由典型案例解读药品安全.ppt

2012 2012年辽宁省执从业药师继续教育由典型案例解读药品安全 沈阳药科大学杨悦 2012 概要 国家药品安全十二五规划案例异维A酸万络近年来影响较大的国内外案例万络事件肝素钠事件二甘醇致死案例巴拿马二甘醇事件药品安全解读 2012 国家药品安全十二五规划 2012 国家药品安全十二五规划 三 发展目标1 总体目标经过5年努力 药品标准和药品质量大幅提高 药品监管体系进一步完善 药品研制 生产 流通秩序和使用行为进一步规范 药品安全保障能力整体接近国际先进水平 药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升 2012 国家药品安全十二五规划 2 规划指标 1 全部化学药品 生物制品标准达到或接近国际标准 中药标准主导国际标准制定 医疗器械采用国际标准的比例达到90 以上 2 2007年修订的 药品注册管理办法 施行前批准生产的仿制药中 国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平 3 药品生产100 符合2010年修订的GMP要求 无菌和植入性医疗器械生产100 符合 医疗器械生产质量管理规范 要求 4 药品经营100 符合 药品经营质量管理规范 要求 5 新开办零售药店均配备执业药师 2015年零售药店和医院药房全部实现营业时有执业药师指导合理用药 2012 国家药品安全十二五规划 措施 下一步 将采取多种措施 调动广大药学人员报考执业药师的积极性 扩大执业药师的来源 二是完善执业药师考试制度 适当增加每年考试的次数 增设针对性的考试等 争取在 十二五 末 执业药师队伍规模能够基本满足工作需求 三是通过修订GSP 强化药店执业药师的配备和使用管理 四是推动制定执业药师法 从根本上解决目前执业药师管理上的突出问题 确保执业药师的权益受到法律保护 2012 如何保证药品安全 质量标准达到国际标准生产环节GMP经营环节GSP执业药师 2012 药品安全如何理解 公众 偏执和忽略综合症 2012 2012 2012 影响药品安全的因素 不良反应 ADR 缺陷标识缺陷质量缺陷设计缺陷用药差错医生护士药师 其他因素个体差异依从性 2012 异维A酸不良反应事件 2008年7月30日宿迁23岁医生跳楼长期服用抑郁宿迁宿城区法院判被告赔偿家属5 5万多元 2012 2004年以来全国报告259例ADR 自2004年至2010年7月15日 国家药品不良反应监测中心共收到异维A酸口服制剂病例报告259例 其中严重病例4例不良反应主要涉及皮肤及附件 如皮肤干燥 皮疹 瘙痒 脱屑 脱发 口唇干燥等 未见严重皮肤损害 其次为神经系统损害 包括头晕 头痛 感觉异常 嗜睡 失眠等 其他不良反应还包括 肝功能异常 胃肠道反应 过敏样反应 肌肉疼痛 听力异常等 异维A酸可能引起精神系统紊乱 患者可出现情绪不稳定 精神异常症状 并可能出现攻击行为 抑郁 自杀观念 自杀企图或自杀行为等罕见不良反应 因此 医生在开异维A酸前应询问患者是否有精神障碍史 向患者说明可能造成的严重精神疾患及后果 并评估患者用药后的精神状况 2012 2012 泰尔丝 异维A酸软胶囊 不良反应 1 本药的副作用与维生素A过量的临床表现相似 常见的副作用包括口唇及皮肤干燥 唇炎 脱屑 瘙痒 疼痛 皮疹 皮肤脆性增加 掌跖脱皮 瘀斑 还可出现继发感染等 2 结合膜炎 严重者角膜混浊 视力障碍 视乳头水肿 头痛 头晕 精神症状 抑郁 良性脑压增高 3 毛发疏松 指甲变软 4 骨质疏松 肌肉无力 疼痛 胃肠道症状 鼻衄等 5 妊娠服药可导致自发性流产及胎儿发育畸形 6 实验室检查可引起血沉快 肝酶升高 血脂升高 血糖升高 血小板下降等 上述副作用大多为可逆性 停药后可逐渐得到恢复 副作用的轻重与本药的剂量大小 疗程长短及个体耐受性有关 轻度不良反应可不必停药 或减量使用 重度不良反应应立即停药 并去医院由医师作相应处理 上述不良反应大多为可逆性 停药后可逐渐得到恢复 2012 2012 2012 FDA的上市后风险控制实例 异维A酸 SMART计划 1982年上市的药2002年4月防止怀孕妇女使用的SMART计划知情同意书处方黄色贴片处方的有效期为一周 药量不超过30天用药指南分发 医生 患者 修改说明书 致医生的信 2012 FDA的上市后风险控制实例 异维A酸 iPLEDGE计划 处方数量下降了23 但使用该药怀孕事件却没有显著降低 127例 120例 