肿瘤标志物与pct的应用课件.ppt

肿瘤标志物与PCT的临床应用湖南中医药大学第一附属医院 谢小兵 肿瘤 tumor 是人体器官组织的细胞在外来和内在的有害因素长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物 肿瘤分类 良性肿瘤 benigntumor 恶性肿瘤 malignanttumor 肿瘤的概念 肿瘤发生的危险因素 环境因素 化学因素 烷化剂等物理因素 辐射等生物因素 病毒等 遗传因素 遗传性肿瘤 遗传性或家族性肿瘤综合征肿瘤遗传易感性 肿瘤流行病学 肺癌胃癌肝癌结直肠癌食道癌乳腺癌子宫体癌肾癌胰腺癌脑癌 神经系统癌宫颈癌膀胱癌胆囊癌前列腺癌甲状腺癌非霍奇金淋巴瘤卵巢癌鼻咽癌唇 口腔癌 2012年中国男性肿瘤发病率 死亡率排序 单位 1 105 Source 1 2012中国肿瘤登记年报 赫捷 陈万青主编 全国肿瘤防治研究办公室 中国男性 发病率第一 死亡率第一 2012年中国女性肿瘤发病率 死亡率排序 Source 1 2012中国肿瘤登记年报 赫捷 陈万青主编 全国肿瘤防治研究办公室 中国女性 发病率第二 死亡率第一 单位 1 105 肿瘤标志物的概念 肿瘤标志物 tumormarker TM 是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导后而合成的物质 检测标本 体液标志物 血液 尿液等细胞标志物 肿瘤细胞 肿瘤的发展 肿瘤易患基因 中间 终点标志物 早期诊断的终点标志物 分子肿瘤 诊断和预后的标志物 治疗监测的标志物 正常组织 生殖细胞改变 BRCA基因突变与遗传性乳腺癌有关的基因 肿瘤的体积 细胞数 104 108 肿瘤复发或转移 表现出临床症状 原位癌 恶性表型 癌前病变 可作为肿瘤标志物的血清蛋白 PSA CEA AFP 全身基因突变 p53人体抑癌基因 该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质 经典的肿瘤标志物 肿瘤标志物的发展 是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或由机体对肿瘤反应而异常产生和 或升高的反映肿瘤存在和生长的一类物质 包括蛋白质 激素 酶 同工酶 多胺及癌基因产物等 主要存在于血清和其他体液中 或细胞内和细胞表面 可用生化或免疫学及分子生物等方法进行测定 对肿瘤的辅助诊断 鉴别诊断 观察疗效 监测复发及预后评价具有一定的价值 肿瘤标志物的分类 根据肿瘤标志物的特异性 可将其分为两类 1 肿瘤特异性标志物 specifictumormarkers 2 肿瘤非特异性标志物 nonspecifictumormarkers 根据肿瘤标志物的化学特性 胚胎抗原类肿瘤标志物 糖类抗原肿瘤标志物 激素类肿瘤标志物 受体类肿瘤标志物 蛋白质类肿瘤标志物 酶类肿瘤标志物 基因类肿瘤标志物 肿瘤标志物的检测方法 1 生物化学方法 酶法 比色法 荧光法 配体 受体结合法等免疫学方法 酶免疫吸附法 ELISA 放射免疫分析法 RIA 化学发光法 CLIA 电化学发光法 ECLIA 免疫放射分析法 IRMA 免疫组织化学法 IHC 等分子生物学方法 基因突变检测 荧光原位杂交 FISH 等 肿瘤标志物检测影响因素 1 样品的影响2 药物的影响3 人抗鼠抗体 humananti mouseantibodies HAMA 问题4 高浓度的钩状效应 hookeffect 肿瘤的大小 细胞数的多少 肿瘤的扩散及分级 肿瘤标志物的合成速度及释放速度 肿瘤血液供应状况 肿瘤的坏死的程度 肿瘤标志物的分解速度 抗体复合物形成的影响 年龄的影响 影响肿瘤标志物浓度的生物学因素 肿瘤标志物的临床意义 1 用于高危人群恶性肿瘤的筛查2 用于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断3 用于肿瘤的预后判断4 用于肿瘤的疗效判断和治疗监测5 评估治疗方案 甲胎蛋白 AFP肝癌首选肿瘤标志物胎儿发育期由卵黄囊和肝细胞合成的糖蛋白发生于妊娠12个周 出生后下降 几个月 1年内降至正常水平溯源性 IRPWHO参考标准72 225检测范围 0 605 1210ng mL 常见的肿瘤标志物及其应用评价 AFP检测的临床意义 原发肝癌70 95 AFP 400ng ml病毒性肝炎 肝硬化绝大部分AFP 400ng ml消化道肿瘤 肺癌 生殖系统肿瘤伴肝转移者AFP可升高 但升高水平不及原发性肝癌患者非精原胚胎细胞肿瘤晚期患者的AFP水平显著增高妇女血清AFP升高提示胎儿脊柱断裂 无脑症或多胎 妇女血清AFP水平较低 结合孕妇年龄 提示未出生的婴儿有Down s综合症的危险性 评价 1 AFP浓度和肝癌大小有关 2 AFP假阳性的情况主要见于良性肝病 3 AFP和hCG结合用于为精原细胞瘤分型和分期 AFP异质体L3 AFP异质体 AFPvariant 是指氨基酸序列相同而糖链结构不同的AFP 亚型分类 AFPL1 L2 L3三种亚型 扁豆凝集素 AFPC1 C2两种亚型 刀豆凝集素 AFPP1 P2 P3 P4 P5五种亚型 云豆凝集素 检测方法 