肝癌化疗药物与分子靶向药物治疗规范及指导原则

.肝癌化疗药物与分子靶向药物治疗规范及指导原则 治疗规范原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。肝癌的多学科综合治疗包括：肝切除、肝移植、介入治疗、射频消融、转基因病毒及联合分子靶向治疗等各种技术。系统治疗（全身治疗）HCC治疗棘手的重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同的两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响, 恶性循环。在我国HCC常见高发，而大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低，因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy，全身治疗）。多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存时间和有其他获益。一般认为, 系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。（一） 分子靶向药物治疗：已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点, 受到高度的关注和重视。肝细胞癌：1. 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者应用索拉非尼治疗都有临床获益，疗效相似。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。其常规用法为400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些临床观察和研究证实；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在进行研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。2. 西妥昔单抗是一种抗人鼠嵌合单克隆抗体，能与表皮生长因子受体EGFR的胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化，从而抑制细胞周期进程，诱导肿瘤细胞凋亡，减少血管内皮生长因子的产生，抑制肿瘤的浸润与转移。在预后较差的晚期肝细胞癌患者中，吉西他滨、奥沙利铂联合西妥昔单抗有一定疗效，且毒副反应可控。3. 贝伐单抗是一种重组的人源化人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，它可通过封闭VEGF以阻断其与血管内皮细胞生长因子受体结合，使VEGFR无法活化，进而发挥抗血管生成作用。采用贝伐单抗单药治疗不能手术切除的肝细胞癌患者，结果客观缓解率为 13%，病情稳定6个月的占65%，中位无进展生存期6.9月.4. 沙利度胺，又名酞胺哌啶酮或反应停，最早用于治疗孕妇的妊娠呕吐，后来的研究表明，沙利度胺能够抑制肿瘤生长，其抗肿瘤机制与抑制肿瘤新生血管形成有关，因而将其归类于分子靶向治疗药物，有研究指出:与单纯经导管肝动脉化疗栓塞(TACE）相比，TACE联合沙利度胺能明显延缓病情恶化和延长肝细胞癌患者的生存。 胆管癌： 1.研究表示厄洛替尼对胆管癌治疗有益. 无论单药或靶向联合都较有效地治疗进展期胆管癌. 2.单药索拉非尼对胆管癌治疗作用较弱, 患者状况好的无进展生存期较长, 不良反应可控. 3.吉西他滨联合奥沙利铂化疗联合系妥昔单抗靶向治疗的前景尚待期盼.（二）系统化疗（全身化疗）：系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。早在20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌,是临床常用的姑息性治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，包括ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾试用于肝癌，但单药有效率都比较低(一般2分, Child-Pugh7分；白细胞3.0109/L或中性粒细胞1.5109/L,血小板60109/L，血红蛋白 5倍正常值和/或胆红素显著升高 2倍正常值，血清白蛋白28g/L, 肌酐（Cr）正常值上限，肌酐清除率(CCr)50mi/min；具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。胆管癌：肿瘤切除术后辅助性化疗：联合应用化疗和支持治疗能够显著延长进展期病人的生存时间并改善生活质量。目前尚无证据支持术后不行辅助治疗的治疗方案目前主要的临床研究结论表明:(l) 胆管癌对化疗相对敏感,单用5一Fu部分有效率为10一20%。(2)吉西他滨,部分有效率为20一30%。(3)联合用药部分有效率为20一40%。(4) 吉西他滨和顺铂联用的部分有效率为30一50%。两者联用后可使部分病人降期并能够行手术切除,甚至偶有长期存活的病例。有效性与治疗之初患者身体状况有关。尤其是治疗有反应者,生活质量显著改善。经肝动脉或门静脉化疗能够使局部达到更高的血药浓度,以提高反应率。但是因为肿瘤复发的形式多样,这一疗法尚不能完全取代全身化疗。胆管癌的临床化疗使用健择、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨和5-氟尿嘧啶, 单药或联合用药。目前尚无胆管癌的放疗和放、化疗标准方案. 细胞研究显示胆管癌对放、化疗不敏感。3.其他药物：由于多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。 4.有研究认为多西他赛可用于肝癌放疗增敏。 但美国肝病学会 2010年7月肝细胞癌监测和诊治的临床实践指南指出：已知完全应答率高, 很可能治愈的疗法有外科切除、移植和经皮消融。非治愈性疗法中经动脉化疗栓塞和索拉非尼表现出对生存率有积极的影响。其他方案如动脉非化疗性栓塞或放疗性栓塞有一定的抗肿瘤作用, 但是无证据显示它们有益于改善生存。一些药物的系统化疗作用很小、毒性较大, 不能提高生存率。像他莫昔芬、雄激素拮抗剂或奥曲肽这样的药物完全没有作用。（三）其他治疗：一般认为生物治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺肽1可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可以有效地延缓复发和降低复发率。对于具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC患者，应特别注意检查和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 以及肝炎活动。已知上述抗肿瘤药物治疗（包括TAI/TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；而病毒复制活跃及肝炎活动，往往损害患者的肝功能，并且明显地影响抗肿瘤治疗是实施和效果，应予高度重视。如果检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时地积极进行抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、干扰素及其长效制剂和胸腺肽1等。此外，在肝癌的治疗全程中，都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况、对于合并糖尿病的患者控制血糖、纠正低蛋白血症、控制腹腔积液以及防治消化道出血等并发症。这些支持对症治疗措施对于减轻痛苦、改善患者的生活质量、保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其效果是非常重要和必须的。具体化疗方案： FI方案-晚期肝癌-14天重复*4 氟尿嘧啶 750MG/M2 CIV 第1-5天 干扰素 50万 SC 第1.3.5天 阿霉素 -21天重复 60MG/M2 IV 第1天 伊立替康联合5-氟尿嘧啶、顺铂-2l28 d重复 CPTl1 100 mg CIV 第l、8、l5天 DDP 75 mSm CIV 1次d，连续7 d 5一Fu 300 msd CIV 1次d，连续7 d 失去手术机会的原发性肝癌-CAFI方案-21-28天重复 顺铂 20MG/M2 IV 第1-4天 阿霉素 40MG/M2 IV 第1天 氟尿嘧啶 400MG/M2 IV 第1-4天 干扰素 50万/M2 SC 第1-4天 ET方案 足叶乙甙 50MG/M2 PO 第3-23天 三苯氧胺 20MG/M2 PO BID 第1-23天晚期肝外胆管癌吉西他滨联合氟尿嘧啶方案-21天为一个周期 吉西他滨 1000MG/M2 IV 第1,8天 氟尿嘧啶 600MG/M2 IV 第15天 亚叶酸钙 200MG/M2 IV 第15天。参考依据1. 卫生部诊疗规范2. 临床实践指南（中国版）3. 临床肿瘤内科手册（第5版）孙燕 石远凯4. 王梅,龚彪,姜斌,等.吉西他滨联合氟尿嘧啶治疗晚期肝外胆管癌.J中国癌症杂志.2004,14(3):282-2845. 美国肝病学会，肝细胞癌)监测和诊治的临床实践指南.2010年7月6. 鲁光平，潘骥群，邵柏,等.肝细胞癌分子靶向治疗现况与展望.J现代肿瘤医学，2013，21(01)7. 李勤裕, 吴卫泽, 韩天权,等.胆管癌的分子靶向治疗.J世界华人消化杂志 2012,20(14)8. 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会远端胆管癌与壶腹部癌诊治指南9. 诊疗过程中，根据具体情况可以参照其他最新治疗指南（1）NCCN指南（2）ASCO指南（3）ESMO指南（4）专家共识.