GMP理念在制药工程项目中的应用培训课件.ppt

GMP理念在制药业工程项目 中的应用,全有文档,研讨内容安排,制药工程项目所需遵循法律，法规简介 项目管理及流程简介 工程设计、施工及验收过程的质量控制要点 施工单位及设备供应商需提供文件资料分析 GMP工程项目竣工资料要求 GMP厂房、设施及设备的验证与验收 GMP认证的关注点 质量计划及各专业部门的在项目中的职责 变更控制及管理 客户需求的设计 总结答疑及简单测试,制药生产的规范要求,Premise and Equipment Design Qualification,制药业工程项目的法律法规要求,药品法 计量/质量法 消防法/环保法 建筑法律法规 GMP/GSP/GLP/GCP 国标 GB50073-2001等,WHO/FDA/ICH/EPA 的GMP规范要求 ISO系列 9000, 14000, 10008等,GMP 概览,针对食品、药品、保健品、化妆品质量保证体系的要求 三大目的：防止交叉污染、防止出错、确保过程的稳定性 五大要素：人、物、厂房设施与设备、产品的形成流程、文件 理念起源于药品是一特殊商品 既关注软件又关注硬件 1998修订版是最新版本,药品生产质量管理规范 GMP,共计十四章、八十八条；附录-具体要求 第三章-第八章、五十七条（涉及与项目有关） 对项目而言，最关键部分：厂房与设施（三）、验证（七）、文件（八）,第三章 厂房与设施,对厂房的选址环境、布局设计、内装修及 空气净化系统等设计的一般要求，具体还 应参照附录对不同剂型的要求 应先设计工艺后设计厂房 应考虑生产能力、生产效率及未来扩产要求,第三章 厂房与设施(续),应考虑到高活性、高致敏性药物的特殊生产要求 用客户需求作为质量起点，用运行调试及验证控制质量, 用项目管理管理质量 所展示图纸一定要是终版图纸,第四章 设 备,对设备的设计、选型、安装、运行及维护 提出要求 要有完善的计量体系 水系统应单独考虑 应有设备预防维修体系 应有完整的设备档案 与产品直接接触的设备材质确认,第七章 验 证,验证及验证管理的要求 包括：范围、再验证、验证文件组成要素,第八章 文 件,产品生产管理文件及产品质量管理文件的 管理要求 包括：生成、发放、使用、保管 应参照ISO9000的文件体系 应反应生产管理和质量管理的实际情况,制药行业的项目管理,项目管理知识及理念 制药业的特点及要求,制药工程项目管理,项目综合管理-计划开发/实施/过程控制 项目范围管理-计划/定义/确认/控制 项目时间管理-活动定义/计划制定/控制 项目费用管理-资源计划/估算/预算/控制 项目质量管理-质量计划/质量保证及控制 项目人员管理-组织计划/人员计划/团队建设 项目风险管理-风险定义/确认/评估/控制 项目采购管理-采购计划/分包计划/合同管理 其它-信息/行政等,项目管理八大知识领域,项目范围管理 项目时间管理 项目费用管理 项目资源管理 项目风险管理 项目质量管理 项目采购管理 项目信息管理,项目生命周期,启动、计划、实施、控制、结束,5%,20%,60%,15%,数据收集 识别需求 可行性报告 风险评估 确立小组 建立目标,项目计划 质量标准 技术参数 资源配置 预算 进度表,项目实施 项目进展报告 信息交流 采购产品 跟踪控制 现场管理 变更管理,产品交付 项目移交 项目文件 项目评价 项目总结,项目控制 项目范围控制 项目计划变更 风险应对控制 项目变更管理 进度控制 项目文档资料管理 成本控制 例行执行报告 质量控制 项目回顾检查 执行报告,项目的确定及名称,项目的确定 企业整体运作的目标及达成结果 充分明确的目标及范围 达成一致的时间段，起点及终点 充分的资源配置,质量,时间,范围,资源,项目团队,团队人员支持者，项目经理，成员 支持者决定时间，费用，人员资源 项目经理沟通，执行运作，组织，法律 成员执行运作，决策，沟通，感兴趣,项目组织机构图,项目总监,项目协调员,质量经理,生产经理,工程经理,验证专员,工程师,采购经理,电器工程师,采购员,土建工程师,项目达成目标清单,整体及最终目标，阶段目标，分目标 最终目标：2004.02.10, 合格厂房500平米 2004.02.10, 10万级空调系统 阶段目标：2003.12.05, 一台压片机到厂 2003.12.12, 包衣机安装就位,项目验收移交,现场检查验收及移交文件的签署 项目文件资料的移交及签收 项目的总结及经验教训,项目及项目管理的总结,项目的概念及特殊性 项目的过程/变更控制 项目管理的八大知识体系 项目的生命周期,GMP工程项目路线图法则,项目特点: (法规/GMP/工艺)一定时间/预算内完成的一项工 作,有起点和终点. 项目管理: 目标的完成受多种因素影响,项目有好的管理控制 尤为重要. 项目指标: 财务/时间/质量/安全等 项目目标: 主目标/分目标/阶段目标 理想的项目达成: 合理的费用/时间; 最优的质量; 最小的风险;最大的收益.,项目路线图,计划期,设计期,实施期,运行期,依据阶段的技术指标确定阶段目标,制药工程项目设计程序及阶段,1、 策划、投资与立项（内容、选址、土地竞 标、可行性分析与论证，城市规划） 2、 规划-审批（总平面设计、业主的概念到 形象） 3、 方案设计-审批（审批的重要性） 4、 初步设计-审批 5、 施工图设计-审批 6、 施工及管理-建筑师监理的重要性 7、 验收及移交-重要,项目生命周期的影响和支出关联曲线图,项目(阶段)达成交付物,项目的阶段达成交付物 (客户需求,策略,费用估算,时间计划,设计 资料等) 项目继续进行的基础条件 (基本底限) 项目团队应非常清楚的了解项目及不同阶段的交付物 成功的项目,交付物的管理是尤为重要的 (交付物清单),交付物说明及清单,交付物清单:见附表F:07B Engineering Deliverables Checklist.xls,项目阶段性描述,第一阶段:初始研究阶段 (项目造价50%),项目是否必要?,项目可行性,公司目标或业务发展需要,不同的项目,固定资产投入,风 险 和 收 益 的 研 究,项目的确立,结论,项目阶段性描述,第二阶段:项目可行性研究 (项目造价25%),1.