糖皮质激素在肾病的应用ppt课件

糖皮质激素在肾病的应用 1 糖皮质激素治疗肾病的进展 糖皮质激素历史和作用简介糖皮质激素抗炎 免疫抑制作用的主要机制不同类型糖皮质激素结构及作用糖皮质激素治疗肾病的主要原则结语 2 肾上腺皮质激素 糖皮质激素皮质醇可的松氢化可的松 盐皮质激素醛固酮 氮皮质激素雄激素雌激素 球状带 束状带 网状带 肾上腺皮质类固醇激素的分类 3 各种肾上腺皮质类固醇激素结构 4 糖皮质激素 免疫抑制剂的历史 5 糖皮质激素的历史 1885年 Addison的研究解释了肾上腺的重要性1932年 Cushing确定以肾上腺功能亢进为特征的一种疾病 CushingSyndrome 1935年 瑞士化学家鲁齐卡 Ruzicka 用胆固醇合成第一个甾体激素睾酮 普强公司 辉瑞 推出第一个商品化肾上腺皮质提取物 发现可的松可缓解Addison sDisease 1939年 美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元 并用简单工艺将皂苷元转化为孕酮 再用简单工艺将其转化为睾酮和雌酮 可的松从肾上腺皮质提取出来 6 糖皮质激素的历史 1943年 美国生化学家李卓皓和美国实验生物学家H M 埃文斯合作 提取出纯促肾上腺皮质激素 ACTH 1944年 肯德尔 E C Kendall 等人发现肾上腺皮质激素 可的松类 的结构和生理作用 1949年 亨奇 P H Hench 发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果 该药的抗炎作用的发现改变了整个医学治疗的面貌 标志着一个新的药物治疗时代的开始 每公斤药物达20万美元 仍无法满足临床治疗的需要 1950诺贝尔生理 医学奖 颁发给三位医学科学家 以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献 7 1950诺贝尔生理 医学奖 颁发给三位医学科学家 以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献 肯達爾EdwardCalvinKendall 1886 1972 美國羅切斯特梅歐診所 MayoClinic 賴希斯坦因TadeusReichstein 1897 1996 瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench 1896 1965 美國羅切斯特梅歐診所 MayoClinic 糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始 8 1950年诺贝尔生理 医学奖获奖者 EdwardC Kendall TadeusReichstein PhilipS Hench1948 50年代 用于风湿病 关节炎 的治疗 糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始 9 50年代早期 糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定 1953 普强公司 辉瑞 向市场推出氢化可的松1957年 普强公司 辉瑞 推出甲基泼尼松龙1960s年 细菌学家彼德森 Peterson 等通过生物转化 少根霉菌 在C 11位上引入了一个氧原子 在化学合成方面实现突破 此后 大多数皮质激素类药物 均采用各种甾体皂苷元为原料 经微生物氧化方法大量生产 1973年全球甾体产量达1500吨 以甾体激素药物合成为基础 不断推出不同类别 不同剂型激素 包括抗炎药 计划生育药 中枢兴奋药 降压药等 均得益于甾体激素合成的研究 奥地利科学家威兹曼 F Witzmann 说 过去50年对甾体的研究 可以说是制药工业史上空前未有的 最大最集中的研究活动 糖皮质激素类药物发展的历史 制药工业史上空前未有的 最大最集中的研究活动 10 糖皮质激素分泌的调节 下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴 HPA 11 糖皮质激素的特征 24小时的生理分泌节律 早8点最高 午夜12点最低特殊的生物学活性作用特殊组织内合成释放到血液中 作用于远端靶器官 通过与白蛋白 转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在 12 代谢方面 糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动 糖代谢 升高血糖蛋白代谢 负氮平衡脂肪代谢 脂肪重新分布水 电解质代谢 储Na排Ca其他方面 对血细胞的影响 对循环系统的影响 在应激反应中的作用 糖皮质激素作用 糖皮质激素的生理作用 13 糖皮质激素的作用 糖皮质激素作用广泛而复杂 且随剂量不同而异生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎 免疫抑制等药理作用 14 肾上腺皮质功能减退 激素缺乏的替代治疗抗炎免疫抑制激素分泌过多 糖皮质激素的临床应用指征 15 肾上腺皮质功能减退自身免疫性疾病器官移植变态反应性疾病 哮喘 和COPD急性脊髓神经损伤心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术感染性疾病 感染中毒 TB胸膜炎 休克肿瘤其它 糖皮质激素的临床应用 16 