免疫荧光液相结合分析 Immunofluorescentliquid phasebindingassay 可同时检测AFP和AFP L3 再计算AFP L3占总AFP的百分比 参考区间 血清0 5 9 9 临床意义 1 AFP L3可用于鉴别AFP阳性的良 恶性肝病 2 原发性肝细胞癌的早期诊断 癌胚抗原 CEA结直肠癌首选肿瘤标志物 CEA是一种单体糖蛋白 CEA主要来源于胎儿的胃肠和血液 正常成人的血液中很难检测出CEA CEA的临床意义 CEA作用广谱 消化道肿瘤 肺癌 乳腺癌 生殖系统肿瘤 泌尿系肿瘤有不同程度的升高 主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访与肿瘤的分期相关 分期越晚CEA水平越高肿瘤的体积越大 CEA水平越高发生远处转移的患者 CEA水平越高腺癌最敏感 其次是鳞癌和低分化癌正常人吸烟者CEA升高肝硬化 肝炎 肺气肿 肠道憩室 直肠息肉 结肠炎等良性病CEA可升高癌症病人的胸 腹水 消化液 分泌物中的CEA常升高 CEA的优势与局限性结直肠癌首选的肿瘤标志物 优势 CEA是对结直肠癌的预后评估 术后监测和疗效评估的首选指标 配合隐血检查 可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查局限性 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高 也不只局限于某一类肿瘤 因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助CEA组织特异性不高 糖类抗原肿瘤标志物 糖类抗原 carbohydrateantigen CA 高分子粘蛋白抗原 主要包括CA125 CAl5 3 CA549 CA27 29等 血型类抗原 包括CAl9 9 CAl9 5 CA50 CA72 4 CA242等 糖类抗原的检测方法 化学发光法 CLIA 电化学发光法 ECLIA 酶免疫吸附法 ELISA 免疫放射分析法 IRMA 等 目前常用的是ELISA和CLIA 一 糖类抗原125 carbohydrateantigen125 CA125 参考区间 血清 35kU L 临床意义 1 卵巢癌病人血清CA125水平明显升高 检出率可达70 90 2 其它非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率 如乳腺癌 胰腺癌 胃癌 肺癌 大肠癌 3 非恶性肿瘤 如子宫内膜异位症 盆腔炎 卵巢囊肿 胰腺炎 肝炎 肝硬化等疾病也有不同程度升高 CA125卵巢癌肿瘤标志物 CA125是高分子量 200000D 的糖蛋白存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中 包括腹膜 胸膜和心包膜 正常人输卵管 子宫内膜和子宫颈内膜均有表达 CA125临床意义 卵巢癌血清CA125升高 诊断的灵敏度为79 特异性82 治疗有效的患者CA125下降 复发CA125升高先于临床症状的出现 CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率 如生殖系统肿瘤 消化道肿瘤 肺癌 乳腺癌等 广谱 良性妇科疾病和胸 腹水也不同程度的升高 但阳性率较低早期妊娠 CA125也有升高 评价 1 CA125首选用于协助诊断卵巢癌 估计疗效和监测病程 亦可作为CA19 9之后胰腺癌诊断的次选标志物2 卵巢上皮癌的术前CA125水平与预后明显相关3 本项目不宜用作卵巢癌的筛查 也无早期诊断价值 CA15 3乳腺癌首选肿瘤标志物 分子量为400KD的上皮粘蛋白主要来源于腺体细胞临床意义 乳腺癌患者CA15 3升高 乳腺癌初期的敏感性60 乳腺癌晚期的敏感性80 CA15 3适用于乳腺癌的辅助诊断 连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断 转移性乳腺癌的疗效监测 CA15 3的临床意义 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如肺癌 消化道肿瘤 生殖系统肿瘤等肝脏 胃肠道 肺 乳腺 卵巢等非恶性肿瘤性疾病 阳性率一般 10 某些子宫内膜癌患者的CA15 3升高 提示预后不佳 特别是血清CA15 3和CA125同时增高 评价 1 CA15 3是转移性乳腺癌患者病程监测的有价值的指标2 CA15 3对乳腺癌的临床灵敏度与肿瘤的临床分期 肿瘤大小有关3 CA15 3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感 因此血清标本应避免微生物的污染 以免影响测定结果 CA19 9胰腺癌首选肿瘤标志物 是分子量10 000道尔顿的糖脂 胎儿的胰腺 胆囊 肝脏 肠等组织表达 成年人肺 肝脏 胰腺等组织也有低浓度的表达检测患者血清CA19 9可作为胰腺癌 胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标 监测病情变化和复发 CA19 9临床意义 胰腺癌 胆囊癌 胆管壶腹癌 