盐酸环丙沙星的生产工艺.doc

_盐酸环丙沙星生产工艺规程 文件编号： SDF-MF-301-01X X X 药业现行文件药品名：盐酸环丙沙星起草人： 起草日期 年 月 日审阅人： 审阅日期 年 月 日审核人： 审核日期 年 月 日批准人： 批准日期 年 月 日执行日期 年 月 日分发部门： 质保（QA、QC）2份、生产部门2份、设备2份目录1. 产品概述 42原辅料、包装材料质量标准及规格 53. 化学反应过程 64. 生产流程图 75. 工艺过程 86. 中间体、半成品的质量标准和检验方法 107. 技术安全与防火 108. 综合利用与三废治理 179. 操作工时与生产周期 1710. 劳动组织与岗位定员1811. 设备一览表及主要设备生产能力1812. 原材料、能源消耗和技术经济指标1913. 物料平衡2014. 附录2115. 附页211. 产品概述1.1产品名称1.1.1中文名：盐酸环丙沙星1.1.2拼音名：Yansuan Huanbingshaxing1.1.3英文名：Ciprofloxacin Hydrochloride1.1.4化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2产品结构式、分子式、分子量1.2.1产品结构式：1.2.2产品分子式：C17H18FN3O3HClH2O1.2.3产品分子量：385.821.3执行标准 1.3.1执行标准：药典二部2010年P720P7231.4理化性质1.4.1性状：白色或微黄色结晶粉末1.4.2溶解度：易溶于水，微溶于甲醇，难溶于乙醇。在丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶。1.5药理作用和临床用途1.5.1药理作用：本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌亦具良好作用，对结核杆菌和非典分枝杆菌也有抗菌活性。对厌氧菌的抗菌活性差。环丙沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡1.5.2临床用途：用于敏感菌引起的1.泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。2.呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。3.胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。4.伤寒。5.骨和关节感染。6.皮肤软组织感染。7.败血症等全身感染。1.6包装规格及储藏条件1.6.1包装规格：25公斤/桶；1.6.2包装材料：纸片桶，内衬PE塑料袋1.6.3储藏条件：遮光，密闭，在凉暗处保存。2.原辅料、包装材料质量标准及规格物料名称编号规格标准编号质量标准备注项目指标3,4-二氟苯胺Y-01工业OA-301-00性状沸点含量无色至淡黄色透明液体7799%50公斤/铁塑桶乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯Y-02工业OA-301-01性状沸点无色液体279281十六烷Y-03工业OA-301-02性状沸点熔点无色液体沸点287.14918.2DMFY-04工业OA-301-03性状水分含量无色透明液体0.01wt%99.96%。每桶200kg溴代环丙烷Y-05工业OA-301-04沸点性状69 C白色至浅黄色的液体储存条件：2-8冰醋酸Y-06试剂OA-301-05性状沸点熔点强烈刺激性酸味的无色液体117.916.630kg每桶盐酸Y-07试剂OA-301-06性状熔点无色液体有腐蚀性-114.8盐酸含量31%以上DMSOY-08工业OA-301-07性状熔点沸点无色黏稠透明油状液体或结晶体18.45189225KG/桶无水哌嗪Y-09工业OA-301-08纯度性状沸点含水量99.5%无色晶体146-1480.5%50kg/桶纸板桶B-01工业OB-301-0025kg装内衬B-02工业OB-301-01PE塑料袋3. 化学反应过程3.1主反应： HCl+H2O3.2副反应（1）：（2）十六烷4. 生产流程冷却结晶反应8h，过滤溴代环丙烷于80中搅拌DMF化合物（1）化合物（1）升温至250，反应80min搅拌，缓慢升温至130，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯3,4-二氟苯胺化合物（2）图化合物（2）水冰醋酸浓盐酸80，反应2h至冰水中过滤，水洗 化合物（3）干燥化合物（3）DMSO无水哌嗪搅拌，90反应6h，冷却醋酸调PH=7，过滤DMF重结晶烘干盐酸环丙沙星5. 