PD-L1结合，阻断PDL-1与 PD-1 和 CD80 的结合，对PD-L2与PD-1的相互作用无影响Durvalumab单药治疗进展期肺癌的1/2期研究结果在2016ESMO中曾报道，展现了较好的抗肿瘤活性及安全性。,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,17,研究设计,I/II期、开放、多中心临床研究（ NCT01693562） （本研究只针对经治患者进行分析）首要终点：经确认的ORR（BICR 及 研究者评估确认），安全性及耐受性（应用CTCAEv4.03评估AE，SAE，实验室指标，体格检查） 次要终点：研究者评估ORR，DCR（24周以上），Dor，PFS， OS（RECIST 1.1） CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; BICR: blinded independent central review,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,18,基线特征,截至16年10月24日，共240位患者经过治疗的NSCLC患者接受durvalumab 10mg/kg q2w治疗 中位随访时间29.4个月，中位用药暴露时间12周 127名（52.9%）患者的组织类型为鳞癌 206名患者（85.8%）未完成12月的治疗；120名患者（50%）因疾病进展而停药，31名患者（12.9%）因死亡停药，26名患者（10.8%）因为AEs停药，17名患者撤销了知情同意，12名患者因为其他原因停药 截至10月24日，没有患者继续用药，45名患者还在研究观察中。,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,19,研究结果：药物相关不良反应,药物引起的不良反应发生率为57.5%，最常见的不良反应是疲劳（17.1%），食欲减退（9.2%）,甲减（8.3%），恶心（8.3%）和腹泻（7.5%） 3级不良反应发生率超过1%的不良反应包括：疲劳（1.7%）、低钠血症（1.7%） 5.4%患者因不良反应导致停药, 其中腹泻最为常见（1.3%） 药物相关严重不良反应发生率为3.8%，其中结肠炎（0.8%），肺炎（0.8%）,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,20,特别关注的药物相关不良反应,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,21,研究结果：ORR,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,全部后线治疗人群的ORR为11.7%（BICR评估），PD-L1高表达患者显著高于低表达及阴性患者（20% vs 2.8%） 2例患者完全缓解，均为PD-L1高表达 总体人群的DCR24为20.4%，PD-L1高表达组为28.7% （BICR评估） 鳞癌患者ORR为11.8%，腺癌患者ORR为11.5%（BICR评估），各有1名患者完全缓解,22,研究结果：出现应答时间、应答持续时间,全部人群用药后出现应答的中位时间是1.8个月(BICR评估) 鳞癌和非鳞癌出现应答的时间分别为2.56月，1.38个月全部人群的中位应答持续时间（DoR）尚未达到，截至目前，持续时间从 1.4个月到33个月 鳞癌患者中位应答持续时间为7.59个月，非鳞癌患者的中位应答持续时间未达到BICR和AI（研究者评估）的评估结果相近,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,23,研究结果：DCR、肿瘤体积变化,PD-L1高表达组中鳞癌和非鳞癌的DCR24（BICR评估）分别为 27.6%和30.8% 下图显示肿瘤体积从基线开始的变化,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,24,研究结果：OS,全部后线治疗人群的OS为10.2个月 高表达 VS 低表达：15.4 vs 7.6个月 鳞癌 VS 非鳞癌：13.4 vs 8.2个月 全部人群的1年生存率为47.3%，PD-L1高表达组优于低表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,25,研究结果：PFS,全部后线治疗人群的PFS为1.5个月 高表达 VS 低表达：2.2 vs 1.4个月 鳞癌 VS 非鳞癌：1.5 vs 1.4个月 全部人群的1年无进展生存率为9.4%，PD-L1高表达组优于低表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,26,研究结果：后线治疗与一线治疗OS对比,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,27,结论,在这项多线治疗（3L+）患者占59%的研究中，Durvalumab显示了较好的安全性和令人鼓舞的临床活性，对于鳞癌（53%）和非鳞癌的治疗效果相当PD-L1高表达的患者，在反应率和生存终点方面均显示出更多获益。,28,Durvalumab的其他相关研究,29,Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy.,应用PD-1(L1)治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析,Fernando C, Santini， Hira Rizvi， Olivia Wilkins， Martine van Voorthuysen， Elizabeth Panora， Darragh Halpenny，Mark G. Kris, Charles M, Rudin, Jamie E.Chaft, Matthew D, Hellmann,30,研究背景与目的,在接受checkpoint inhibitor 的患者中，大约有1/4到1/3的患者因为免疫相关不良反应（irAE）会接受免疫抑制剂治疗 在肺癌患者中，因为不良反应导致停药的患者约占3-6%，在对不良反应经过充分处理后，部分患者在仅接受低剂量泼尼松治疗的情况下，身体状况可恢复到基线正常水平，他们将面对是否再次应用免疫治疗的问题。 对于这类患者重新应用免疫治疗是否安全，以及在何种情况下应该彻底停止免疫治疗，这些问题都没有明确的答案。