免疫介导引起的肾脏疾病Immune InducedrenalDiseases 肾小球肾炎或肾病 GN 原发性 继发性 急性 AGN 急进性 RPGN 慢性 CGN 间质性肾炎 IN 原发性 继发性 急性 AIN 慢性 CIN 急进性 RPIN 血管炎 原发性 继发性 MA WG等 17 需免疫抑制治疗的常见肾小球病变ImmunosuppressiveTherapy GlomerularDiseases 原发性微小病变型肾病 MCD 局灶节段性硬化 FSGS 膜性肾病 MN 膜增殖性肾炎 MPGN 新月体肾炎 CN 部分系膜增殖性肾炎 MsPGN 某些IgA肾病 继发性狼疮性肾炎 LN 系统性血管炎 SV 如MPA WG新月体肾炎 CN 其它 SS HSP RA 18 经典途径 基因调控途径 非基因水平调控途径膜受体 mGR 依赖途径 糖皮质激素作用机制的回顾 19 经典途径 基因调控途径 直接转录调控 GRE间接转录调控 NF kB AP 1转录后水平调控 剂量依赖 低剂量有效起效慢 数小时 数天 20 非基因调控途径 非受体依赖 大剂量起效 200mg强的松 Ca Na H eNOS等起效快 数秒至数分钟冲击治疗的可能机制 21 非经典途径受体依赖途径其它 低亲和膜受体受体功能不全和功能低下 22 胞浆中的激素受体 cGR 介导1 GC GR复合物调节基因转录 经典途径2 1GC GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体 mGR 介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 糖皮质激素的作用机制 糖皮质激素作用机制 23 糖皮质激素 GCS 的抗炎作用机制 经典途径 皮质激素受体 热休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE GRE 激素反应靶基因 X 细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶 2 COX 2 磷脂酶A2NK2 受体内皮素 1 脂皮素 1 受体内核酶中性肽链内切酶 GCS GRE糖皮质激素反应分子 BarnesPJ AmRevRespirDis1990 24 1 cGR在未与GC结合时 与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中 这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶 MAPK 信号转导通路中的一些激酶 这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin 1 改变其在胞内的分布 从而抑制cPLA 合成花生四烯酸2 大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶 eNOS 促进NO的合成 起到扩张血管 减轻缺血损伤及抗炎的作用 受体介导的非基因作用 Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase NatMed2002 8 5 473 9 25 受体介导的基因转录调节作用 起效需要一定时间 至少需要数小时到数天GC GR复合物介导的非基因作用 快速起效 数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用 受体介导的非基因作用 糖皮质激素作用机制 26 GC与cGR复合物结合后 形成GC GR复合物 启动了经典的基因调节作用 Src等蛋白的释放产生了即刻的生物效应这两者是各自独立的过程 受体介导的非基因作用 27 创伤 休克等GRH 靶细胞对GC的反应性 GRL无显著变化大剂量GCGRL 病情改善 大剂量GC作用模式 28 研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 GRH的Kd为10 8 10 9M 病理情况下 如创伤 休克 多脏器功能衰竭等 GRH减少 靶细胞对GC反应性降低 但临床大剂量GC冲击治疗往往有效 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 糖皮质激素作用机制 29 GR功能不全与GRL 正常情况下 只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要药理剂量的GC主要通过低亲和力GR GRL 而发挥作用GR显著减少时 GC只能通过GRL发挥作用 所以需要大剂量GC 30 激素与其相应细胞膜受体mGR结合后 通过第二信使 Ca2 IP3 cAMP PKC等 介导的信号转导通路 启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应 Nongenomicactionsofsteroidhormones NatureReviewsMolecularCellBiology 2003 4 46 55 细胞膜介导的生化效应 糖皮质激素作用机制 31 FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时 短期内即产生显著疗效的机制为 大量的GC溶解于细胞膜 线粒体膜等双层脂质膜中 影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能 