项目是否有收益? 2.给出可选择方案!,项目,经济/商业/技术角度的分析研究,项目目的/目标/范围,现有资源可提供的条件 选址/布局 确定的生产工艺技术 法律法规的要求 生产布局 设计标准,结论,项目阶段性描述,第三阶段:概念设计 (项目造价15%),正确的设计选择!,项目方案,进行建筑/工程/造价的规划,方案设计依据,较准确的项目目标和优先次序,项目计划/采购及分包策略,项目阶段性描述,第四阶段:方案设计 (项目造价10%),结论,企业是否应全力 支持这一项目?,方案设计,设计工作 20-35% 建筑和工程方面,设计和项目造价关联图,项目阶段性描述,第五阶段:详细设计(施工图设计) (项目造价10%内),结论,是否选择了 正确的分包商?,详细设计,生产流程图/技术指标/ 设备及附属设施配套图/ 拆除或新建要求/ 结构图/测试和调试要求/ 试产计划/运行维护等 设计图纸及技术资料,完成90%以上 的设计工作,95%图纸,技术指标及标准说明,完成 80%的招标工作,项目阶段性描述,第六阶段:施工阶段性,施工是否按计划完成?,施工管理,承包商分包工作 客户移交计划 及移交物确认,现场管理 质量监督 变更控制管理,结论,项目阶段性描述,第七阶段:调试运行及移交,结论,施工建设和设计的一致性? 生产系统接受并运行!,调试运行,确认厂房设施按设计 和计划完成,机电及公用设施确认 生产/维修人员培训,完成调试运行文件资料 收集数据记录报告 IQ/OQ/PQ-PV,项目阶段性描述,第八阶段:工艺验证,结论,新项目能持续稳定的 生产出符合质量标准的产品!,项目移交,验证资料文件证明,项目是合格的符合原需求,项目阶段性描述,第九阶段: 项目结束和收益分析,项目已合格完成并交付使用,项目管理讲座结束,现在是休息时间 请在 XX：XX 之前回到座位,制药工程项目质量控制点,工程项目是一项拟建的建筑产品，工程质量的特性包括寿命、可靠性、安全性、经济性、功能性和环境的适宜性等。 质量管理的目的是为了确保项目按照设计者规定的要求，建设符合规范、标准的建筑产品，并最终满足业主的要求。 GMP/客户需求(产品/工艺等),制药工程项目质量计划,质量管理体系、方针及结构图 质量管理体系过程职责分配表 文件控制程序 质量记录控制程序 管理策划控制程序 职责和权限及资源管理 设计和（或）开发控制程序 采购控制程序 实施过程的策划程序 实施过程和产品测量和监控控制程序 实施过程和产品测量、分析和改进 验收控制程序及记录 不合格控制程序 改进控制程序,制药工程项目质量控制点,设计质量标准 采购质量标准 建造质量标准 调试运行 缺陷整改,制药工程项目质量控制点,质量计划-明确质量标准/实现方法/时间 质量保证-如何实现/过程保证 质量控制-测定/检查/测量 持续改进-方法/标准等,制药工程项目质量控制点,技术标准包括：工程设计图纸及说明书，建筑安装工程施工及验收规范、建筑安装工程质量检验评定统一标准，以及本地区及企业自身的技术标准和规程。 管理标准有：GB/T19000(等同是用ISO90002000)质量管理体系标准，本企业的质量管理制度及有关质量工作规定、合同文件、施工组织设计。 法规要求及标准（GMP）。,前期准备对项目的好处,质量: 在设计初期考虑并有具体建决方法, 做到在设计中体现,在施工中实现。 许可和符合性: 在法律,法规的要求下实现 费用成本: 设计将费用成本已限定并能实现 客户服务: 充分考虑客户需求,体现客户至上 安全支持: 有标准的设施来保证安全和许可 过程: 项目组得到充分的锻炼和展示,制药工程项目设计质量控制要点,产品属性、类型的法律，法规的要求 药品法、环保及安全法、职业卫生法 GMP药品生产质量管理规范,项目设计质量控制要点,厂房-墙、地及顶面观察窗传递窗等 HVAC-暖通通风空调系统 制药用水-工艺用水、清洗及生活用水等 人、物流-更衣、卫生清洁、操作、原料 退料、废物、缓冲、排水等 设备-配料、造粒、压片、包衣及包装等,工程项目设计质量控制要点,制造，包装，物料的处理及转运（交叉污染） 密闭装载容器及就地清洗系统（大型设备） 质量是在工艺设计和设备选型时已完全考虑 依据产品的特性考虑工艺的特殊要求,工程项目设计质量控制要点,地面：光滑，密闭，完整，不产尘，强度 适当，易清洗 水磨石/环氧树脂面，环氧彩砂，聚脂，塑胶 地板 溶媒/粉尘区域：防静电/防溶媒/防滑 设备及设施的基础和支承的予制（完整性）,墙面/墙体 光滑，平整，无裂缝，有刚性，垂直， 易清洗，水平支承少 接口，5 cm圆角（墙顶，墙墙，墙地）， 直角护角 石膏板/砖墙/钢质壁板（三明治）/塑胶壁板 外墙考虑温湿度变化：结露，结构性密封 外墙窗：无框，无冷桥，双层真空（10cm),降噪处理 涂料：防水，防霉，透气性好，耐擦洗,防裂缝控制 设计时选用材料及环境条件 结构性引起 材料热缩系数，建筑结构接口 加强性的混凝土基础（承载和承重） 特别考虑柱及开口空洞的防裂处理,吊顶 完整性，平整，光滑，降躁，荷载力，易清洁，刚性，密封性 材质视同墙体要求 吊顶高度：风管和配套设施 0.751m 维修通道 1.5m 灯具，消防设施，风口设施的考虑 需移动维修的设备顶部的吊顶，应为可拆装式，并有足够空间便于设备移动,门 全封闭，密封，表面光洁，不脱落，易清洁，有防撞护板 门及门框配合严密，应有闭门器及定位器 复合材料/铝合金/钢质/不锈钢 门的密封安装,产品的隔离/分隔 不同产品及同产品的不同工序要有隔离 可能的，相对独立的操作单元要隔离 将粉尘污染控制在源头并使其最小化 可能需求真空吸尘系统：操作间，处理间，走廊通道；防倒灌设施并要除尘 