通过对MSKCC的一组肺癌病人进行回顾性研究，确定再次应用免疫治疗的安全性和可行性,31,研究方法,因免疫相关不良反应停药 N=32,32,入组患者临床特征,33,两组患者发生irAE的严重程度及特点,34,再次治疗组发生irAE的严重程度及特点,两个因素与再次治疗后毒性反应发生相关：第一次发生irAE时的住院时间和第一次发生irAE之前的治疗时间少于3个月再次治疗时发生irAE与初次发生不良反应的分级无关,35,再次治疗组发生irAE的严重程度及特点,36,PFS & OS,37,结论,在经过治疗使irAE得到改善的患者中，再次应用PD-(L)1治疗，约有50%的患者会再次出现同样或者新的irAE 回顾性研究提示，再次治疗的住院时间越短，应用激素量越少，严重不良反应发生率越低。 再次接受治疗的患者中，初次住院治疗时间和发生不良反应的时间与再次发生irAE的风险相关大部分再次发生的不良反应均可控，但有两例患者发生死亡在irAE发生之前达到CP或PR的患者，再次治疗组和停药组的OS和PFS相似,38,Immune related adverse events (irAE) with platinum chemotherapy (CT) with durvalumab (D) tremelimumab (T): CCTG IND226.,铂为基础的化疗联合durvalumab (D) tremelimumab 的免疫相关不良反应：CCTG IND226,Abstract No: 3058,39,背景,化疗可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性 化疗联合免疫治疗在包括肺癌在内的多种实体瘤中开展多项研究 Pembrolizumab联合卡铂+培美近期被FDA批准用于转移性NSCLC的一线治疗。 化疗同时发挥免疫抑制及免疫调节的作用。除此之外，糖皮质激素常用来作为治疗前用药及止吐药。化疗或大剂量糖皮质激素都可能作为减轻免疫相关不良反应的药物。 免疫联合治疗（抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1）与单独的免疫治疗相比毒性更显著 Nivolumab+ipilimumab治疗黑色素瘤的III期CheckMate067研究： 联合组3级不良反应发生率为55% 最常见不良反应包括：腹泻、皮疹、瘙痒 durbalumab联合tremelimumab治疗NSCLC的I期研究报道： 联合组3级不良反应发生率为30% 化疗或糖皮质激素联合免疫治疗免疫相关不良反应的影响,40,背景,41,研究方法,CCTG IND.226是一项化疗联合durvalumabtremelimumab的Ib期研究 这项研究的探索性目的是了解联合化疗或加入糖皮质激素后免疫相关不良反应的发生频率与严重性。 我们假设联合化疗或加入糖皮质激素后免疫相关不良反应的发生率会降低，停用化疗或糖皮质激素后会反弹。 irAE定义为durbalumabtremelimumab相关的： 消化道不良反应（腹泻、肠炎） 皮肤（皮疹、瘙痒） 内分泌（甲状腺、肾上腺功能紊乱、高血糖） 神经系统（外周神经、脑炎） 肺炎 其他不良反应（肾炎、胰腺炎、肝炎）,42,研究方法,生化检查： 肌酐、转氨酶/胆红素和淀粉酶/脂肪酶患者接受标准双药化疗， q 21天，4-6个周期； 培美曲赛500mg/m2（随后可维持治疗） 吉西他滨1250mg/m2 D1-8 依托泊甙 100mg/m2 D1-3 白蛋白紫杉醇 100mg/m2 D1-8-15 联合铂类：顺铂75mg/m2或卡铂 6 AUC,联合durvalumabtremelimumab 每个治疗周期分为： 免疫治疗联合/不联合化疗 CT+D T/DT 糖皮质激素高/低,43,结果,44,结果,45,结果,46,总结,在中期分析中： 所有级别免疫相关不良反应发生率为51%，3级irAE为10% 在不良反应发生率方面，CT+D T和DT组无差异 3级的生化指标无统计学差异，碱性磷酸酶，ALT和AST在联合化疗组更常见 该探索性研究也有很多不足： 研究者探索了发生率，但许多AE同时与化疗和免疫治疗有关。 一些患者组之间有交叉（如一些组给于了化疗，同时使用了高或低剂量的糖皮质激素） 使用了不同方案的化疗药，每种之间的不良反应是不一样的。 虽然durvalumab的剂量是一样的，但tremelimumab的剂量不同。 并非所有的患者都完成了化疗,47,Neoadjuvant nivolumab in early-stage, resectable non-small cell lung cancers,Nivolumab新辅助治疗早期，可切除非小细胞肺癌,Abstract No: 8508,48,Nivolumab新辅助治疗原理,2004年至今，系统治疗可切除的肺癌没有进展； Nivolumab治疗某一亚群的肺癌患者可以获得持续的治疗反应； Nivolumab新辅助治疗： 或许可以激活免疫反应对抗微转移 病理学家可以评估免疫治疗反应 获得相关研究的组织标本,49,Nivolumab新辅助治疗模式,初诊可切除I/II/IIIA NSCLC,初诊可切除I/II/IIIA NSCLC,初诊可切除I/II/IIIA NSCLC,初诊可切除I/II/IIIA NSCLC,Tumor BiopsyPBMC& Plasma collection,Tumor & Lymph Node AssessmentTILSPBMC& Plasma collection,50,研究终点,主要终点：安全性及可行性 药物相关不良事件（nivolumab治疗90天后或手术后30天） 可行性评估证实手术无推迟（推迟定义为计划手术后大于37天）样本量： 6例患者安全入组，随后将共切除20例患者探索性终点 病理学缓解 无复发生存及总生存 与临床结局相关的免疫学指标,51,研究设计,主要终点：安全性；可行性,52,基线水平,53,主要终点,可行性： 没有1例患者出现因Nivolumab治疗导致的手术推迟安全性： 出现1例非药物相关的术后死亡,54,2周期nivolumab后影像学变化,55,2周期nivolumab后影像学变化,9/21例（43%）患者出现主要病理学缓解（MPR）治疗前PD-L1阳性（1%细胞膜染色）情况与与MPR无关,MPR定义为残存肿瘤细胞10%,56,临床随访,中位术后随访12个月（2-20个月）达到MPR的患者未出现复发20例中有2例患者出现复发 1例颅内单发转移 1例术后1年出现全身复发2例患者死亡 1例患者在手术切除前死亡 1例死因与药物或疾病无关,57,多标记物免疫荧光染色显示治疗后CD8+ T细胞浸润,58,相关研究背景,59,突变负荷与新抗原,60,TCRseq: CDR3区域深度测序以分析整个TCR及T细胞克隆状态,61,T细胞对主要突变相关新抗原的特殊作用在nivolumab新辅助治疗后扩张,62,结论,肺癌手术切除前使用Nivolumab没有一例患者出现手术推迟 没有观察到意料外的安全性事件。 