CA19 9明显升高 尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75 是重要的辅助诊断指标胃癌的阳性率50 结 直肠癌的阳性率60 肝癌的阳性率65 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如 乳腺癌 卵巢癌 肺癌等某些消化道炎症CA19 9也有不同程度的升高 如 急性胰腺炎 胆囊炎 胆汁淤积性胆管炎 肝炎 肝硬化等 评价 1 CA19 9是既无肿瘤特异性又无器官特异性的抗原 它主要用于胰腺 肝胆和胃癌患者的诊断 治疗监测和预后判断 2 在胰腺癌中 CA19 9浓度升高的程度和发生率与肿瘤位置 肿瘤范围有关 与是否转移有关 但与组织学分型无关 CA72 4胃癌首选肿瘤标志物 发现于1981年 高分子量的粘蛋白参考值 2 5U ml临床意义 诊断胃癌的灵敏度为28 80 特异性95 CA72 4升高程度与胃癌的分期有关 手术完全切除可迅速下降至正常值 复发的病例CA72 4的升高先于临床诊断 还可用于胃癌的预后评估 CA72 4临床意义 对粘液性卵巢癌诊断灵敏度高于CA125 可动态监测卵巢癌的治疗效果结 直肠癌 胰腺癌 肝癌 肺癌 乳腺癌 卵巢癌也有一定的阳性率 评价 1 CA72 4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物 灵敏度优于CA19 9和CEA 若三者联合检测效果更好 2 作为CA125之后的次选标志物 对于卵巢癌有较高的临床灵敏度 3 相对于CEA和CA19 9 CA72 4在良性疾病中有较高的临床特异性 神经元特异性烯醇化酶 NSE小细胞肺癌首选肿瘤标志物 分子量为80KD的蛋白酶 主要来源于神经细胞核 神经内分泌细胞 以及这些细胞引发的肿瘤细胞中NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物NSE是神经内分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 NSE临床意义 小细胞肺癌的鉴别诊断 监测疗效和肿瘤的复发神经母细胞瘤的鉴别诊断 监测病情变化 疗效 复发等 NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90 神经内分泌肿瘤NSE升高 如嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断 与疾病的临床分期相关 细胞角蛋白片段19 CYFRA21 1非小细胞肺癌首选肿瘤标志物 血清CYFRA21 1是指细胞角蛋白片段19 角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物 分子量为30KD良好的组织特异性 是非小细胞肺癌 NSCLC 首选肿瘤标志物 CYFRA21 1临床意义 非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断 与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关对手术 化疗和放疗的治疗的效果进行监测对非小细胞肺癌预后进行评估 初始血清高水平显示预后不良检测横纹肌浸润性膀胱癌的病程 前列腺特异性抗原 PSA前列腺癌首选肿瘤标志物 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中 具有组织特异性PSA的水平与年龄相关 年龄越大 PSA水平越高 PSA临床意义 PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物 血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生 是组织特异性抗原PSA联合直肠指诊可以对高危人群 家族史和年龄大于50岁 进行筛查PSA的水平与年龄和前列腺癌的分期呈正相关监测前列腺癌治疗的疗效和肿瘤的复发 游离的前列腺特异性抗原 fPSA 血清中游离的PSA单独检测fPSA对于诊断前列腺癌意义较小当PSA小于10ng ml时 fPSA PSA可以增加前列腺癌的诊断的特异度前列腺癌的fPSA PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者 S100黑色素瘤首选肿瘤标志物 S100蛋白分子量为10 5KD的钙结合蛋白S100A1和S100B是最先发现的成员 由中枢神经系统细胞表达 特别是星形胶质细胞 黑色素瘤细胞和其他一些组织也有表达 S100临床意义 恶性黑色素瘤患者 特别是II III和IV期的患者 血清S100浓度的升高提示疾病的进展 连续检测有助于疗效的评估多种类型的大脑损伤 脑脊液中S100的浓度会升高 并能释放到血中 多种疾病导致的脑损伤 如脑外伤 中风和脑肿瘤的患者血清中能检测出S100 人附睾蛋白 HE4卵巢癌标志物 HE4最早在附睾的上皮细胞发现 后证实在正常卵巢 上呼吸道和胰腺也有低表达 HE4临床意义 CA125的检测是NACB推荐的卵巢癌诊断的首选指标 