内外包装区的隔离,物料处理 物料的处理应按自动化处理系统来考虑， 或应设计为可利用重力转移的流程来考虑 产尘工序应避免并有除尘设施 物料要随流程及工序全部转移給下一工序 除尘装置排放在室外并不可污染环境(许可),物料及包装材料接收和存放 物料及包装材料接收和存放区要有足够 空间并有洁净度要求 缓冲区的设置是分隔生产与非生产区,考虑压差的设计和门的相互连锁 缓冲区的空气质量要和生产区相同 缓冲区的货盘应为塑/金属材料 外包装清理,更换或脱去区域,过筛 可能的所有物料都要过筛处理,尤其干法压片产品 过筛应在配料之前,并有独立操作间或层流罩 过筛操作间应有局排,真空清扫防尘除尘系统装置 应考虑全封闭操作的过筛机或设备 Russell Sieve, KeK Centrifugal Sifters,备料及称量 备料区必须设置适当的排风除尘装置 微粉化或高活性物料必须在独立的备料装置内进行 层流罩被广泛用于备料操作 称量区须配置适当的称量器具 高活性物料配置要考虑个人防护装置,配有呼吸器的面具 要配置称量系统的自动记录打印装置,造粒系统 通常应考虑湿法制粒操作,并应考虑最小产尘的造粒装置配置 流化床造粒和干燥机 二次造粒操作应考虑局排装置 从备料至造粒工序应考虑密闭容器转料 物料转移应尽量考虑用真空及快装管道 在造粒操作工序应考虑提升设备的使用,造粒系统 造粒系统的设计应考虑自动化控制操作系统（计算机程序控制，报告打印） 在造粒操作的喷液工序，应考虑液体上料及喷液系统的自动化化和密闭操作 一般造粒机选型参考： 体积 产量 150L 50KG 300L 100KG 600L 200KG,造粒系统 造粒系统操作应考虑防爆问题/过滤带防静电问题（10x9次方/10cm) 聚丙烯，尼龙，涤纶过滤带禁用在可燃液体操作中 盘式干燥机或干燥间不应用于颗粒干燥操作 若选用盘式干燥机，应有充分条件保证。 分产品；清洗及验证；单独的排风系统 若压片工序要求颗粒条件严格，应尽量选用有针对性的造粒机 造粒机连接多个辅助设备应考虑相互连锁问题,造粒系统 Glatt,Quadro,Comil,Manesty Fitzmills 物料转运方式： 真空，重力 清洗水配置：纯水，自来水（冷热） 和批量相匹配的称量装置（液体，固体） 热敏性物料要考虑配制温度限制（低温） 高可燃性物料的备料和配制应有专门区域 应设置造粒操作的工具，过滤带，快装管的清洗及存放区域,混合 颗粒与滑石粉，蹦解剂，调味剂，着色剂的混合 锥型，V型，方型混合机 槽型，带型混合机一般不作考虑，触特殊产品的需要 混合操作应被验证（批量，均匀性） 混合机装卸料操作，应考虑防除尘装置,压片和装囊 每台压片和装囊机要单独房间布置，应有安全连锁装置且是封闭操作 操作间空间设置应考虑： 辅助除尘装置 金属检测装置 物料输送装置 天平及称量装置 足够的颗粒或小丸和空囊存放区 颗粒，空囊，小丸的转运设施 （真空上料，提升机）,压片和装囊 真空上料及转料应设置带有高效过滤器的排风装置 不易真空转运的物料要有特别设计的专门装置 压片及装囊间相对走廊要为负压 对压片及装囊机，应考虑适当的检测设备，避免大量的不合格品产生 自控系统的配制：在线重量检测/压力自动调整,压片和装囊 压片机选型： 片剂尺寸：16mm直径以下，B型压片机 25mm直径以下，D型压片机 片型：圆片或异型片冲钉，冲模 药品的特性选择：考虑机器的材质 金属检测器/粉尘清扫器 装囊机：K&K, MG2,包衣 包衣机选择，全封闭操作型，适用水/溶剂 包衣机需配制干燥的，洁净的气源 针对包衣机的除尘排风装置及溶媒回收装置 包衣机操作应为负压操作 包衣机内所有装置应考虑耐高温90-100度 单一台或俩台以上应至少有一台水性/溶媒,包衣 喷嘴及喷枪的选择: BBR 自动喷枪, A039/AP150喷嘴 Binks Bullows L540, No.28SS/No.63P 有溶媒使用就要考虑防爆设计 设计时要考虑清洗问题,配液室 包衣液,造粒用溶液,缓冲液-水性/溶媒 需考虑带夹套,搅拌的配液罐(冷热水,压缩空气) 需考虑适当的称量设施(天平,地秤) 排风除尘罩 纯水是否就位,是否有过滤要求,存储区域 应考虑有适当的面积和空间 称重,过筛的操作 批量,批间隔时间,在线批次 造粒系统生产量按5天压片量考虑 素片待包衣时间按5天考虑 适当的颗粒和残片存放区域(间) 个人防护用品和卫生用品存放区,无菌操作区域 万级区域的设计，局部百级操作要求 独立的层流供风系统 手套式操作设计，避免操作者进入无菌操作区域，自动联锁系统的设置（安全/污染 操作系统重新启动时的考虑（有破损、不合格品等情况发生 取样系统的设计（自动取样系统 环境检测的设计（自动空气取样装置 自动的装配、小瓶及瓶盖运输系统的设计,无菌操作区域 输料管接口、过滤器、注射塞及针头的考虑 清洁及维修维护的考虑 所有可能的操作行为都要考虑（正常及异常 从对产品质量风险的角度考虑，采用独立的或相对隔离的操作体系 人体工程学角度设计操作,优质先进的无菌舱操作设计应考虑 避免进入舱体的操作（正常及非正常 如果有进入操作应有自动记录和预防系统 用手套式操作完成系统的启动（如：接管、注射塞、针头装配就位等 手套的更换必须定期并要保证正压情况 CIP、SIP系统的考虑 过滤系统的自动检测 在线称量及检测系统的考虑 内部设置设备调整及检修系统 自动在线取样系统,优质先进的无菌舱操作设计应考虑 和工艺流程一致的整体无菌操作舱 无需进入操作及环境自动检测系统 独立的灭菌装配系统（瓶、盖、塞等 整体的全防护固体下料系统 符合人体工程学原理的操作设计,存储区域 包衣片应考虑有1-2天的待验时间 清洁设备和一般用品的存放区 批记录,档案存放间及工具,设备存放间 空胶囊存放区, 临时不用设备存放区 清洁设备,中间体,成品不可同时存放在同一区域 清洁后的待用设备,必须存放在同一洁净的区域并不可存放在清洗区,清洗区 