工艺过程5.1配料比5.1.1质量比（1）3,4-二氟苯胺：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：十六烷：1:1.62:4.99（2）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：DMF：溴代环丙烷=1:7.12:0.84（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：水：冰醋酸：浓盐酸=1:5:1.57:1.80（4）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：DMSO：无水哌嗪=1:11.59:1.585.1.2摩尔比（1）3,4-二氟苯胺：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：十六烷=1:1.52:9.37（2）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：DMF：溴代环丙烷=1:5.46:0.22（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯：水：冰醋酸：浓盐酸=1:0.28:0.5:0.18（4）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸：DMSO：无水哌嗪=1:3.08:0.465.2所有工序的工艺过程（1）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯在四颈烧瓶中按比例加入3,4-二氟苯胺，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌，缓慢升温至130，加入十六烷，缓慢升温至250，反应80min，冷却，过滤，得浅咖啡色晶体，p250。（2）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 化合物（1），DMF，搅拌，在80滴加溴代环丙烷，在DMF中的溶液，反应8h，过滤，冷却，得白色晶体,p:175178（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 取化合物（2）加入水，冰醋酸，浓盐酸，80反应2h，倒入冰水中，得白色粉末，p：206210（4）7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸取化合物（3）加入DMSO，无水哌嗪，在搅拌条件下95反应6h，冷却，用醋酸调节ph=7，过滤，的淡黄色粉末，用DMF重结晶，烘干，p：259261.55.3重点工艺控制点项目要求检测频率执行标准温度130搅拌之后测一次250加入十六烷之后40min测一次80加入DMF后每1h测一次95加入无水哌嗪后每1h测一次PHPH=7冷却后一次5.4异常情况处理及注意事项1停水，停电应立即停止操作。2.防止跑冒滴漏。6. 中间体、半成品的质量标准和检验方法中间体名称标准编号检验方法编号质量指标质量检验方法杂质含量限度项目指标6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯SOP-QA-401-01F-01外观P浅咖啡色晶体250气相色谱法1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯SOP-QA-401-02F-02外观P含量白色结晶17517899.0（HPLC红外鉴定单个杂质1.0%1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸SOP-QA-401-03F-03外观P含量白色粉末20621090气相色谱法7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸SOP-QA-401-04F-04F-05外观P淡黄色粉末259261.5分光光度法红外分光光度法遗留残渣不得过0.1盐酸环丙沙星 SOP-QA-401-05F-06纯度98.5%酸碱滴定法单个杂质1.0%7. 技术安全与防火 7.1安全防护制度化工安全技术的基本内容主要包括：预防发生各类事故的技术。例如化工生产过程中的防火、防爆，化学危险物品的安全贮存和运输，压力容器和设备的安全使用、维护、检修，人身保护,事故的数理统计分析,以及安全系统工程等。预防职业性危害的技术。例如防尘、防毒、采暖通风、采光照明、震动和噪声等的控制和治理，高温、高频、放射性等危害的防护，以及对工人作业环境的各种卫生监测技术。制订和不断完善各种化工安全技术的标准、规程和规范。