HE4结合CA125增加诊断卵巢癌敏感性 提高对早期卵巢癌检测能力HE4和CA125双标志物检测鉴别诊断骨盆腔肿块的良性盆腔肿瘤和卵巢癌病变卵巢癌管理 早期发现复发 胃泌素释放肽前体 ProGRP肺癌 神经内分泌组织异常分化所导致 外周循环中ProGRP的正常上限为50pg ml血清ProGRP水平与肺癌的病理类型有着相关性 小细胞肺癌 SCLC 比非小细胞肺癌 NSCLC 具有更高的水平 ProGRP对小细胞肺癌有较高的敏感性ProGRP结合NSE对SCLC治疗进行疗效的监测 ProGRP意义 可用于SCLC的诊断 早期发现肿瘤复发部分慢性肾功能衰竭患者血清ProGRP也可升高 故临床检测时宜同时检查患者的肾功能 降钙素 Calcitonin 甲状腺髓样癌 来源 甲状腺C细胞分泌产生 调节钙磷平衡 具有拮抗甲状旁腺激素的功能 高血钙 胃肠激素和五肽促胃酸激素可刺激降钙素的释放 降钙素临床意义 甲状腺C细胞癌的筛查甲状腺C细胞癌的早期诊断甲状腺C细胞癌的治疗监测甲状腺C细胞癌早期发现复发甲状腺C细胞癌预后评估 肿瘤标志物的联合检测 21 1 尿 21 1 常用肿瘤标志物与临床意义 理想肿瘤标志物的标准 1 特异度 100 即在已知非肿瘤人群中真阴性率为100 2 灵敏度 100 即在已知肿瘤人群中真阳性率为100 3 器官特异性 标志物反映一种器官病变 4 与肿瘤大小或分期有关 即与肿瘤大小呈正相关 5 能进行疗效监测 浓度与疗效相关 6 与预后有关 即TM浓度越高 预后越差 但迄今为止 尚无一种理想的TM 健康个体 肿瘤患者 敏感性100 特异性100 理想的肿瘤标志物 健康个体 肿瘤患者 Cutoff 现实的肿瘤标志物 良性疾病 健康个体 肿瘤患者 现实的肿瘤标志物 肿瘤标志物的合理应用 筛查 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后 肿瘤诊断的辅助指标肿瘤标志物升高早于临床检测 国家卫计委组织专家联合多学科修订2014年版 原发性肺癌诊疗规范 Source 原发性肺癌诊疗规范 2014年版 支修益 吴一龙等 2014 门诊拟诊肺癌患者 继续随访 影像学检查 明确诊断与TNM分期 可切除性评估 可切除 不可切除 组织病理学检查 排除诊断 随访 复发转移 以手术为主的综合治疗 以放化疗为主的综合治疗 肺癌相关标记物检 新 肿瘤标志物在治疗决策中的使用 新 肿瘤标志物在治疗决策中的使用 肿瘤标志物的合理应用肿瘤的早期诊断 临床病例讨论1 67岁男性患者 便秘 便血 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 临床病例讨论2 67岁男性患者 便秘 便血 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 结直肠癌CEA癌胚抗原 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Sensitivity Specificity CEA与CA19 9的ROC曲线下面积良性胃肠疾病vs 结直肠癌 PetraStieber Inst f Klin Chemie KlinikumderUniversit tM nchen Gro hadern 10 2006 67岁男性患者 腹痛 临床病例讨论2 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 67岁男性患者 腹痛 临床病例讨论3 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 胰腺癌CA19 9 CEA与CA19 9的ROC曲线下面积良性胃肠疾病vs 胰腺癌 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Sensitivity Specifcity PetraStieber Inst f Klin Chemie KlinikumderUniversit tM nchen Gro hadern 10 2006 66岁慢性肝炎患者 肝部肿块 临床病例讨论4 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 66岁慢性肝炎患者 肝部肿块 临床病例讨论3 SHoldenrieder PStieber KlinikumderUniversit tM nchen 2009 肝细胞癌AFP AFP和CEA肝恶性疾病水平的变化 AFP CEA Sensitivity HCC肝转移癌 PetraStieber Inst f Klin Chemie KlinikumderUniversit tM nchen Gro hadern 10 2006 肿瘤诊断特异性 99 CEA 20ng mlCA19 9 1000U mlAFP 1000ng mlCA125 1000U mlCA15 3 100U mlCA72 4 100U mlCYFRA21 1 20ng mlSCC 10ng mlNSE 50ng mlProGRP 200pg mlS100 1ng mlPSA 50ng