生长激素缺乏性矮小症PPT演示课件

生长激素缺乏性矮小症,.,有关生长的基本知识生长的评估矮小症的定义以及病因生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗争议与进展,讲座纲要,.,一、有关生长的基本知识,生长发育均受基因调控生长:器官与个体的长大 有形态的变化 可以测量发育:组织、器官功能的 成熟与完善,.,生活环境居住条件、阳光、空气、水、生活习惯、文化教养、运动、医疗保健服务等,营养适当的量与比例使生长潜力充分发挥,疾病急性疾病使体重下降，慢性疾病影响身高和体重,母亲情况营养、情绪、疾病(高血压、妊娠毒血症、糖尿病、感染)、畸形(子宫、胎盘异常)、药物摄入、X线、酒、烟、尼古丁等,遗传(种族、家族、性成熟的迟早、对营养的需求、对疾病的抵抗等。人体高度7080%取决于遗传潜力),激素生长激素、甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素（雌性激素、雄性激）等,.,生长激素分泌轴,.,GH轴,.,激素对生长的作用,.,儿童不同生长发育期激素对生长发育的作用,.,Knemometer 测下肢长度,婴儿身长测量,儿童身高测量,., 身高的增加/单位时间 (cm/year) 身高百分位数的改变 (与同年龄、性别儿童的比较) 身高的标准差记分(SDS) SDS=(患儿身高-正常儿童身高)/正常儿童身高的标准差 生长速度的改变 (与同年龄、性别儿童的比较) 生长速度的标准差记分(SDS) SDS=(患儿生长速度-正常儿童生长速度)/正常儿童生长 速度的标准差,二、生长的评估指标,.,正常生长曲线,男,女,生长曲线:不同年龄的生长轨迹.,.,2个快速生长期婴儿期,青春发育期,.,GH分泌型式紧密随着睡眠期,6岁男孩24小时GH谱,a 巨人症生长速度 7 cm/年,b 正常高个生长速度 7 cm/年,c GHD生长速度 3 cm/年,d GH神经分泌异常生长速度 4 cm/年,.,不同年龄正常人血清hGH基础值,.,正常儿童不同青春期SM-C水平,.,190例儿童血IGFBP-3水平,190例正常儿童血IGF-1BP3水平与青春发育期之关系,.,身高正常的判断方法,标准: 与同龄、同性别、同种族 正常儿群体身高比较计算标准差法(SDS) 2SD SD 均数 -SD -SD 高大 中上 中等 中下 矮小百分位法(%) 97 - 75 - 50 - 25 - 3 高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小症的定义以及病因,中国矮小症患病率,.,矮小症的病因构成,.,.,.,生长激素缺乏性矮小症诊断与治疗,.,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of Height,.,生长激素缺乏症(GHD),.,生长障碍的诊断步骤,问病史 胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形 胎次、产次、妊娠及生产史， 孕期健康，饮酒、吸烟史，感染 家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史 患儿有无不良精神心理因素 喂养和食欲情况 以往测量的身高记录，绘制生长曲线,.,一般检查 生长曲线，家系图 性征、性腺和超声波检查 BA 内分泌激素(激发试验,IGF-1,IGF-BP3,甲功等) MRI(垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中隔发育不全等) 染色体 疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍者进行LHRH激发试验或HCG激发试验,运动试验睡眠试验GHRH兴奋试验胰岛素低血糖刺激试验（胰岛素试验）左旋多巴刺激试验（简称左旋多巴试验）精氨酸试验其他试验,GH药物激发试验,.,GH峰值判断, 5g/L 全部缺乏 510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 ,GHD,.,各种GH试验的比较,GH测试评价,筛查试验： 运动试验 容易做、可靠性低 L-dopa 特异性低 可乐定 敏感性低 确诊试验: 精氨酸 ITT glucagon,.,GHD诊断思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激发试验 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒),.,548例中国GHD患者,一般情况男性/女性 437/111诊断时年龄（岁） 12.1 4.6诊断时身高SDS - 4.6 1.7,Organic27(5%),Idiopathic521(95%),Etiological Classification,.,Etiology of 27 Organic GHD,.,521例IGHD患者男女比例及年龄、身高SDS,.,双胎之一是GHD,.,IGHD 垂体柄断裂MRI冠状位图,.,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P0.