抑制Ca2 离子的跨膜转运 降低胞浆中Ca2 浓度 从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实 Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted ArthritisRheum1998 41 761 7 大剂量甲强龙快速起效的生化效应 糖皮质激素作用机制 32 糖皮质激素分子结构微小改变 如 蛋白结合 盐皮质激素性质 代谢转化速度 糖皮质激素性质 致糖尿病效应 需肝脏转化 作用部位效应 生物学强度 排泄速度 跨膜能力 C1 C2双键结构 C11羟基基团 C6甲基基团 C9氟化 对其作用会产生很大影响 33 糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化 亲脂性 快速到达作用靶位 组织渗透 靶器官浓度高迅速起效 增加抗炎活性 C1 C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 C11位羟基化 才具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效 C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用 34 甲基强的松龙 35 甲基强的松龙 C6甲基化 亲脂性 快速到达作用靶位组织渗透 靶器官浓度高迅速起效 增加抗炎活性 C1 C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 C11位羟基化 才具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效 36 甲基强的松龙 糖皮质激素的基本结构及变异 C6甲基化 亲脂性 快速到达作用靶位 组织渗透 靶器官浓度高 迅速起效 增加抗炎活性 C1 C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用 加强抗炎活性 37 甲基强的松龙 C6甲基化 亲脂性 快速到达作用靶位 组织渗透 靶器官浓度高迅速起效 增加抗炎活性 C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性同时增加疗效和副作用 38 甲强龙 的分子结构特点及优势 C1 C2双键 增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6 甲基化 迅速起效 糖皮质激素活性增加C9 未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化 减轻肝脏负担 39 临床使用 选择合适的糖皮质激素 40 中效激素 甲强龙 美卓乐 美卓乐 对HPA周的一直作用弱 服药24小时后即恢复正常 41 长效激素 地塞米松 等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈 且作用时间达48小时之久 42 糖皮质激素抗炎作用比较 43 糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠高血压水肿心衰排钾代谢性碱中毒肌无力 44 BaxterRousseau Humanf tallung 受体亲和力比较 甲强龙 最高 45 常用糖皮质激素药理学特性比较 1 糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用 培训手册 datafromPNUfile2 美卓乐比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893 美卓乐比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991 氢化可的松 强的松 强的松龙 美卓乐 去炎松 比塞米松 2 状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力 受体亲和力 100 5 220 1190 190 710 46 糖皮质激素对HPA轴的抑制 47 糖皮质激素的药代动力学 强的松龙60mg 日 分3次服用 白天时血浆浓度维持在20 30mg dl 90 GCR饱和 次日早晨几乎降为0 IVMEP 次日早晨激素血浆浓度可达40mg dl所以选择激素时要考虑到药物的药代动力学特点Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases NipponRinsho 1999 57 425 美卓乐vs强的松 龙 48 糖皮质激素的半衰期 血浆和生物 49 药物清除 1471013161922252831344043464952555861646770737679 10 90 80 70 60 50 40 30 20 10 MethylprednisolonePrednisolone 时间 天 药物清除百分比 美卓乐vs强的松 龙 药物清除 由于酶的激活 强的松龙的清除随着用药时间的延长而增加 而甲泼尼龙无此现象 结论 由于强的松龙的复杂的药代动力学特性 要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化 绝经后女性 JClinPharmacol 