43%的肿瘤显示出主要病理学缓解 在部分肿瘤中的相关研究： 病理学缓解与突变负荷和突变相关新抗原有关 在肿瘤和血液中检出突变相关新抗原特异TCR nivolumab治疗后外周血观察到突变相关新抗原特异TCR临时升高， 也许是nivolumab治疗疗效反应的潜在标记物,63,Nivolumab (nivo) ipilimumab (ipi) in advanced small-cell lung cancer (SCLC): First report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032,Nivolumab ipilimumab治疗进展期小细胞肺癌：CheckMate032剂量扩展组的第一次报道,Abstract No: 8503,64,研究背景,复发性小细胞肺癌患者治疗选择有限且生存期短；CheckMate 032是一项I/II期临床研究，评估nivolumab ipilimumab在复发性小细胞肺癌及其他肿瘤中的疗效；前期结果显示出持久的治疗反应及令人鼓舞的生存期为更好的评估nivolumab ipilimumab治疗小细胞肺癌在铂为基础化疗后疾病进展后的疗效，研究加入了一项随机组,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,65,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计,小细胞肺癌患者 至少一个周期含铂化疗 PD-L1非选择,非随机治疗组,随机治疗组,主要终点：ORR,数据库锁定：2017年3月30日,66,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计 - 非随机组,小细胞肺癌患者 至少一个周期含铂化疗 PD-L1非选择,数据库锁定：2017年3月30日,67,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,治疗反应总结 - 非随机组,68,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,OS - 非随机组,69,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,研究设计 - 随机组,小细胞肺癌患者 至少一个周期含铂化疗 PD-L1非选择,数据库锁定：2017年3月30日,随机组中期分析 中位随访：nivo，10.8个月；nivo+ipi，11.2个月,70,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,基线特征 - 随机组,71,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,治疗反应总结 - 随机组,随机组2例患者达到完全缓解，（nivolumab，n=1; nivolumab+ipilimumab,n=1） 中位time to response 在随机组与非随机组类似 nivolumab，1.5个月; nivolumab+ipilimumab，1.4个月,72,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,3个月PFS及OS率 - 随机组,在数据库锁定时最少随访12周,73,合并 - ORR,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,74,合并 - 安全性小结,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,总共5例治疗导致的死亡 4例Nivolumab ipilimumab（重症肌无力，肺炎，癫痫/脑炎，和自身免疫性肝炎） 1例Nivolumab（肺炎）,75,总结,在非随机组经过独立评审委员会评估和后续随访，治疗反应仍然在继续 2年OS：nivolumab+ipilimumab，26%；nivolumab，14% 在一个242例患者的随机，2期研究中，初期的治疗反应与非随机研究类似 ORR：nivolumab+ipilimumab，21%；nivolumab，12% 无论在铂敏感与否、治疗线数及PD-L1表达水平均观察到治疗反应 级治疗相关AE与死亡更多发生在nivolumab+ipilimumab组 进行中的探索性分析（QoL，biomarkers）对于免疫治疗用于小细胞肺癌的反应具有启发意义,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,76,Progression after the next line of therapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50% enrolled in KEYNOTE-024.,KEYNOTE-024研究中Pembrolizumab在PD-L1表达50%晚期NSCLC患者治疗的二线治疗无疾病进展生存期（PFS2）和OS更新,Abstract No: 9000,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,77,研究背景,含铂化疗维持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案 Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合 获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC Ib期研究KEYNOTE-001证实 