强制进行登记注册批发商登记零售药店登记药师登记患者登记处方登记 2012 2012 2012 2012 商品名 万洛 VIOXX 通用名 罗非昔布 Rofecoxib 生产厂家 默克 Merck Co 药理作用 选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂用于治疗关节炎和急性疼痛 撤市 5年 开发94 98 注册98 99 上市销售99 5 20 04 5年 开发重点及上市理由降低消化系统不良反应 撤市原因严重心血管系统不良反应 万洛总销售额 US 2 5billion 4 4 methylsulfonyl phenyl 3 phenyl 2 5H furanone 默克可能支付诉讼赔偿 US 18billion 万络事件 2012 万络撤市 谁的责任 默克 新药注册申请提交了60个临床试验报告 包括5000余名受试者 有些服药长达86周 FDA FDA工作备忘录记载了94 04年间有关VIOXX审批以及安全性的52次讨论和会议 药物风险不可避免 2005年7月 2008年3月诉讼到庭外和解 2012 默沙东公司承担过错责任 美国 侵权法 过错责任无过错责任 2012 默沙东主动承担社会责任 万络召回如果继续诉讼损失的是什么 2012 业绩 商业保险 赔偿金免税是巨额赔偿的保证 利润商业保险赔偿金免税 2012 万络的上市后研究非甾体抗炎药 NSAIDs 2000年万络胃肠转归研究 VIGOR VS 萘普生胃溃疡及胃出血发生率低心脏病发病人数较多2001年2月FDA的风湿咨询委员会讨论利大于弊说明书修改有关心血管事件的新信息不推荐大剂量 50mg d 长期应用批准25mg d新的适应症类风湿关节炎 2012 万络的上市后研究 2001年启动预防腺性息肉瘤 APPROVe研究 25mg预防肠腺息肉瘤复发2600名患者156周 3年 18个月试验组VS 安慰剂组心血管事件风险约高2倍 2012 FDA采取的干预措施 2004年8月25日FDA第20届药物流行病学和治疗风险干预国际会议大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍2004年9月30日公司宣布自愿召回万络2005年2月16 18日联合委员会会议FDA sArthritisandDrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittees对已上市或待上市的COX 2特异性抑制剂的安全性进行评估COX 2抑制剂长期对照临床试验和回顾性列组群研究非选择性NSAIDs的长期对照试验数据的缺乏此类药物存在 类效应 默克想要万络重新上市 则需要在标签变更之后提出补充NDA申请需要公开的程序对万络重新上市作出决定 以确保公众对FDA决策过程的信任 2012 FDA采取的干预措施 BEXTRA valdecoxibtablets 伐地昔布风险效益不平衡辉瑞撤市CELEBREX celecoxibtablets 西乐葆 塞来昔布 效益大于风险允许辉瑞的西乐葆继续销售修改标签黑框导致心血管事件风险增加和胃肠道不良反应显示其心血管事件增加的临床试验具体数据鼓励医生和患者讨论潜在的风险效益以及其他的治疗选择鼓励医生使用最低的有效剂量和最短的服药时间在标签中增加用药指导部分承诺进行一项长期研究西乐葆相对于萘普生和其他合适的药物的安全性比较 2012 FDA采取的干预措施 所有NSAIDs 如 布洛芬 酮洛芬 阿司匹林除外 生产企业提交产品的临床数据审查和分析报告评价其潜在增加心血管事件的风险鼓励进行更多的长期临床试验要求所有的Rx和OTC非选择性NSAIDs标签更改黑框警告增加一个禁忌症近期经历过CABG的患者针对患者的用药指导沟通用药风险效益尽可能以最低剂量和最短服药时间使用该类药物的重要性 2012 FDA采取的行动 2004年11月5日FDA加强药物安全5步计划CDER资助美国科学院药物研究所 IOM 研究FDA的药物安全体系CDER将制定方案 阐明不同利益相关方专业性观点之间的不同之处CDER全国性公开招聘药物安全办公室 负责药物上市后安全监管 负责人职位下一年 CDER召开专题会议和咨询委员会探讨药物安全和风险管理问题2005年年底 FDA出台3大指南 2012 二甘醇致死事件的FDA视角 从风险角度看问题1937美国磺胺酏剂358名病人 死亡107人 成为上世纪影响最大的药害事件之一1990 1992孟加拉国退热净酏剂339名肾衰竭儿童 