针对生产过程中所用的设备和工具,要设计适当的清洗设施和区域 大型及不可移动设备要考虑在线就地清洗 要考虑有针对性的,专门的清洗区域(产品,品种,用途) 清洗区供水(冷热纯),排水系统要自动化,特殊设备要考虑特殊的清洗设施(过滤带) 要有防止积水和微生物滋生的考虑(可拆卸清洗,消毒),清洗区 要考虑清洁设备存放及干燥间(过滤带) 清洗区要考虑单独排风系统,相对走廊要负压设计 清洗区要考虑防酸碱,防滑 清洗区域设施要考虑防潮耐高温,中控 充分和生产QA人员沟通了解真实需求 提供充分的空间,设备及仪表用于中间品检测 片剂硬度,蹦解度,脆碎度,水分,片重,片型, 溶出度检测 中控实验室条件应参照QC化验室要求,日常运作管理 生产管理人员所管理的文件,档案及技术保密资料,标签的存放区 电脑网络的设置及电脑打印,工程及维修 专用的检修通道及缓冲区 洁净维修间的设置,充分考虑所需设备和工具的存放 自控仪器仪表的校验和测试区域 维修区域的进入许可,考虑适当的预防性维护软件系统 针对生产区环境及公用设施运作支持的现场监控系统,更衣室区域 要充分考虑更衣程序,避免交叉污染的扩大和产生 一更,淋浴间,二更(洗衣,更衣,更鞋)的程序设置是必须考虑的 洁净工服和再用工服要分隔挂置 洗衣间的设计要依据洁净级别的要求而进行,水的配制和排放要符合规范要求,更衣室区域 淋浴间,饮水间要设置在更衣区内并要考虑必要的设施 卫生间不可以设置在洁净区内可考虑在一更之后布局 卫生间,淋浴室及一更应有独立的排风 更衣室入口要设置地垫及雨具放置区,片剂,胶囊检查室 片剂和胶囊剂应设置专门的视觉检查室 要有足够照明(500LUX) 设置自动传送线和局排设施,内包装区域 环境条件要求同产品制造区域 内外包装区域应有分隔 内包材进入生产区必须经过除尘和去屑处理 自动化包装机要考虑降躁,降温及防尘处理 上料系统的设计要依产品而定,特殊用途区域 片剂,胶囊印字区 片剂,胶囊称量区 胶囊上光区及挑片室 灭菌及无菌操作舱 清洗及清洁区域 菌种仓储区域等,环境要求 HVAC系统的设计(包括排风除尘系统) 要保持稳定的环境条件(温湿度) 不同产品,不同工序要有不同的空气处理系统(要考虑压差,缓冲区设置) 要有独立的排烟系统 静态/动态的考虑 防止蚊虫飞虫等进入系统,环境条件 制造区,内包装区: 温度 18-26 湿度 45-65%RH 换气次数: 100 水平层流：0.4m/s 10,000 20次/小时 100,000 15次/小时 粒子数: 0.5m 5m 浮游菌 沉降菌 百级 3,500 0 5 1 万级 350,000 2,000 100 3 10万级 3,500,000 20,000 500 10,环境条件 24小时保持稳定连续的空气质量 使污染产生最小化,避免交叉污染 设计时要考虑环境的自控监测系统,清洁及清洗区域 生产用具及洁具的清洗存放 环境维护设施用具的清洗存放,照明 生产区洁净密闭灯具配置(上开口,电子镇流 器,棱晶散光片) 紧急应急照明,疏散指示照明,防爆防水照明 生产区: 300LUX; 走廊: 150LUX,电器控制柜 外观整洁,不产尘,易清洗,镶嵌式安装 所有电缆(线)连接要(上进/下进)整齐并有架,槽,套管 静电接地应在所有的操作间和产尘区域设置,水 注射用水、蒸馏水、纯水、自来水等 管道材质要符合要求,走向布局合理 纯水要循环,单路循环要保持400米之内,气体及蒸汽 压缩空气,氮气,蒸汽 洁净级别: 百级、万级及10万级等 管线布局合理 管线标识及指示要考虑,环保,安全及职业卫生 环保,安全,消防职业卫生法律,法规 危险品使用,运输,存储法规 职业卫生防护法规 允许暴露限度(检测设施,个人防护,固定装置) 交叉污染的控制,危险物品的处置 设备操作条件及安全防护连锁 人机工程的考虑,项目设计部分讲座结束,现在是休息时间 请在 XX：XX 之前回到座位,原料药GMP厂房建造中的考虑,GMP规范的要求: 原料药生产中影响成品质量的关键工序(精制,干燥,包装及特殊要求) 原料药厂房设计按国家有关规定:有毒,有害,易燃易爆法律,法规要求 原料药厂房项目的审批: 环保,消防,质监,职业病卫生防治要求 原料药生产条件应参考制剂品种的GMP要求,不低于制剂品种的要求(30万级),原料药GMP厂房建造中的考虑,无菌原料药,10,000级背景下的百级操作 原料药生产过程的特性:管道密闭输送 中控室避免设置在生产区 原料药生产洁净区的鉴定(精制,干燥及出料) 洁净区和非洁净区的压差要保持 门的设计考虑,缓冲区相互连锁 排水系统不可以采用明渠方式,原料药GMP厂房建造中的考虑,软件方面: 批的定义,文件管理 物料的转移要有避免混淆和污染的措施 对可重复使用的包装容器,应按程序清洗干净,并去处原标签后方可使用 安全/保安: 厂方及厂区的进入(人,车,物) 关键部位: 电脑机房及控制区 防泄漏/防腐/防污染考虑,原料药GMP厂房建造中的考虑,可移动/可拆卸设备及设施的清洗区 更衣/淋浴间/卫生间布局 水的使用: 自来水/工艺用水/纯水 中控取样的设计(在线检测) 管道设计的考虑,制药工程项目设计总结,制药工程项目设计关注点 工艺流程需关注点 GMP理念： 污染控制在源头/避免交叉污染/污染最小化 人流/物流/产品流/文件流,制药工程项目施工过程质量控制点,基本要素： 施工准备质量;材料采购质量;施工过程控制;工序质量控制;不合格的控制和纠正;半成品与成品的保护;工程质量的检验与验证;维护保养。 项目质量控制的依据是技术标准和管理标准及法规要求（GMP）。,制药工程项目施工过程质量控制点,质量责任制 项目经理是工程质量的终身责任人，必须做好项目管理计划，明确管理目标，进行质量目标分解、交底，认真审批质量计划。 岗位责任： a.质检员：行使质量否决权，进行质量交底、岗位监 督检查、工序交接检查。 b.施工管理员：落实施工方案、技术措施，进行技术 交底、岗位交底、工序交接。 c.