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk,.,垂体柄断裂与身高SDS和L-多巴试验GH峰值之关系,.,1956年首次从人垂体中提取phGH 1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现：phGH治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1979年采用基因重组技术，rhGH问世。 80年代开始用于临床目前国内已生产至少5种rhGH,.,.,FDA已经批准的rhGH十大适应症,_ 适应症 批准时间 GHD患儿的长期治疗 1995.3.25 AIDS相关的代谢病和消瘦 1996.8.23 PWS患儿的长期治疗 2000.6.20 IUGR出生后持续矮小 2001.7.25 成人GHD的替代治疗 2001.7.25 Turner综合征伴生长障碍的治疗 2003.7.25 特发性矮小 2003.7.25 短肠综合征 2003.12.1 儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患儿 2006.11.1,.,生长激素缺乏症,目的：追赶生长 恢复并保持正常生长速度 获得“青春期猛长”时机 达到理想成人最终身高剂量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好 一般持续到骨骺愈合,.,GHD治疗,Lawson wilkins 儿科内分泌学会药物和治疗委员会J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批准剂量0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已12岁） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常,.,基本疗效评估概念,PAH-预测成年身高 FAH-最终成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定义： 女性NAH：在年龄18岁以上 或者年龄在14岁以上 加上Tanner分期4期以上时的身高 男性NAH：在年龄20岁以上 或者年龄在16岁以上 加上Tanner分期4或5期以上时的身高,.,成年终身高的组成,出生时，50cm;1岁时，75cm2岁后，生长速度约5cm/y青春期前，占身高80%青春期，占身高20%男性终身高比女性高约12cm。 （其中50%由于男孩青春发育晚一些，另外的50%由于青春期的生长幅度要大些）,.,基本疗效评估概念,最终成人身高（FAH，Final Adult Height）： 指的是生长速度小于1cm/年， 男孩而言骨龄大于17岁， 女孩骨龄大于15岁时的身高。,.,.,日本1959GHD中生长速度与hGH剂量关系,.,Genotropin 注射次数对未治GHD儿童生长速度的影响,.,生长激素治疗的推荐剂量,病种 剂量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14特纳 0.33 0.14IUGR 0.48 0.2CRF(肾衰) 0.33 0.14,.,陶部分性GHD女 10.5岁开始rhGH治疗父 H164cm母 H156cmTH 153.5cm,GH0.1u/kg,.,组别 例数 治疗前 治疗后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 协和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2 上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5 北京儿童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5,国产rhGH治疗GHD疗效（6个月）,.,*p0.05, 与治疗前比较,.,*p0.05, 与治疗前比较,.,rhGH（珍怡）治疗GHD的促生长效果,*p0.05, 与治疗前比较,.,Genotropin治疗3年生长速度与治疗年限关系,.,长期rhGH治疗GHD效果 GV SDS （cm/yr）第1年 10-12 0.77 0.58第23年 7-9 0.5第4年 5-6 (达正常青春前期GV，无追赶性生长)FAH 达一般人群0.7 -1.5SD,.,rhGH治疗GHD的临床疗效,.,影响GHD疗效的因素,影响FAH的相关因素(人群-0.7-1.5SDS) 正相关 负相关与治疗开始的Ht 开始治疗的年龄第1年GV 开始治疗时的BA疗程 青春期发动年龄靶身高出身时身高,.,hGH疗效欠佳的原因,治疗的顺应性不好制剂或注射技术不好亚临床甲减的影响同时有全身慢性疾病治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素脊柱曾经进行放射性治疗骨骺已经闭和其他等等,.,GH治疗的安全性,GHD TS ISS GH治疗人数 333 304 276 病人年 1232 1219 1212不良事件 n (%) n (%) n (%)中耳炎 95（29） 133（44） 22（8）甲低 78（23） 50（16） 