其中236名儿童死亡1998印度德里止咳糖浆36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭 33名儿童死亡 催生1938FDCA 2012 二甘醇致死事件的FDA视角 2 2006 2007巴拿马祛痰糖浆115人死亡 2003 8 3货物从上海发出 泰兴甘油厂将甘油运到中服嘉远指定的交货地点 中方将货物运到西班牙 标识TD甘油 西班牙瑞司非尔公司转手到美迪康公司 在巴拿马港口中间人以纯甘油报关 2012 二甘醇致死事件调查 中方 谁负监管责任 质监 泰兴甘油厂非药品生产企业 责任不在中方TD甘油 其原料为山梨醇 二甘醇 麦芽糖 仅冬季生产使用 将原料改为山梨醇 丙三醇 甘油 FDA 2006 10受巴拿马委托 要求SFDA协助调查 国务院牵头成立多部门联合调查组 2012 二甘醇致死事件调查 各方 巴拿马美迪康公司2003年社会保险局招标9000升纯甘油 该公司中标委托西班牙瑞斯非尔公司采购西班牙瑞斯非尔公司化学品和药品贸易在中国和印度设有办事处从北京的中服嘉远公司购买到该批TD甘油2003 7泰兴甘油厂销售单价6900元 吨 18000元 吨 巴拿马政府向西班牙发出联合调查请求 但仅有企业回答问题 2012 二甘醇致死事件调查 结论 巴拿马公司更改产品适用范围 称符合USP保质期中方 主要责任人在巴拿马商人中方有关企业有一些不规范行为 2012 二甘醇致死事件的中美处理分析 2 中方 质监总局查封企业 注销营业执照 停止生产美方 2007 5FDA发布面向工业界的甘油中二甘醇检测指南2007 10 4二甘醇风波引起对中国药品 API 辅料的关注近四年 在美国注册的中国药品增加两倍正在修订GMP各省的检查员的检查手段和水平参差不齐 2012 二甘醇致死事件的中美处理分析 3 指南主要内容引言 针对2006 10毒糖浆事件 背景 回顾1937年以来的二甘醇致死事件 相同点糖浆生产企业未对原料检测和定量DEG糖浆生产企业依赖供货方的检验证明 COA 甘油原料的来源无法在COA中显示 因为没有甘油生产商的COA 甘油贸易链无法确认 2012 二甘醇致死事件的中美处理分析 4 建议药品生产企业甘油的每批 每个容器都要抽检专属性鉴别实验 限度检查DEG0 1 USP专论中 试验A红外 鉴别甘油和DEG 试验B气相色谱 区分甘油和DEG 替代方法 薄层色谱 TLC JournalofAOACInternational药品生产商应掌握甘油的供应链 2012 二甘醇致死事件的中美处理分析 4 建议所有生产商要严格检查可能的DEG污染人员 特别是验收 检验和放行人员 了解如果不检验的后果所有分装商 分销商也检验 药房如果用甘油调配药品 也要检 或让可靠的供应商检最后强调 丙二醇也会出现与甘油相同的问题 也应采用同样的方法检验 2012 肝素钠事件 2007 10 2008 3美国百特公司接到报告81人死亡2008 2SFDA接到FDA通报 部分原料来源常州凯普生化有限公司 派员现场调查2008 2 20FDA用非标方法检验出类肝素物质2008 3 19FDA宣布污染物为多硫酸软骨素2008 4 22中方专家称 肝素钠事件原因尚不明确 2012 肝素钠事件美国FDA的处理 1 FDA要求公众报告肝素钠相关信息请通过Medwatch报告所有肝素ADRAPI来源于中国ADR包括低血压 水肿 气短 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 过敏反应 2008 2百特召回多剂量和单剂量肝素钠注射液 肝素冲洗器 导尿管FDA发现不明类肝素物质 2012 2007 1 1 2008 5 31FDA收到的肝素ADR死亡病例报告情况 2012 2006年FDA接到的病例报告数 平均4 5例 月病情各异3例过敏和低血压 2012 FDA对肝素ADR报告的补充说明 FDA大约收到40万ADR报告 约90 来自生产企业说明 一个报告并不意味着断定药品导致事件或死亡报告将用来分析是否有因果关系单个病例报告很难确定因果关系许多患者有其他严重背景疾病 可能导致事件发生 2012 FDA建议医疗单位更换供应商或限制使用直到事件结束 2008 2 11FDA宣布百特暂停生产多剂量肝素注射剂 负荷剂量highbolusdoses 冠状动脉旁路造冠手术和肾透析手术患者高剂量快速滴注 1小时内 密苏里健康服务中心向CDC CDC通报FDA和百特1 17百特召回9个批号的产品百万瓶 每月50 