采购员：材料性能检验测试指标与设计标准相符 合，进场程序与文件资料齐全。,制药工程项目施工过程质量控制点,“三全”控制 项目质量管理应该是全面、全过程、全员参与的。 PDCA循环原理 “计划（Plan）实施（Do） 检查（Check） 处置（Action）”,制药工程项目施工过程质量控制点,施工准备阶段的质量控制 首先对承包单位的管理人员、技术人员及特种岗位的操作人员，实行资质审查和管理 对工程所需的原材料、半成品和构配件的质量控制 对施工方案、方法和工艺的控制 施工环境和作业条件的准备工作质量控制 建设单位应做的事前质量保证工作,制药工程项目施工过程质量控制点,影响工程质量的因素之一的“方法” 这是指工程建设周期内所采取的技术方案、施工工艺、组织措施、检测手段、施工组织设计等。结合每一个工程实际，从技术、组织、管理、工艺操作、经济等方面进行全面分析，综合考虑，力求技术可行，经济合理，工艺先进，措施得力，操作方便，有利于提高工程质量，加快施工进度，降低工程成本，能够收到事半功倍的效果。,制药工程项目施工过程质量控制点,注意施工过程的控制 关注施工中质量控制环节 验证计划中所列所有项目的跟踪 施工记录 中控记录 IQ/OQ实施,制药工程项目验收过程质量控制要点,工程项目验收计划 工程项目验收流程 工程项目验收单/表 工程项目验收报告 和验证计划的配合,厂房/设施确认与项目进展切入点 (项目验收质量控制要点),客户需求确认,设计确认,安装/运行确认,性能确认,研究计划,设计,施工建造,验收移交,厂房及设施验收关注点及流程,关注点 客户需求（法规及用户） 设计（执行规范及标准） 施工方案及程序 施工过程控制（主要材料、设备、产品均应符合设计规定，并有出厂合格证或质量鉴定证明文件。） 施工过程中，应在每道工序施工完毕后进行中间检验验收，并记录备案。（IQ/OQ） 变更管理和自验收资料及报告记录,厂房及设施验收关注点及流程,流程,承包方项目实施介绍,图纸资料、监测及记录,现场检查,资料确认,验收组验收结论,项目移交（资料）,厂房设施及关键系统验证验收切入点,项目要求-项目验收规范 关键系统验证要求（人/物流程、空调、水及其它） 设计确认介绍 安装确认介绍 运行确认介绍 验证文件管理要点 验证要点考虑,制药工程项目验收控制要点,施工质量验收方法 正确地进行工程项目质量的检验，是保证工程质量的重要手段。 1.工程质量验收分为过程验收和竣工验收： a.工序质量验收：施工过程中的隐蔽工程应在隐蔽前由施工单位通知有关单位进行验收，并形成验收文件 b.分部分项工程验收：分部分项工程进行中过程控制,完工后，进行三方验收(施工单位/建设单位/监理单位验收，重要的分部分项应请设计单位参加验收)。 c.单元工程交验：步骤同上,但要明确验收结果，并形成验收报告。,制药工程项目验收控制要点,施工质量保证资料 项目施工必须配备专职的资料员，使质量文件传递受控，确保质量保证资料的整理真实、完整。 对于施工全过程的技术质量管理资料，重点包括原材料、施工检测、测量复核及功性能试验资料；涉及结构安全材料及施工内容，应有按照规定的材料及施工内容进行见证取样检测的资料。,制药工程项目验收控制要点,外观质量与内在质量并重 施工过程中在保证分部分项质量的前提下，要注意外观的细部处理，确保感观质量。,洁净厂房项目验收规范,统一规范（洁净室施工及验收规范）统一检测 设计及图纸 变更管理及批准 装饰工程施工及验收规范GBJ210 地面与楼面工程施工及验收规范GBJ209 空调系统： 通风与空调工程施工及验收规范GBJ243 通风与空调工程质量检验评定标准GBJ304,洁净厂房项目验收规范,空调系统检测： 通风机的风量及转数的检测； 风量的测定和平衡； 室内静压的检测调整； 自动调节系统联动运转； 高效过滤器的检漏； 室内洁净度级别（温湿度、微生物、压差 及换气次数等）,洁净厂房项目验收规范,空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文 件；单元工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间验收单和竣工验收单； 各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录 。,洁净厂房项目验收规范,水电气系统： 采暖与卫生工程施工及验收规范GBJ242 工业管道工程施工及验收规范GBJ235 现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范GBJ236 电气装置安装工程施工及验收规范GBJ232 工业自动化仪表工程施工及验收规范GBJ93,制药工程项目验收控制要点,工程项目验收计划 工程项目验收流程 工程项目验收单/表 工程项目验收报告 和验证计划的配合,施工单位及设备供应商需提供文件资料,法律法规要求 客户需求 行业规范及竣工资料 其它资料,洁净厂房验收施工方需提供资料,洁净室竣工验收时，施工（安装）单位应提出下列文件： 1、设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 2、主要材料、设备设施等的出厂合格证书或检验文件； 3、分项工程质量自检检验评定表； 4、开工、竣工报告，隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭 记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗 （脱脂）记录，中间验收单和竣工验收单； 5、各单元试运转、系统联合试运转调整检测记录。,空调系统运行的生命周期和文件要求,客户需求 前期研究、初步风险评估、预算、总体细节设计、技术指标 供应商选择、采购、完成细节设计 建造/FAT/安装、测试及校正、系统试运行 工艺试运行、项目交接或系统移交,空调系统验收检测项目,一、通风机的风量及转数的检测； 二、风量的测定和平衡； 三、室内静压的检测调整； 四、自动调节系统联动运转； 五、高效过滤器的检漏； 六、室内洁净度级别。