2（0.7）糖代谢异常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7）高血压 1（0.3） 15（5） 1（0.4）脊柱侧凸 5（2） 1（0.3） 8（3）骨骺脱位 1（0.3） 0（0） 1（0.4）,.,rhGH治疗生长激素缺乏症甲状腺功能减退症的发生率,.,rhGH治疗后GHD甲低发生机理,rhGH治疗后 隐匿的下丘脑甲低明显化 外周T4向T3的转化增加 治疗前TSH对TRH反映已存在异常,Month TSH response to TRH(AUC, MSD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 327 1730 1047* 6 889 558 1484 914* 12 644 417 1556 1077*,FT40.8ng/dl 8( 45.0%)TT447ng/ml 4 (22.5%)FT31.4pg/ml 0(0%)TT30.94ng/ml 0(0%),.,GH治疗的安全性,GH治疗5年间GS、INS、HbA1c 的变化情况,.,rhGH抗体,国外资料示rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者身高的增长 国内资料示治疗3-6个月时约有1/3左右患者产生rhGH抗体，但未影响疗效,.,特发性颅内高压,椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化危险因素：GHD合并肥胖、Turner综合征、肾病及应用药理剂量类固醇激素者,.,GH其它适应症应用中的不良副反应,Prader-willi 综合征 5/675 PWS死亡 呼吸问题或不明原因猝死 均为重度肥胖 重度肥胖，原有呼吸道通气障碍慎重重症疾病分解代谢亢进（成人） 增加死亡率 GHD伴分解代谢亢进时GH治疗建议暂停,其他副作用,注射局部出现红斑或红钟，一般2-3天消退， 长则2周个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）水、钠潴留表现股骨头骨骺滑脱的发生率远高于正常人群色素痣增多2倍，但未发现恶变现象男性乳房发育，多为自限性鼻炎、关节痛、脊柱侧弯等,.,争议与进展,.,GHD诊断的再评价,GH激发试验不是金标准,GH激发峰值（g/L）,.,GHD诊断的再评价,84例正常儿童，青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987,GH激发峰值(运动，Arg, Ins),.,GHD诊断的再评价,J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032,幼年诊断 GHD459例（文献汇总）儿童后期/ 青春期再作激发,转为正常者,.,GHD诊断的再评价,相关文献19911997汇总幼年诊断GHD，儿童后期青春期成年期 再激发，相当部分转为正常,Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41,.,GHD诊断的再评价, ISS临床试验（美） GH“正常”，峰值7ng/ml,-中山一院 结合IGF-1，GV，临床特征,ROC 特异度，灵敏度最高点,7ng/ml,中华内分泌代谢杂志2004， 20：227 Horm Res 1998, 49(Suppl2): 41,激发值切点10ng/ml武断，不合理 GH测定技术因素,诊断试剂盒，多克隆/单克隆 实验室设备，方法,同一标本所得差异大 全世界相同切点！ 武断，不合理,.,GHD接受rhGH治疗白血病实体肿瘤风险,19591985 英PhGH-GHD,4例结肠癌，霍杰金病1995 世界范围39例白血病 GH ？ 恶性肿瘤 发生率同一般人群 肿瘤发生者半数有肿瘤 风险因素：放疗，化疗 免疫抑制剂,.,GH治疗ISS恶性病风险,美 71例 GH 0.22mg/kg/wk1例 GH 6.4年腹部结缔组织小圆形细胞癌， 停GH4年死亡欧 239例，GH 0.24mg/kg/wk（低） 0.37mg/kg/wk（高） 低剂量GH45月 1例霍杰金病B期,.,GH-IGF-1与肿瘤风险,避免防范措施, 不用 有肿瘤高危因素 放疗，化疗，免疫抑制史 Fancony 贫血，Bloom综合征，神经纤维瘤， Downs综合征 乙肝大三阳 肝癌潜在危险！ 使用中 监测血IGF-1在同龄上限之下 高者停用颅咽管瘤，安全，不引起复发,.,增加GH剂量存在的问题代价大：治疗5年5.9cm 1cm 27368欧元 5500(GHD) 150524000欧元副作用：血糖 DM成人期肿瘤？ IGF-1 IGFBP3 其它：颅内高压、青春前 关节痛、水肿（少见）,.,rhGH应用生长迟缓20年启示,有效正常诊断 部分性GHD ISS鉴别正确剂量 取决诊断 SGA可免去GH激发，一律用大剂量 把握个体差异,.,专业严格随访 Ht Wt 评估有效性 IGF-1监测 有效/肿瘤风险 无效/ 效差 影响因素排查：营养，技术问题 皮质醇替代合理性 调整剂量 诊断重新评估,rhGH应用生长迟缓20年启示,.,rhGH应用生长迟缓20年启示, 认真听取每一可能的不良反应rhGH治疗 复杂的临床过程 价格昂贵，长疗效 必需由经专门训练的专科医生处方 及时发现处理副反应,.,知识决定高度,能力决定高度,我们很难成为他们,.,谢谢！,.,