是百特建议 不用负荷剂量 慢速滴注 监测患者ADR 考虑事先使用抗过敏药 皮质激素和抗组胺药 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 什么是肝素 用于治疗什么病 FDA发布了什么信息 什么产品受到影响 1000units ml 10mland30mlvials5000units ml 10mlvials10000units ml 10mlvials含肝素的医疗器械 多剂量 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 2 FDA何时了解不良事件1 9CDC接到报告1 16FDA对百特进行现场检查1 17百特进行有条件召回其他公司的肝素如何 是否也有风险 APP公司Hospira和B Braun使用FDA公布在网上的方法检测未发现含有杂质 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 3 APP能满足市场需求吗 百特召回后 FDA发布了什么信息 FDA科学家采用一种新的检验方法发现多硫酸软骨素可激活炎性介质 是一种免疫细胞释放的化学物质什么是API 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 4 FDA采取了那些步骤 为医药专业人员提供建议展开国内外深入调查检查本地百特工厂 是否包装污染 到中国检查API供应商与FDA有关的主要国际监管机构沟通与生产商 学术界和实验室的专家合作发现污染 找出两个检验方法保证市场供应发布进口警告和抽样方法确保所有进口都进行检验举行11国研讨会 USP和EP都参加 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 5 FDA科学家进行了哪些检验 核磁共振 毛细管电泳 酶动力反应 生物测定等FDA检验了哪些产品 肝素原料药 API和最终产品5 20 多硫酸软骨素所有美国上市的肝素都作了检验吗 与生产厂一起检验 确保所有产品都检验 2012 FDA关于肝素钠注射液的问答 6 污染是怎样进入产品的 为什么污染物会造成严重伤害 是否所有的受污染药品已经撤出市场 以前使用过百特的肝素钠 是否还有不良反应风险 使用被污染的产品是否会造成长期健康损害 2012 药师抓错药患者两肾坏死 45岁白德定临汾市尧都区西关村的村民2003年6月份尿结石临汾市江华泌尿专科医院6月17日碎石手术开三副中药竹林大药房东大街药店6月18日服用第二副药恶心 吐 无小便 肿金钱草30 海金沙30 石薇15 车前子15 木通6 02003年6月30日再次拿着同一处方抓了一副中药 2012 药师抓错药患者两肾坏死 2003年8月份诉竹林大药房临汾市尧都区法院开庭审理证据 6月17日没有开票在6月28日再次买药补开在同一发票上2003年12月16日尧都区法院判决证人证言能够得到相互印证 购药一事予以认定药店人员疏忽大意 将药方中的木通6 0克误以为是60判定东大街药店支付白德定医疗费 精神赔偿金等各项费用共计1万8千多元 2012 药师抓错药患者两肾坏死 2004年6月份尧都区法院再次开庭审理律师 认为医院应该付大部分的责任 白德定个人应该付一部分的责任原处方丢失记者原处方拍照木通6 0克60克分辨不清韩大夫是西医的职业医师证竹林大药房中药剂师 西药药剂师判定赔偿白德定医疗费 精神补偿费及换肾费 共计20万东大街药店承担80 泌尿专科医院承担20 2012 医师处方错误发生配伍禁忌 肾病综合征患者北京大学附属第一医院激素大剂量冲击疗法强的松12片利尿呋塞米 利尿磺胺 多巴胺沈阳某医院多巴胺替换为川芎嗪注射液白蛋白注射液 2012 谁能保证药品安全 药品研发和生产全球化复杂的供应链和经济驱动的掺假中国企业小 散 乱美国80 API来自于国外产品来自上千个发展中国家的工厂中国和印度的低成本环境 2012 药品风险与药品安全 如果一个产品的临床意义和有益效果的可能性大于其有害或不良影响的可能性 该产品是安全性 产品对于潜在使用者具有合适的风险 效益平衡 则产品是安全的 2012 药品风险来源 2012 风险管理思维方式的监管理念 SwissCheese模式 2012 风险管理的思考方法 人 技术 组织 2012 药品风险干预 谁来参与 药品是不安全的 2012 Thanksforyourattention 杨悦沈阳药科大学工商管理学院024 23986372yyue315