ml PetraStieber Inst f Klin Chemie KlinikumderUniversit tM nchen Gro hadern 10 2006 肿瘤标志物的合理应用 筛查 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后 肿瘤标志物的合理应用肿瘤的诊断与鉴别诊断 Sensitivity Specificity95 肿瘤标志物诊断与鉴别诊断以肺癌肿瘤标志物为例 肺癌患者n 1294 Sensitivity Specificity95 NSCLC肺癌患者n 1089 肿瘤标志物鉴别诊断组织分型 NSCLC Sensitivity Specificity95 肺腺癌患者n 413 肿瘤标志物鉴别诊断组织分型 肺腺癌 Sensitivity Specificity95 PStieber SHoldenrieder KlinikumderUniversit tM nchen 2009 肺鳞癌患者n 413 肿瘤标志物鉴别诊断组织分型 肺鳞癌 Sensitivity Specificity95 SCLC患者n 134 肿瘤标志物鉴别诊断组织分型 SCLC Specificity Sensitivity 100 80 60 40 20 0 肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病VS NSCLC Specificity Sensitivity 100 80 60 40 20 0 PStieber SHoldenrieder KlinikumderUniversit tM nchen 2009 肿瘤标志物鉴别诊断良性疾病VS SCLC Sensitivity ofCYFRA21 1 CEA NSE ProGRPinLungCancer Specificity95 Marker all Lu Ca NSCLC SCLC SquamCellCA AdenoCellCA LargeCellCA CYFRA21 1 40 43 34 53 22 48 CEA 25 25 23 16 33 22 NSE 32 26 45 33 15 35 ProGRP 21 3 47 5 4 0 肿瘤标志物联合应用对肿瘤的鉴别诊断更有效 肿瘤标志物鉴别诊断2006版NACB指南推荐 肿瘤标志物的合理应用 筛查 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后 肿瘤标志物的合理应用肿瘤治疗的监测 初始治疗前即开始治疗的监测肿瘤标志物的连续监测 采用同种试剂检测的结果才具有可比性 一旦更换试剂 需要进行平行试验评估肿瘤标志物水平下降 与半衰期有关 手术或治疗有效肿瘤标志物的检测 初治完成后的检测是必须的 对照水平 不管患者肿瘤标志物的初始水平在正常范围之内或高于正常值个体患者的基线值 后续随访的基础 肿瘤标志物的合理应用 筛查 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后 肿瘤标志物的合理应用患者随访和复发的早期发现 注意 对于个体患者 如果肿瘤标志物水平在正常范围之内 也未必提示正常肿瘤标志物的水平再次升高 肿瘤标志物升高的速度 高度提示肿瘤发生复发和转移 连续动态的监测以个体患者的基线水平为基础 可避免假阳性和假阴性的出现肿瘤标志物的诊断价值 肿瘤的复发和转移的早期监测不依赖原发肿瘤标志物的释放 与基线值相比 如出现100 的增长 具有100 的特异性肿瘤标志物联合检测 增加肿瘤发生转移的诊断价值 Stieberetal Tumormarkersinmetastaticbreastcancer Hightumorspecificitywithinthereferencerange JClinOncol 2006ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI Vol24 No 18S June20Supplement 1055 肿瘤标志物的合理应用 筛查 早期诊断诊断 鉴别诊断治疗的监测随访 早期发现肿瘤复发和转移预后 肿瘤标志物的合理应用预后评估 肿瘤发生部位肿瘤分期 无 局部的 远处转移 肿瘤分级治疗前后肿瘤标志物的水平 肿瘤标志物的高水平提示肿瘤晚期 预后不良 正常或轻微升高提示无疾病复发时间长 生存期长 有效治疗后无疾病复发时间的预后指标 学术组织ASCO NACB EGTM ASCO AmericanSocietyofClinicalOncology美国临床肿瘤协会NACB TheNationalAcademyofClinicalBiochemistryoftheAmericanAssociationofClinicalChemistry美国临床生化协会EGTM EuropeanGrouponTumorMarkers EGTM 欧洲肿瘤标志物专家组中国肿瘤标志物专家组 TM临床应用的基本原则2012 1 TM对肿瘤的辅助诊断价值2 TM对高危人群进行筛查时应遵循的原则3 TM的器官定位价值4 TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值5 