,空调系统洁净室综合性能检测方法,过滤器检漏 /检漏仪法检漏 /粒子计数器法检漏 风量和风速的检测 静压差的检测 单向流（层流）洁净室截面平均风速、速度不均匀度的检测 室内洁净度的检测 室内浮游菌和沉降菌的检测 室内空气温度和相对湿度的检测,空调系统洁净室综合性能检测方法,室内噪声的检测 照度的检测 室内微振的检测 表面导静电性能的检测 室内气流流型的检测 流线平行性的检测 自净时间的检测,空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件； 单位工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录， 管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间 验收单和竣工验收单.各单机试运转、系统联合试运转调 整检测记录 。,空调系统综合性能全面评定,综合性能全面评定的性能检测应由有检测经验的单位承担，必须用符合要求的、经过计量检定合格并在有效期内的仪表，按规范的方法检测，最后提交的检测报告应符合规范的有关规定。 有资质的单位进行检测,水系统运行的生命周期和文件要求,设计阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,设计阶段(续),水系统运行的生命周期和文件要求,制造安装阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,调试与试运行阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,工艺试运行阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,运行维护阶段,水系统运行的生命周期和文件要求,系统退出使用,本阶段讲座结束,现在是休息时间 请在XX：XX之前回到座位,GMP工程项目竣工资料要求,武学斌 必成咨询,GMP工程项目竣工资料要求,法律法规 设计/建造/竣工验收资料 GMP/验证资料 其它客户特别要求资料,相关文件清单剖解,制药工程项目交付物清单 一般基本要求 建筑 土建结构 电器 建筑管理和环境监测 机械(厂房建筑服务、工艺方面） 生产/工艺及运行 工艺控制及仪表 运行调式和确认,制药工程项目交付物清单,一般基本要求 项目目标，包括商业要求的项目目标 项目范围,包括已确认的选择方案 客户需求 资源：包括，项目团队；组织/职责 整体项目计划、项目实施计划、费用控制/审核 评价管理审核、风险分析管理 健康安全管理及策略、环境影响的评估 企业/国家/国际的标准、法规及法律的要求 - 环境安全健康、质量等,制药工程项目交付物清单,一般基本要求 企业/国家/国际的工程建筑标准、法规及法律的要求 建筑要求所达到的目标 公用工程及配套设施的影响 沟通计划及方案 决议的记录/重大变化明细 最终确认批准的计划,制药工程项目交付物清单,建筑 最终批准的建筑布局及关键设备布局 已同意的关键进展计划 已同意的房间条件表（包括：质量标准及成品要求等） 已同意和批准的防火策略-参照企业标准 已同意的家具用品设施方案 已批准的样品样本管理要求 已批准的隔断分区/屏分/内隔断和夹层平台等 详细的建筑规范说明、已确认的建筑许可标准要求,制药工程项目交付物清单,土建结构 技术指标： - 基础和建筑物构造 - 土木工程 - 建筑承包商的技术规范指标要求（如：桩或预浇地面） 图纸： 1:100所有的结构构造计划，包括平面和剖面图 1:200外部结构布局和层面布局 土建，结构和排水详图 建筑图，如，建筑装配，钢筋混凝土 设计的/现有的地上和地下辅助建构,制药工程项目交付物清单,电器 依据方案设计进行的详细设计 常用的安装标准要求和客户的现场条件 项目的预想方案 详细的技术要求： - 性能指标 - 设计参数 - 系统描述/详细的设计原理 - 设备/材料的选择和技术指标 - 方法/工艺技术,制药工程项目交付物清单,电器 详细的技术要求： - 所有系统的分配计划 - 设备计划 - 电机和设备/装置清单 - 电器/机械接口 - 电器/控制接口 - 电器/声讯，数据和通讯接口 - 电器/现有系统的接口 其它特别的技术要求（稳压/复位补偿原理、分变电/高压配送等）,制药工程项目交付物清单,电器： 详细设计的风险评估、总体危险区域分级报告 试验和调试要求、详细设计审核 长期发展的能源评估计划、设计计划表 操作运行和维护报告 其它 - GMP理念在设计中的考虑 - 企业及其它法规的要求 - 操作运行及维护手册要求 - 特殊的防静电测试标准,制药工程项目交付物清单,电器： 图纸： 干线供应(包括:正常/非正常/备用发电) 干线和分线电网计划 电力分配送系统计划(内/外) 1:50变电站/配电室建筑结构图(剖面/平面) 1:10 / 1:20配电装置建筑结构图 1:50 / 1:100电力系统布局图(内/外) 1:50/1:100照明系统布局图 其它系统布局图： 1:50/1:100火灾报警系统、1:50/1:100声讯/数据/通讯系统 电机控制中心和其它控制表盘建筑结构图、接地连接系统等,制药工程项目交付物清单,建筑管理和环境监测（控制） 全部系统的技术指标 控制系统形式和程序技术规范指标 仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标、功能 控制面板技术指标 最终启停程序 建筑技术规范指标 测试,调试和确认需求 详细设计审核 维护要求、运行操作和维护 关键仪器仪表一览表,制药工程项目交付物清单,建筑管理和环境监测（控制） 