在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27），ORR达到58，24个月OS达到61,TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例）,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,78,KEYNOTE-024 研究设计,关键研究终点： 主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,79,研究设计：评价系统,疗效评估 PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako） 肿瘤影像学评估：每9周 肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估治疗方案变更 影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方案治疗,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,80,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,基线特征,81,2012年第一次被EMA定义: 从随机化到下一线治疗的肿瘤进展或任何原因导致的死亡（无论哪个发生在前）的时间。,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,PFS2的定义,82,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,结果：OS（更新）,本研究证实在PD-L1高表达的晚期NSCLC中，一线选择Pembrolizumab相比化疗，有更长的PFS（10.3 vs 6.0）和OS（NA vs 14.5） 一线化疗组比pembrolizumab组，有更多患者出现PD而进入二线治疗,83,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,PFS2 结果,化疗组有更多比例患者二线接受pembrolizumab的情况下，PFS2仍显示一线pembrolizumab组优于化疗组（18.3 vs 8.4）,84,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,结论,Pembrolizumab在PD-L1表达大50%晚期NSCLC患者治疗中显示出OS获益 中位随访时间19个月，Pembrolizumab组未达到OS结果 虽然二线交叉比例达到60%，但是OS曲线上仍然显示较大差异在二线治疗的PFS2比较方面，Pembrolizumab治疗组优于化疗组PD-L1表达大50%患者一线采用Pembrolizumab治疗比一线采用含铂双药治疗有更好的生存期由于患者耐受性可以接受，这些数据支持对于PD-L1表达大50%患者，采用Pembrolizumab进行一线标准治疗,85,Impact of atezolizumab (atezo) treatment beyond disease progression (TBP) in advanced NSCLC: Results from the randomized phase III OAK study,晚期非小细胞肺癌Atezolizumab治疗疾病进展后继续治疗的研究： OAK研究的结果,Abstract No: 9001,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,86,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动； 在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m; HR=0.69) ； OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,87,III期OAK 研究设计,主要研究终点（入组前850例患者） ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS 次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,88,Atezolizumab Treatment Beyond Progression（TBP）,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,89,OS结果,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,90,Atezo组PD进展后的OS：PD进展后的治疗,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,91,OS结果,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,92,OS结果,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,93,安全性,PD之后继续应用 atezolizumab 并不增加不良反应发生率。,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,94,结论,研究首次展示了在晚期NSCLC患者免疫治疗III期临床研究中进展后继续治疗的数据 进展后继续治疗的结果显示患者继续采用atezolizumab进展后继续治疗有临床获益 7的患者可以观察到后续靶病灶的治疗疗效 49%患者靶病灶稳定 进展后继续治疗的中位OS达到12.7个月(95% CL:9.3,14.9) Atezolizumab进展后继续治疗患者耐受性良好这一研究结果支持进展后生存期延长的概念（Post-progression prolongation of survival PPPS）,也显示出RECIST v1.1标准在全面展示患者免疫治疗判断中的不足 总之，这一结果显示按照RECISTv1.1标准判断的进展后患者采用atezolizumab进行继续治疗有良好的获益-风险比例，但是还需要进一步的随机对照研究来证实,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,95,