TM在肿瘤监测中的价值6 TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值7 TM定期随访原则8 TM联合检测原则9 TM参考值的意义 肿瘤标志物参考值范围的意义 每个肿瘤患者对于各种肿瘤标志物都有各自的基础水平患者经过初次治疗达到疗效后的TM水平 个体参考水平 应作为进一步治疗监测的基础水平特定患者TM水平对于其个体的参考值的动态变化至关重要治疗监测时 肿瘤标志物的水平与个体参考水平 而非参考范围 之间的百分比变化作为诊断标准更为准确 病例1 患者刘某 女 63岁无明显诱因出现便血 表现为大便后暗红色鲜血流出 无腹痛 腹泻 发热 恶心 呕吐 结肠镜检查结果显示 升结肠靠近回盲部新生物 距肛65处结肠息肉 暂未取得活检结果 查体 腹部饱满 未见胃型肠型 无腹壁静脉曲张 全腹无压痛 无反跳痛 肝胆 肝脾未触及 神智清楚 皮肤巩膜无染黄 全身浅表淋巴结未见肿大 辅助检查 血糖 血脂均正常 肝功 除白蛋白轻度降低外 其余肝功指标均正常 转氨酶等血清酶均正常 两对半 病例1 1 针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么 CEA CA199 2 此患者入院后检测了一项肿瘤标志物 CEA结果为8 13ng ml 正常参考值为 3 4ng ml 针对此结果应该如何解释 3 患者取得病理活检结果为升结肠腺癌 增生性息肉 收入我院手术治疗 手术后常规检测的肿瘤标志物可以选择哪些 4 患者术后检测了CEA 结果如下 对此结果如何解释 6周后发复查 之后每三个月一次 坚持三年 病例2 患者男 67岁 半年前无明显诱因出现腹胀 不伴腹痛 呕吐 腹泻 黑便 消瘦等 未予治疗 半月前体检发现结肠新生物 肝脏占位 查体 腹部饱满 未见胃型肠型 无腹壁静脉曲张 全腹无压痛 无反跳痛 未触及胆囊 肝脾未触及 神智清楚 皮肤巩膜无黄染 全身浅表淋巴结未见肿大 辅助检查 学堂 血脂均正常 肝功 除白蛋白轻度降低外 其余肝功指标均正常CT提示 肝脏变形 比例失调 有不均匀脂肪浸润表现 肝内胆管未见扩张 门静脉显示清楚 右叶见大小约6 6cm 6 1cm形态欠规则软组织密度团块影 三期扫描未见明显强化 均呈相对稍低密度 周围实质内见数个小结节影 考虑肿瘤病变可能性大 结肠肝曲除管壁局限性不均匀增厚 管腔稍显狭窄 相邻结肠系膜见效淋巴结显示 有占位性病变可能 肠镜示 结肠新生物 超声提示 脂肪肝 肝脏实性占位 胆囊壁稍毛糙 前列腺轻度增大 但管 胰腺 脾脏 肾脏 输尿管未见明显异常 病例2 1 针对此患者进行肿瘤标志物检测时首选的指标是什么 2 该患者进行肿瘤标志物显示如下 该如何解释 CEA CA199 AFP 结肠癌转移 病例3 病例3 病例3 1 从以上病例摘要 该患者初步诊断为 依据 2 进行治疗效果监测 应选哪些指标 3 患者无化疗禁忌症 于2014年3月8日和4月1日接受了两个周期TEP方案化疗 紫杉醇210mgd1 依托铂苷100mgd1 5 顺铂50mgd1 3 化疗过程中患者一般情况良好 无明显恶心呕吐 腹泻等不适 治疗过程中定期检测肿瘤标志物水平 结果如下 肿瘤标志物连续监测结果意义何在 降钙素原 PCT 的合理应用 脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症 SIRS 诊断上的困难 SIRS的表征非常不特异 很多非脓毒症的病人也会出现该表征 脓毒症 缺乏特异的临床症状 微生物上对感染的检测通常是阴性 或需要较长时间才获得结果 微生物培养时 不一定能反映全身炎症的主体反应或器官机能障碍的出现 过度使用抗生素 使用抗生素疗程过长 后果 抗生素耐药 医院内感染 病人住院时间延长 抗生素成本增加 细菌感染 脓毒血症 对临床医生的挑战 患者危急的生命状态 适当的治疗 抗生素处方 入院治疗 急诊科 ICU 儿科 新生儿科 呼吸科 外科 伴有危急临床症状的危重患者 高的死亡风险 时间压力 紧急的策略 不明原因的发热往往作为主要的临床症状 语言表达的欠缺 无法准确描述机体状态 微生物感染类型 严重程度 治疗效果和策略的调整 手术后的头号对手 感染 手术后常见的发热 是机体本能的应急反应 还是真正由细菌感染引起的发热 是否启用抗生素 细菌感染 病毒感染的鉴别诊断脓毒血症的早期诊断 死亡风险评估细菌感染 脓毒血症严重程度的判断细菌感染 脓毒血症治疗效果监测治疗策略的调整 协助管理抗生素的使用 细菌感染 脓毒血症 对临床医生的挑战 几乎威胁所有临床科室 如何克服这些困难 有效指标协助临床判断 提高临床早期诊断脓毒症的准确性 更早作出适当的治疗决定 PCT的发现 1993年 法国学者 AssicotM 第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高 而在不是细菌感染时不升高或轻微升高 从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染 PCT结构 降钙素原 PCT 是无激素活性的降钙素前体 116aa 13KD 是11号染色体上 11p15 4 降钙素 