计算：所有控制的最终计算、生产技术规范一览表、能耗分析计算表及安全指标 图纸： 系统的流程图、配线图计划、详细的材料表、 各种表盘布局图、1:100控制策略路由图、 1:50 / 1:100仪器仪表/控制点计划图、 网络图、控制回路图、设备招标采购图等,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务) 一般安装技术规范和客户现场条件 项目的特别技术规范 详细设计的风险评估/设计确认 测试和调试运行需求 运行和维护能力 运行成本分析报告/运行及维护手册 计算(法规/标准)-针对法规符合性的机械服务方面的详细计算书,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务) 图纸： 全面的机械设备布局图 1:50；应包括一下内容： - 流量/流速 - 流向 - 表现系统功能和相互影响的设计目的 - 阀门,泵,探头,调节阀及安全装置的位置 - 服务供应的路线 1:50 / 1:100内部/外部 - 新风入口和排风口的安装位置 - 材料 1:100典型的截面/平面 - 层面水平图-地下,高/低层,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务) 提供以下图纸 - 蒸汽/灭菌蒸汽 - 加热系统 - 冷冻/冷却水系统 - 空调系统 - 区域分布 - 压差系统原理策略 - 过滤/空气质量 - 循环/热回收 - 和工艺的联系 - 冷热水系统 - 专门用水系统 - 消防水系统 - 燃料的存储 - 地上排水系统 - 污物 - 工艺用水 - 雨水,制药工程项目交付物清单,机械(厂房建筑服务) 显示所有配套公用服务设施和结构的布局图 主要服务设施的布局图 设备供应商的设备图 和工艺设备连接的详细界面图,制药工程项目交付物清单,机械（工艺方面） 设备清单 设备技术性能要求表 材料清单 计算 -对所有设备的总的能力计算 -总的管道尺寸的计算 -总的荷载计算,制药工程项目交付物清单,机械（工艺方面） 图纸： 工程施工流程图表 设备图纸 终版布局图 - 1:50工艺流程设备设施 - 1:50辅助设施 - 1:50配套设施 - 1:50车间 - 1:50 QA实验室 - 1:50仓库 管道布局图 公用工程三维模型,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行 确认各产品生产范围和隔离策略 终版的工艺和物料流程图/文件档案资料 产品和产量的改变风险评估 更新的设备目录 更新的设备技术参数表 人物流动主计划(运行-运输/流动/人员/操作) 批准的工艺指南(从研发转移移交的) 工艺过程安全数据(从研发转移移交的) 防止交叉污染策略 关键工艺参数明细 安全原则,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行 已确认的建筑材料 初版的批生产说明,包括启动说明 工艺和公用设施目录 职业安全评估 废物处理方案 设施运转和清洁方法 替换及补救策略 辅助和特殊设备详细资料及要求 就地排水要求 配套的设施及服务,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行 支持设备运行路径评估 HAZOP危险性评估 工艺摸索/试验试制时间表 工艺控制策略 GMP实施策略 生产物料配料及存储要求 偏差管理策略 客户需求范围概要 设计确认的输入 预计的运行程序,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行 计算： 确认人员总数及男女比例 物料平衡 能量平衡 综合的污染控制方案及达标 生产能力和效率(生产周期分析/甘特图) 设施能力评估 设备容量能力 压差计算和紧急排放能力,制药工程项目交付物清单,生产/工艺及运行 图纸 (PFD/PID)终版工艺流程图 工程学系统图 生产区域布局图 区域分隔/范围级别分级 设备供应商的设备图,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表 整个系统的技术指标参数 - 控制系统形式 - 程序技术指标 - 仪器仪表计划目录 - 对照图表参考 - 技术指标 - 功能 - 仪器仪表一览表 - 输入/输出计算(系统能力范围) - 集成控制箱-数量和尺寸 - 控制盘/柜-数量尺寸,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表 - 仪器仪表安装详细要求 - 设备的装配/固定框架 - 接地详细说明 - 建筑技术指标 - 测试,调试和确认要求 - 关键仪器仪表明细 - 工艺监测要求 - 维修需求 详细设计审核 运行操作/维护 设计计划(包括流程图的提交) 详细设计的风险评估,制药工程项目交付物清单,工艺控制及仪表 图纸 配线图方案 配线计划进度 回路系统图 1:50 / 1:100电缆配置部线图 1:100路由图 包括和其它服务界面的接口 1:50 / 1:100仪器仪表位置计划图 各种盘/柜布局图 控制表盘配线图 电缆配线方案 计算机网络图 设备供应商的设备图,制药工程项目交付物清单,运行调式和确认 质量管理系统 运行调试和确认策略 (VMP)验证主计划 已确认需遵循的企业标准和指南 变更控制登记注册 GMP影响评估报告 详细设计审核报告 企业资源计划 确认和方案设计有显著改变的内容 供应商审计报告 试车记录和IQ/OQ记录报告,厂房与设备的验证,白坚 必成咨询,Premise and Equipment Design Qualification,目录,确认范围和确认理念 工厂验证前提条件 设计确认介绍 安装确认介绍 运行确认介绍 验证文件管理要点 验证要点考虑 DQ 样本文件介绍,厂房与设备确认理念 Facility Validation Rational,按照对产品质量的影响程度确定为： 直接影响类验证加运行调试 间接影响类运行调试加挑战性试验 无影响类无,划分应在DQ之后进行,厂房与设备确认范围 Facility Validation Scope,厂房本身 布局 内装修 房间内公用设施使用点 房间空气洁净度,厂房/设备确认范围（续) Facility Validation Scope(cont.),公用系统 空气净化系统(HVAC) 生产用水、生产用气 排风除尘 蒸汽 工艺设备及工艺辅助设备,厂房/设备确认与项目进展切入点 Facility Validation Scope(cont.),见图,为什么要进行 验证生命周期的管理？