1997 50 剂量与游离的GCS的关系 1591317212529333741454953576165697377 80706050403020100 MethylprednisolonePrednisolone 使用剂量 mg 强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性 而甲泼尼龙无论剂量如何均无剂量依赖性 游离的活性GC 强的松龙在治疗剂量范围显示出与血浆蛋白结合的非线性关系 在药代动力学上有显著的剂量依赖性变化甲泼尼龙在治疗剂量范围 1 1000mg时显示与血浆蛋白结合的良好线性关系 美卓乐vs强的松 龙 51 穿透血脑屏障的能力依次为 甲基强的松龙 地基米松和氢化可的松 穿透血脑屏障的能力 穿透血脑屏障所需时间 甲泼尼龙 甲强龙 30分钟 6小时地塞米松24小时 72小时 KennethJ Murray M D Ph D CurrentTrendsintheManagementofPrimaryBrainTumors神经外科杂志学1996 52 适当的给药方法合适的种类恰当的剂量适时逐渐减量注意禁忌症 糖皮质激素的用药原则 53 免疫介导的肾脏疾病的治疗原则Immune InducedRenalDiseases PrinciplesofTreatments 应有及时 正确的诊断 临床 病理 功能诊断 正确 合理的免疫治疗方案 常规疗法 冲击疗法 综合治疗措施 免疫抑制 抗血小板 抗凝 支持 治疗方案个体化重视并发症的治疗 ARF 感染 出血等 注意药物不良反应良好的心理指导 54 应用皮质激素 免疫抑制剂治疗 大多数常见类型的肾小球肾炎均有不同程度的疗效 在确定治疗方案之前 肾科医生需要权衡免疫抑制剂治疗的利弊 医生往往祈求理想的治疗方案 即用药少 疗程短 效果好 缓解率高 预防病情进展 但实际上这是很不现实的 对大多数慢性肾小球肾炎来说 需要长期治疗 对疾病病情并非 治愈 而是 控制 肾小球病变诊治的一般原则GENERALPRINCIPLESINTHEMANAGEMENT 55 如果肾小球肾炎病情很重 难以防止其发展为ESRD 则过长的免疫抑制剂治疗对患者并无益处 同时 要认真观察皮质激素 免疫抑制剂的不良反应必要时可监测药物浓度 如环孢素A和他克莫司 肾小球病变诊治的一般原则GENERALPRINCIPLESINTHEMANAGEMENT 56 肾病免疫抑制治疗的原则PrinciplesofImmunosuppressiveTherapyInRenalDiseases 适应症要准 何种病症 始量要足 剂量多大 疗程要够 疗程多长 减量要慢 减量多慢 何症 何时 联合用药 如何联合 何症 何时 治疗方案个体化 何症 何时 何量 多长 合理应用冲击治疗 何症 何时 何量 多长 57 MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段 极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量 其作用快速 强大 充分发挥其抗炎及免疫抑制效应 抑制细胞因子 粘附分子和趋化因子等炎症介质的释放 使炎症反应可以控制 直接诱导淋巴细胞凋亡 减少抗体形成 冲击疗法 激素疗法 血浆中激素浓度对比 pg dl 1 000 500 100 50 10 91236912369 AM N PM MN AM 20mg 20mg 20mg PSL 58 MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段 冲击疗法 激素疗法 血浆中激素浓度对比 pg dl 1 000 500 100 50 10 91236912369 AM N PM MN AM 20mg 20mg 20mg PSL N PM 冲击 常规 59 并发症主要有高血压 蛋白尿 水肿 高脂血症 高凝状态 感染等 水肿处理 应积极利尿由于对利尿剂抵抗 常需要加大利尿剂的剂量 比常规剂量大几倍至10倍 当血清白蛋白 25g l时 往往有高凝状态 需要给予肝素 华法令等药 必要时可口服他丁类降脂药 要积极防治感染 包括细菌 病毒 寄生虫等 肾小球病变的诊治并发症的处理 60 肾上腺轴被抑制与否的判断 视为未被抑制的情况任何剂量的糖皮质激素使用少于3周 任意长的时间内每天接受小于10mg的强的松或相当剂量的其他糖皮质激素治疗 非睡前单一剂量用药 睡前用药会抑制次晨皮质醇分泌高峰 慢性隔日交替糖皮质激素疗法很少抑制下丘脑 垂体 肾上腺轴的功能 61 肾上腺轴被抑制与否的判断 视为被抑制的情况任何人接受每日20mg以上的强的松3周以上任何病人在治疗中出现库欣综合征临床表现 62 下丘脑 垂体 肾上腺轴恢复过程 垂体ACTH分泌正常 肾上腺基础皮质醇产生恢复 应激情况下皮质醇分泌功能恢复 整个过程约需6 9个月 下丘脑CRF分泌恢复 63 糖皮质激素的不良反应 64 禁忌症 65 结语Conclusions 糖皮质激素是一类历史悠久 作用强大 经久不衰的免疫抑制药物和抗炎药物 糖皮质激素抗炎 免疫抑制作用的主要机制包括三个方面 特点各不相同 不同糖皮质激素的结构及作用各有所不同 应当在临床实践中扬长避短 应用糖皮质激素治疗肾病 应根据不同病理类型和临床表现 制定合理的治疗方案 正确应用免疫抑制治疗 重视综合治疗措施 并注意方案的个体化 66 古人箴言 学而优则仕 仕而优则学 民可 使由之 不可 使知之 67 68 69 70 谢谢 71