7.1.1危险品的分类和贮存用途较广的化学危险品约有2000种，按主要特性划分10大类，即爆炸品、压缩气体和液化气体、自燃物品、遇水燃烧物品、易燃液体、易燃固体、氧化剂、剧毒品和毒害品、腐蚀物品以及放射性同位素。除腐蚀物品和放射性物品各有其特殊要求外，其他一般化学危险品的贮存也都有其要求。防火、防爆技术 是化工安全技术的主要内容之一。做好预防工作，首先应消除或控制生产过程中引起燃烧和爆炸的因素。 7.1.2火灾和爆炸的基本概念对于处理易燃、易爆物质十分重要的概念是爆炸极限、燃烧危险度和爆炸危险度。 爆炸极限当可燃气体、可燃蒸气或粉尘与空气组成的混合物，在一定浓度范围内，遇到明火或其他点火源时，就会发生爆炸。此浓度范围，就是某物质的爆炸极限。可燃气体、可燃蒸气或粉尘在空气中形成爆炸混合物的最低浓度（通常用体积百分比表示）称作爆炸下限，最高浓度称爆炸上限。可燃气体、可燃蒸气和粉尘的爆炸极限是防止爆炸的原始数值，是防爆技术中的重要数据。 燃烧危险度从预防火灾的角度将易燃固体和易燃液体进行分级。易燃固体一般以其燃点作为燃烧危险度的分级依据。易燃液体则按其闪点（液体的蒸气发生闪燃的最低温度）分为四级（表2），第一、二级称为易燃液体，第三、四级称为可燃液体。 爆炸危险度易燃气体、易燃蒸气和粉尘的爆炸浓度用下式来计算： 爆炸危险度的数值(表3)越大，则表示其危险性越大，反之则其危险性较小。 7.1.3火灾危险性分类 对于化工生产过程的火灾危险性进行综合分析，确定在生产或贮存中的火灾危险性类别，以便从开始设计时即作为重点考虑。中国将化工生产和贮存的火灾危险性分别分为甲、乙、丙、丁、戊五类。 甲类使用或产生闪点28的易燃液体；爆炸下限10的可燃气体；常温下能自行分解或在空气中氧化即能导致迅速自燃或爆炸的物质；常温下受到水或空气中蒸汽的作用能产生可燃气体并引起燃烧或爆炸的物质；遇酸、受热、撞击、摩擦以及遇有机物或硫磺等易燃无机物，极易引起燃烧或爆炸的强氧化剂；受撞击、摩擦或与氧化剂、有机物接触时能引起燃烧或爆炸的物质；在压力容器内超过自燃点的物质。 乙类使用、贮存或生产中产生闪点为2860的易燃、可燃液体；爆炸下限10的可燃气体，助燃气体和不属于甲类的氧化剂；不属于甲类的化学易燃危险固体；生产、使用中排出浮游状态的可燃纤维或粉尘，并能与空气形成爆炸混合物。贮存物质中在常温下与空气接触缓慢氧化，积热不散，引起自燃的危险物品。 丙类使用、贮存或生产中产生闪点60的可燃液体；可燃固体。 丁类对非燃烧物质进行加工，并在高温或熔化状态下经常产生辐射热、火花或火焰的生产；利用气体、液体、固体作为燃料，或将气体、液体进行燃烧作其他用的各种生产；常温下使用或加工难燃烧物质的生产和贮存。 戊类常温下使用或加工非燃烧物质的生产。 甲类的危险性为最大，应重点采取措施。 7.1.4防火、防爆的基本措施 火灾、爆炸的危险性取决于可燃物的种类、性质及用量，生产装置区域及厂房空间的大小，生产装置的技术状况和先进程度，通风换气条件和设备，以及装置是否可能泄漏和操作是否可能出差错，等等。因此，通常采取的基本措施有： 严格控制点火能源，主要是指明火（加热用火、维修用火等）、高热物及高温表面、电火花、静电火花、冲击和摩擦、绝热压缩、自然发热、化学反应热、光线和射线等。 防止造成危险性较大的物质形成燃烧爆炸的条件。首先应尽量改进工艺，以危险性较小的物质取代之。若不可能则采取适当措施，如采取惰性介质保护，密闭或加强通风以降低物质的浓度或在负压下操作，等等。 严格控制工艺参数在安全限度以内操作，最好采用自动调节和控制。提高自动控制与安全保险装置的能力是保证安全生产的重要措施。 此外，限制火灾或爆炸后果的蔓延，在开始设计布局时就要考虑，既能预防事故灾害的扩大，又要便于运行管理。例如，预防爆炸的破坏作用，厂房或装置应有防爆泄压设施，也可采用隔离或露天安装，以及远距离操纵等。7.1.5技术安全及劳动保护各岗位应严格按本岗位操作法操作，不得违反。检查：系统要干净，防止渗漏。压滤时，压力不得超过0.15MPa。离心时，不可随意打开离心机盖。穿戴好劳动防护用品，严格按设备操作规程操作，以防安全事故发生。各类电器设备不得随意乱动，如发生故障，应请电工来维修，不得随意拆修。设备操作过程中发生异常声音等特殊情况应立即停机，请维修工人检查后确保正常才可操作。严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故。7.1.6卫生安全操作人员应按规定穿戴好工作服，保持个人清洁，方可进入生产作业区。使用设备、容器、管道等均应按相应要求进行清洁，需要消毒的消毒。生产中废物应及时运出车间，送到规定地点。