基因 CALC 1 的表达产物 PCT来源 正常生理状态下由甲状腺C细胞产生 分泌 但不释放入血液 在健康人血中几乎检测不到 PCT的生成受到细菌毒素及多种炎性细胞因子的调节 其中细菌内毒素是诱导其产生的最主要的刺激因子 只要有细菌内毒素释放 血清PCT浓度就会升高 PCT来源 生理状态 甲状腺C细胞 病理状态 肺 肝 肾 脂肪 肌肉等多种器官的实质组织细胞 对照组 在不存在感染的情况下 甲状腺外CALCI表达被抑制 而主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞由一定程度的表达 脓毒症组 在细菌感染时可诱导全身各种组织多种类型细胞CALCI表达的PCT连续性释放 procalcitonin PCT代谢 2 3h开始升高 6 12h快速升高 24h达到峰值 2 3d正常 半衰期 25 30h 且不受肾功影响 血浆和血清中均易检测 且在体内外都很稳定 在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化 PCT检测 双抗体夹心免疫发光法最常用样本量 20ul血浆或血清孵育 半定量30min 定量2h灵敏度 0 1ng ml PCT临床意义 不同人群血浆PCT的医学决定水平 GrammHJ DollingerP BeierW Procalcitonin anewmarkerofinflammationWirtsantwortLongitudinalstudieninpatientwithsepsisandperitonitis J ChiGastroeterol 1995 11 51 54 升高的PCT水平 系统性的反应感染的状况 可指示出机体感染是否得到控制 进一步发生风险的可能性较低的PCT水平 非感染因素 或非细菌性感染因素导致 细菌感染的早期阶段 脓毒血症 ACCP SCCMConsensusConference1992 SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection 脓毒症 是由感染引起的全身炎症反应综合症 SIRS ACCP AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会 死亡率随病程发展而增加 Rangel Fraustoetal JAMA1995 器官机能障碍数量 0to1 15 2 33to50 3或更多 70 Angus Crit CareMed 2001Moereretal Int CareMed 2002 病程的严重性 SIRS 脓毒症 严重脓毒症 脓毒性休克 死亡率 早期ICU介入改善生存机会 死亡率出现脓毒症后到ICU 47 5 出现脓毒症前到ICU 37 4 死亡率 WBC 白细胞计数Endotoxin 内毒素IL 6 白介素 6IL 10 白介素 10TNF 肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原MIF 巨噬细胞移动抑制因子ProteinC 蛋白CsTREM 1 可溶性的髓系细胞触发样受体 可供选择的实验室指标 Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable Toronto Ontario Canada October25 26 2000 对脓毒血症的诊断 预后及治疗监测各生物学指标的评估性能 诊断 预后 监测 PCT的浓度随感染的扩散和感染程度的加重而升高 Normalvalues Localinfections Systemicinfections Sepsis 0 05 0 5 2 5 10 100 PCT 100ng mL Severesepsis Septicshocks Clinicalcondition 严重脓毒症 局部感染 PCT在脓毒血症方面的临床判断 新生儿的PCT参考范围 在刚出生的前两天PCT值有一个生理学的增长 因此 适用于早产儿和新生儿的参考范围不同但是 在刚出生的48小时内 患有早期脓毒症的新生儿的PCT值也明显高于健康的新生儿 成年人的参考范围从出生后3天起适用 新生儿的正常范围 覆盖所有测量值的95 脓毒症新生儿Vs健康的新生儿 PCT的临床价值 鉴别诊断 PCT的临床价值 临床监测 大手术和严重创伤患者细菌感染并发症监测自身免疫性疾病和肿瘤患者细菌感染并发症监测其他 寄生虫感染 ICU等 PCT的临床价值 临床监测 脓毒症 PCT浓度升高提示预后不良MODS PCT浓度持续升高暗示预后不良感染 抗感染治疗有效 PCT几天内恢复正常 PCT与传统炎性指标的比较 WBC计数 不同微生物感染时白细胞计数可以升高 降低甚至缺乏 尚有许多因素能够影响WBC计数 缺乏敏感性和特异性ESR 可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标 但无特异性 影响因素多CRP 是一种急性时相蛋白 多种感染及非感染因素均可引起CRP升高 炎症发生12h后才能检出 因此 CRP对细菌感染诊断准确性较差IL6 一种前炎症细胞因子 脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后 但其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高 PCT与其他炎症反应因子 PCT比传统的CRP IL 6等炎性指标有着更好的ROC曲线下分析 体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性 2 3ng ml 在传染性心内膜炎的早期诊断上 PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性 Procalcitoninforinfectionsandantibioticstewardshipanewgold standard BeatM ller MirjamChrist Crain M D andPhilippSch tz M D procalcitonin 细菌感染引起的PCT产生的高特异性 BeatM ller 对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断 感染引起药物引起肿瘤引起 PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况 大创伤 大手术 烧伤 OKT3 抗体治疗的前几天系细胞肺癌和甲状腺C细胞癌持续性或重症心源性休克 或持续性器官灌注异常的病人出生48h内的婴儿长期血液透析患者血浆PCT值可达1 5ng ml 降钙素原指导抗生素使用的研究进展 细菌耐药是当今抗菌治疗的一个重要问题 细菌耐药之所以日趋严重 与人们滥用抗生素不无关系 PCT提供了一个非常可靠的指导抗生素应用的指标 Mirjam等将PCT值分成如下数值 并且依据标准指导临床抗生素的治疗 PCT值的划分情况 Lancet 2004Feb21 363 9409 600 7 Effectofprocalcitonin guidedtreatmentonantibioticuseandoutcomeinlowerrespiratorytractinfections cluster randomised single blindedinterventiontrial Christ CrainMetal 随机单盲干预试验研究对象 2002年12月 2003年4月瑞士巴塞尔大学附属医院中的243例怀疑下呼吸道感染患者对照组 119例 PCT组 124例旨在研究基于一种以降钙素原PCT为新的临床治疗策略 用来减少临床怀疑下呼吸道感染 LRTI 病人抗生素的使用 以及临床效果的观察 结果 与常规抗生素治疗组相比 PCT指导组使用抗生素患者的比例减少了47 平均每个患者的抗生素花费减少了52 而两组临床预后指标及长期预后指标相比无统计学差异 结论 通过测定PCT水平以及在整个抗生素治疗过程中的动态变化 可以有效的减少抗生素的使用 但却可以达到同样的治疗效果 降钙素原指导ICU重症感染抗生素应用的Meta分析 Meta分析国内外公开发表的临床随机对照试验927例ICU治疗的严重细菌感染的成年患者干预措施 应用血清PCT浓度指导抗生素治疗方案对比传统抗生素治疗方案 测量指标 主要指标 抗生素使用率 抗生素使用疗程 次要指标 病死率 ICU治疗天数 住院天数 邓佳等 降钙素原指导ICU重症感染抗生素应用的Meta分析 J 中国呼吸与危重监护杂志 2011 10 20 176 180 结果显示 与对照组相比 PCT组缩短抗生素使用周期 MD 2 01 95 CI 2 37 1 64 p 0 00001 而死亡率 OR 1 11 95 CI 0 83 1 49 p 0 57 及ICU治疗天数 MD 0 49 95 CI 1 44 2 42 p 0 62 无显著差异 结论 PCT指导ICU严重感染的抗生素治疗 能有效减少抗生素的应用 并且是安全的 基于降钙素原减少ICU患者的抗生素使用 PRORATA试验 一项多中心 随机对照试验LilaBouadma Charles EdouardLuyt FlorenceTubach etal 背景 在重症监护室 ICU 治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现 我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量 Useofprocalcitonintoreducepatients exposuretoantibioticsinintensivecareunits PRORATAtrial amulticentrerandomisedcontrolledtrialLancet2010 375 463 74DOI 10 1016 S0140 6736 09 61879 1 5所大学附属医院的7个 5个内科 2个外科 重症监护室1所综合医院的内外科重症监护室共计630名疑似细菌感染的患者 抗生素开始使用指南 小结 细菌感染后快速升高 细菌感染时高的灵敏度和特异性 感染的严重程度 快速反映抗生素治疗效果 早期诊断 改善细菌感染时的诊断准确性 疾病严重程度及预后评估 治疗决策的支持 谢谢