,验证是GMP法规要求，但同时给我们生产运作代来以下方面的益处，即：可靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定了生产制造系统有效操作的基础。在此应一有效的控制系统以确保所有验证对象符合预期需求,验证责任矩阵图,工厂验证的前提条件,组织 高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护； 高层领导应确保验证符合既定标准，应对已完成的验证工作进行最终的审批； 涉及验证人员必须经过相应的教育和培训，并且有足够的知识和经验来完成职责,工厂验证的前提条件,实施方案 应有一工厂级别的验证方案，对工厂验证进行总体规划，验证方案必须包括： 相关的规范，指南及工厂级的标准操作规程以确保验证的法规符合性； 关于验证职责的矩阵图（RAIC）； 对验证活动的一总体战略； 日程和进展,工厂验证的前提条件,实施方案 验证主计划应涵盖整个验证周期，可选择的验证方式： 前瞻性； 同步性； 回顾性；,工厂验证的前提条件,QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准： 客户需求； 工厂试运行和确认计划； 结构性的设计审核报告； 元件影响性评估；,工厂验证的前提条件,QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准： 客户需求； 工厂试运行和确认计划； 结构性的设计审核报告； 元件影响性评估； 确认合理性解释； 项目变更控制记录 草案和总结报告； GMP关键点的竣工图； 其它如：合同商选择、细节设计中GMP关键点的签字确认,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工（续）,工厂验证的前提条件,验证小组职责分工（续）,工厂验证的前提条件,来自其它相关人员的支持： 制造/生产代表：通常是设备所服务区域的一线主管，解决所有与URS有关的问题，目睹IQ/OQ,监控操作人员的培训，部分OQ试验； 验证协调员：提供文件控制、协调所有与QA相关的问题、被授权批准相关验证文件 验证工作小组：定期开会,工厂验证的前提条件,其它衔接 计算机验证（新版GMP）； 关键参数被鉴别、工艺定型、SOP明确、关键仪器得以校正、附属系统得以校正（监测方法、HVAC、化验方法）、QQ之间的衔接、QV之间的衔接。 所有文档的控制与管理必须符合GMP的可追溯性,设计确认的基准客户需求 DQ Baseline-URB,定义：是客户结合产品与生产工艺对厂房/设备/公用设施需求的文字描述 它是动态的，随着项目的进展由轮廓到具体，由定性到定量 必须由专人负责维护,设计确认的基准客户需求(续) DQ Baseline-URB(cont.),客户需求文件框架举例见后,设计确认定义Design Qualification Definition,“产生文件性证据的行为，该行为表明质量已被设计进厂房和运行中” (同义词：强化设计审核(EDR-ISPE基本指南 运行调试和确认第七章GMP设计审核) “一结构性的审核以提供文件性的证据，表明厂房设计的所有方面或直接影响细项或系统满足所有质量要求和用户要求（URS)。”,DQ草案应该 Protocol should,证实为设计设立的质量特性在设计中得以遵循 证实与质量特性发生偏差的合理性，该合理性应有文字记载 审核设计审核的会议纪要,DQ草案应该(续) Protocol should(cont.),审核相关的文件（供应商的功能与技术指标)以确保设计与URS及VMP相符 基于已批准的用户定义图纸基础上，对设计图纸进行审核以确保与URS和GMP相符审核 审核房间数据记录表以确保建筑材料及公用设施与URB及GMP相符,安装确认定义 Installation Qualification Definition,文件性的证据表明所安装的厂房、设备、服务设施和辅助运行与预期的目的相符，并满足质量和GMP的要求,IQ草案应该 Protocol should,确证所安装的单元符合指标和设计目标 a.设计确认执行完毕，且符合URS,变更得以很好控制 审核所安装对象及附属单元的特征记录是否完善,IQ草案应该（续)protocol should,有充分的信息表明所安装对象能安全、有效、持续地运行和维护 a.符合供应商的安装要求 b.符合GMP的相关要求 c.说明书、图纸、零配件清单齐全 d.辩明需要在OQ阶段校正的仪器、仪表 e.具备基本的运行条件 对附属设施的确认是从设施与设备的连接处开始的,运行确认定义 Operation Qualification Definition,文件性的证据表明厂房、设备、服务设施和运行辅助的运行与预期的目的相符且满足质量和GMP要求,OQ草案应该 protocol should,审核厂房的运行环境是否可被控制以符合它的运行指标 审核设备单元是否可在规定的运行范围内运行 审核以确保公用设施运行可靠 审核以确保所有关键仪器、仪表已被校正，且后续的校正工作能确保重现结果的产生,OQ和PQ,与OQ相比，PQ更关注设