每完成一工序应及时清场，保持操作场地清洁， 7.2危险化学品的防护与救治名称理化性质危害性防护措施如何救治3,4-二氟苯胺无色至淡黄色透明液体熔点：22C沸点：77 (7 mmHg)折射率：1.512闪光点：85该物质对环境可能有危害，对水体应给予特别注意常温常压下稳定避光，通风干燥处，密封保存十六烷无色液体熔点()：18.2 沸点(： 286.79密度： 0.7734 闪点()：135 引燃温度()： 202对环境有危害，对水体可造成污染。本品可燃，具刺激性，遇高热、明火或与氧化剂接触, 有引起燃烧的危险。按规格使用和贮存，不会发生分解，避免与氧化物接触储存于阴凉、干燥、通风良好的库房。远离火种、热源。防止阳光直射。包装密封。应与酸类、食用化学品分开存放，切忌混储。用雾状水、干粉、抗溶性泡沫、二氧化碳、沙土没火。DMF无色、淡的胺味的液体熔点：-61沸点：152.8闪点：57.78相对密度：0.9445遇明火、高热可引起燃烧爆炸，能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸玻璃瓶外木箱，内衬不燃材料或铝桶、镀锌铁桶，放于阴凉、通风处，远离火种、热源与卤代烃、硝酸盐和硝酸酯、甲烷二异氰酸酯、四氯化碳、三氧化二磷、三乙基铝、氧化剂和酸类隔离储运。皮肤污染用大量清水彻底冲洗，如有灼伤参照化学性皮肤灼伤的治疗。有眼污染是用清水冲洗，必要时请眼科检查，口服毒物必须彻底洗胃。消防处理：用雾状水、干粉、抗溶性泡沫、二氧化碳、沙土没火。用水保持火场中容器冷却。泄漏处理：首先切断一切火源，戴好防毒面具与手套。用水冲洗，经稀释的污水放入废水系统。溴代环丙烷浅黄色至无色透明液体。折射率：1.4605沸点：67-69，闪点：-6。密度:1.5120非常易燃, 对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。远离火源。万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治。 使用合适的手套和防护眼镜或者面罩。冰醋酸密度：1.049熔点：16.7沸点：118闪点：57，39（闭式）对眼睛有强烈的刺激作用。会对皮肤造成严重的化学烧伤。吞咽后，腐蚀口腔,喉咙和 消化道。吸入会严重刺激鼻子,喉咙和呼吸道。该物质对环境有污染，应特别注意对水体的污染和防止对土壤的渗漏。储存区域应该凉爽，通风良好，仓温应在2030。远离热源或火源。冬天要做好防冻工作，防止结冰。远离氧化剂、碱类物质。直接用大量清水冲洗皮肤，最好淋浴。在冲洗过程中脱掉弄脏的衣服,如果起泡或出现红斑就需请求医生治疗。睁着眼睛直接在清水中浸泡至少15分钟,紧急求医。脱离受污染环境,保持温暖并静养。呼吸困难时要输氧。如果呼吸停止或观察信号消失,要施以人工呼吸。不要口对口换气。如果心脏停止跳动,给予外部压缩起博心脏,寻求医生紧急医治。用清水冲洗嘴外部。喝一些冷水或牛奶来缓和影响部位,不要引起呕吐。紧急求教医生医治,处理中可能会休克。盐酸无色或微黄色发烟液体，有刺鼻的酸味。熔点：-114.8(纯) 沸点：108.6(20%) 相对密度)：1.20不燃，强腐蚀性、强刺激性该品可致人体灼伤。对水体和土壤可造成污染。接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。误服可引起消化道灼伤、溃疡形成，有可能引起胃穿孔、腹膜炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。在盐酸使用过程中，有大量氯化氢气体产生，可将吸风装置安装在容器边，再配合风机、酸雾净化器、风道等设备设施，将盐酸雾排出室外处理。也可在盐酸中加入酸雾抑制剂，以抑制盐酸酸雾的挥发产生灭火方法：用碱性物质如碳酸氢钠、碳酸钠、消石灰等中和。也可用大量水扑救。小量泄漏：用砂土、干燥是会或苏打灰混合。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。 大量泄漏：构筑围堤或挖坑收容。用泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟，可涂抹弱碱性物质，如肥皂水等。就医。 眼睛接触： 立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入： 迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。无水哌嗪无色结晶，具有氨的 气味，有强吸湿性熔点()： 109.6沸点()： 148.5 闪点： 107(O.C)溶解性： 溶于水、甲醇、乙醇，微溶于苯、乙醚。主要用途： 用于制造树脂和聚合物及制药。大量接触本品，吸入或经皮吸收，能引起虚弱、视力模糊。眼接触引起严重刺激和灼伤。对皮肤有刺激性，可致灼伤。本品可燃，具腐蚀性、遇明火、高热可燃，燃烧分解时, 放出有毒的氮氧化物气体。