镇静催眠药的应用ppt课件

第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,1,中枢神经系统药物,对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋作用的药物。 包括： 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药,2,中枢神经的血脑屏障,3,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,4,催眠药和镇静药,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年有2160万美国人患有失眠， 在欧洲和日本为3070万 目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,5,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,6,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类 巴比妥类 异戊巴比妥，苯巴比妥 苯二氮卓类 地西泮，阿普唑仑 其它 唑吡坦 水合氯醛,7,重点药物的学习内容,1，结构 与命名,2，发现,3，合成,4，理化性质,5，作用 和代谢,6，同类药物,7，构效关系,1，结构 与命名,8,一、巴比妥类药物,巴比妥类结构通式 典型药物 （异戊巴比妥） 其他巴比妥类药物 巴比妥类构效关系,9,（一）巴比妥结构通式,环丙二酰脲衍生物 5位双取代,10,（二）典型药物,异戊巴比妥 Amobarbital,11,1、结构与命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,12,添加氢,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,13,添加氢（Added Hydrogen）,5-Ethyl-5- (3-methylbutyl) -2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione 在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的那一个）。 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,14,2、发现,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种 巴比妥类化合物被合成和研究 约50种 在市面上销售,15,3、合成,反向合成法,类型反应法,16,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,R1,R2不同时，先引入较大取代基,17,异戊巴比妥,18,4、理化性质,1）酸性 2）水解性 3）鉴别反应 与金属离子反应,19,1）理化性质-酸性,烯醇互变 ，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液； 异戊巴比妥 弱酸性，不溶于水； 异戊比妥钠 碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；,20,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。 H2CO3的 pKa 值 3.9，6.35 异戊巴比妥的pKa 7.9,21,2）理化性质-水解性,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解 为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解,22,3）理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、银） a, 与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物 含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物）,23,b,与硝酸银试液作用生成银盐沉淀 一银盐溶于碳酸钠溶液，二银盐不溶；,24,硝酸汞试液作用,c, 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,25,5、作用,作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降 产生镇静催眠及抗惊厥作用 中等时效,26,6、药物代谢,多在肝脏代谢 1） 5位取代基的氧化 2）环的水解 氧化成 5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外,27,（三）常见巴比妥类药物（分类）,长时 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 68 hr 镇静、催眠、抗癫痫 中时 异戊巴比妥 环己巴比妥 t1/2 = 36 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 镇静、催眠、麻醉前给药 超短时 己锁巴比妥 硫喷妥钠 t1/2 数分钟 催眠、静脉麻醉,28,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,29,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己巴比妥,30,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,31,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥钠,32,（四）巴比妥药物的构效关系,解离常数（pKa） 脂水分配系数（lgP） 体内的代谢过程,理化性质,33,构效关系,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关 作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关,1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以48最好； 2）氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快； 3）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 4）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长； 为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,34,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度（pKa）,以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用,35,解离度与药效的关系,解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,36,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91,37,脂水分配系数与药效的关系,药物具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,38,脂水分配系数（lgP）,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后的浓度比,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,39,脂水分配系数与吸收,40,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位次甲基上的两个氢原子 被取代后才呈现活性,41,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,42,起效快的结构特点,在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。 Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,43,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 速效、短效全麻药,44,代谢与药物持续作用时间,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,中效,短效,超短效,45,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化，不易排泄,46,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,47,巴比妥类总结,1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用和代谢 6，同类药物 7，构效关系,48,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。 苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的， 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。,49,二、苯二氮卓类药物,发现 典型药物 其他苯二氮卓类药物 构效关系,50,（一）发现,氯氮卓(利眠宁，Chlordiazepoxide） 第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物； 分子中氧和脒结构，不是活性的必要部分。 结构简化 发现地西泮,51,（二）典型药物,（安定、苯甲二氮卓）,地西泮 Diazepam,52,1、结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one,53,指示氢（标氢）,-2H- 置于环系前，表示环上饱和元素的位置 2H-1,4二氮卓 2H-1,4苯并二氮卓,54,标氢（指示氢）,Indicated hydrogen,55,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,2H-1,4苯并二氮卓,56,指示氢 vs 添加氢,在环系上为了提供结构特征而添加的氢，不是结构位置上的那一个,由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面,由定位号和H 置于环系之前,确定环上饱和元素位置,57,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,58,2、合成,59,3、理化性质-水解性,具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；,60,可逆性水解（4，5位）,在体温和酸性条件下，4、5位间开环； 在中性和碱性时，重新环合； 胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；,61,针对1，2位水解的研究,1，2位水解不可逆； 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,62,4、作用,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,63,5、代谢,在肝脏进行 官能团化反应 代谢产物有活性 N1去甲基（NHCH3） 去甲地西泮 C-3的羟基化 替马西泮 （去甲羟安定）,奥沙西泮,64,（三）其它苯二氮卓类镇静催眠药物,65,其它苯二氮卓类镇静催眠药物,地西泮,替马西泮,奥沙西泮,66,氟西泮,劳拉西泮,硝西泮,氟硝西泮,67,溴替唑仑,三唑伦,68,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行,69,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑 （舒乐安定）,阿普唑仑 （佳静安定）,70,（四）构效关系 1）七员亚胺内酰胺环是活性必需的； 2）1位氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）； 3）7位引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）； 4）2位引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）； 5）1，2位并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活性增强（三唑仑，阿普唑仑）； 6）4，5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用（美沙唑仑）；,71,苯二氮卓类总结 1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用和代谢 6，同类药物 7，构效关系,72,三、其他镇静催眠药,酒石酸唑吡坦 佐吡克隆,73,唑吡坦 Zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 用酒石酸盐,74,作用靶点,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合， 与 2、 3受体亚型亲和力很差,75,作用,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 剂量小、作用时间短，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,76,唑吡坦的结构改造（me-too),阿吡坦（Alpidem）,77,Zolpidem与Alpidem的比较,Zolpidem 1受体亚型的 完全激动剂 内在活性高 镇静、催眠,Alpidem 1受体亚型的 部分激动剂 内在活性低 抗焦虑,78,差异发生的原因,结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化 理化性质决定了药物进入靶器官的速度、分布量 导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同作用 代谢方式也不同,79,左匹克隆 Zopiclone,1受体选择性激动剂，无耐受性和成瘾性,80,主要内容,重点药物 异戊巴比妥 结构、性质、作用、合成、代谢、巴比妥分类 地西泮 结构、性质、作用 构效关系 巴比妥类、苯二氮卓类 命名 添加氢、指示氢,81,谢谢！,82,