放于阴凉、通风处，远离热源或火源眼睛接触： 立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。 吸入： 迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅8. 综合利用与三废治理 8.1综合利用副产物名称日产出量含量回收处理方法回收率环丙沙星把制品用氯仿多洗涤几次后，再把洗涤后的液体进行蒸馏，得到环丙沙星。 8.2“三废”治理名称标准编号处理方法HClFO-01把气体通入氢氧化钠溶液中HFFO-02把气体通入氢氧化钠溶液中DMFFO-03废液排入水槽后再进行精馏，进行回收利用。十六烷FO-04废液排入水槽后再进行精馏，进行回收利用乙醇FO-05废液排入水槽后再进行精馏，进行回收利用9. 操作工时与生产周期工艺操作工艺时间辅助时间缩合40min10min环化120min30min亲核取代490min30min水解130min30min引入哌嗪360min120min生产周期：22.67h10. 劳动组织与岗位定员岗位人数班次车间主任1白班技术员2白班统计员1白班班长3三班倒操作工6三班倒领料2白班化验2白班包装2白班总人数：1911. 设备一览表及主要设备生产能力 11.1设备一览表岗位设备编号设备名称材质规格型号数量设备标准操作规程编号缩合SO-01缩合反应锅不锈钢1台环合SO-02环合反应器不锈钢1台水解SO-03搅拌器不锈钢1台缩合SO-04离心机不锈钢1台储料SO-05储存机不锈钢4台缩合、水解SO-06过滤器不锈钢1台缩合、水解SO-07干燥器不锈钢1台 11.2设备生产能力表设备名称数量容量装料系数日生产能力年生产能力缩合反应锅1台环合反应器1台搅拌器1台离心机1台储存机4台过滤器1台干燥器1台12. 原材料、能源消耗和技术经济指标 12.1原辅料及中间体消耗定额原料名称额定定额理论定额核定定额3,4-二氟苯胺0.6t0.59t0.6t乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯0.98t0.95t0.98t十六烷3.01t2.92t3.01tDMF9.75t7.58t9.75t溴代环丙烷0.92t0.72t0.92t冰醋酸2.98t2.46t2.98t盐酸2.40t1.97t2.40tDMSO19.15t15.73t19.15t无水哌嗪2.61t2.14t2.61t水6.67t5.51t6.67t12.2技术经济指标12.2.1收率：Y=实际产量/理论产量100%总收率=Y1*Y2*Y3*Y4Yn总收率=97%78.23%82.26%82.26%=51.35%12.2.2分步收率（1）6,7-二氟-1,4-二氯-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 Y=97%（2）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 Y=78.23%（3）1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 Y=82.26%（4）7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 Y=82.26%13. 物料平衡（中试）Y=产出+损耗/投入量*100%（90%Y100%）原料利用率=（产品产量+回收产品量+副产品量）/原料投入量*100%转化率：XA=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100%收率：Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100%物料名称工业品量/t物料名称工业品量/t输入3,4-二氟苯胺14.54输出盐酸环丙沙星15.82乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯23.51HF0.82十六烷72.53乙醇2.29DMF214.39DMF214.39溴代环丙烷20.17HBr4.96水110.13水109.23冰醋酸34.69冰醋酸34.69浓盐酸38.95浓盐酸38.95DMSO119.3DMSO119.3无水哌嗪26.09无水哌嗪22.56溴代环丙烷12.75十六烷72.53乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯2.963,4-二氟苯胺2.26总计674.3674.314. 附录15. 附页文件编号修订内容修订日期原内容修订后内容THANKS !致力为企业和个人提供合同协议，策划案计划书，学习课件等等打造全网一站式需求欢迎您的下载，资料仅供参考-可编辑修改-