丙肝治疗的研究进展.ppt

丙肝治疗的研究进展,主要内容,难治性患者的强化治疗初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量既往治疗无效患者复发、无应答新型小分子药物的研究进展,难治性患者的强化治疗,1.MannsM,etal.Lancet2001;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,2007;3.SulkowskiMetal.EASL2008,abstract991;4.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975;5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;6.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250,PEG-IFN+RBV标准治疗后仍有30%60%的患者无法获得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR(%),所有基因型，48周治疗,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,治疗无效的患者今后将大幅增长,假定目前的标准治疗方案不变，按40-50%的初治患者无法获得SVR计算,年,患者人数,2009,2012,2015,2018,2021,2024,2027,未获得SVR累计人数,初治治愈患者,TheMillimanReport.ConsequencesofHepatitisCVirus(HCV):May2009.Fullreportavailableat:,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越治疗的重重障碍？,如何走出治疗无效的困境？,1989.2009,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者,复发患者,无应答患者,初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量,初治患者的阴性预测因素,基线时SVR的阴性预测因素,HIV-HCV合并感染,基因1型,肝硬化,高病毒载量,年龄较大,肥胖,胰岛素抵抗,HBV-HCV合并感染,感染时间较长,SVR率(%),派罗欣+RBV;*p40岁,亚洲人,白人,黑人,否,是,非1型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,3,3,1型,4106,4106,75kg,女性,年龄,人种,ALT,肝硬化,40岁,HCVRNA,基因型,基线因素对SVR率具有显著影响,Swain,Metal.EASL2006;#611;BergT,etal.Hepatololgy2006;44(Suppl1):321A.,所有患者,0,1,2,3,4,5,6,合并阴性因素的均值*,3.8,4.8,75.5kg,75.5kg,肥胖患者往往合并多种阴性因素,阴性因素包括：性别、年龄、人种、ALT值、肝硬化、基因型、注射毒品、HCVRNA水平、生活地区,派罗欣+RBV,Swain,Metal.41stEASL2006;Abstract611,筛选患者,Fried强化治疗初治难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣180g/周+利巴韦林1200mg/天,随访,派罗欣180g/周+利巴韦林1600mg/天,随访,派罗欣270g/周+利巴韦林1200mg/天,随访,派罗欣270g/周+利巴韦林1600mg/天,随访,A,B,C,D,FriedM,etal.HEPATOLOGY,2008,入组患者为基因1型、体重85kg、HCVRNA水平800,000IU/ml,A,B,C,D,72小时,1周,2周,4周,12周,24周,HCVRNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值,HCVRNAPCR检测结果(IU/mL),100,1000,10000,100000,1000000,10000000,时间（天）,1,15,29,43,57,71,85,99,113,127,141,155,169,B:派罗欣180g+利巴韦林1600mg,D:派罗欣270g+利巴韦林1600mg,A:派罗欣180g+利巴韦林1200mg,C:派罗欣270g+利巴韦林1200mg,Fried强化治疗高剂量派罗欣有利于加速疗程中的病毒学应答,FriedMW,etal.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,Fried强化治疗高剂量派罗欣/RBV治疗组能够获得最高的SVR率,患者比例(%),SVR=HCVRNA50IU/mLITT;丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180g+利巴韦林1200mg,n=46,派罗欣180g+利巴韦林1600mg,n=47,派罗欣270g+利巴韦林1200mg,n=47,派罗欣270g+利巴韦林1600mg,n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,40%,46%,42%,19%,复发率,FriedMW,etal.Hepatology.2008;48(4):1033-43.,随访,随访,随访,随访,PROGRESS强化治疗研究设计,时间（周）,72,48,0,12,派罗欣180g/周+,利巴韦林1200mg天,派罗欣180g/周+,利巴韦林1400mg或1600mg/天,患者筛查(n=1140),n=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韦林1200mg/天,利巴韦林1400mg或1600mg/天,派罗欣360g/周+,派罗欣360g/周+,派罗欣180g/周+,派罗欣180g/周+,PROGRESS强化治疗亚组分析非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分,HCVRNA阴性=使用罗氏COBASTaqManHCV试剂检测15IU/mL,SVR率(%),48,16,49,29,47,34,40,41,02,3,129,132,284,265,56,96,117,61,0,10,20,30,40,50,60,n=,ReddyK,etal.AASLD2009,#61.,NAS评分3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,PROGRESS强化治疗关键亚组分析体重,8595kg,95kg,SVR-24(%),49,29,44,41,46,41,44,38,82,90,187,179,109,97,191,200,0,10,20,30,40,50,60,n=,ReddyK,etal.AASLD2009,#61.,体重95kg，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,HCVRNA阴性=使用罗氏COBASTaqManHCV试剂检测15IU/mL,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,既往治疗无效患者复发患者的临床治疗,病毒学应答的模式,持续病毒学应答(SVR),无应答,复发,HCVRNA阴性,HCVRNA水平,检测限,6个月,1.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11472.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,无应答和复发的定义,无应答：在起始治疗后，每次血清HCVRNA检测结果均为阳性复发：治疗结束时HCVRNA为阴性(50IU/mL)，但在治疗后的随访期又转为阳性突破：疗程中HCVRNA转为阴性(50IU/mL)，但在治疗结束前又转为阳性,1.JensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB42.StraderD,etal.Hepatology2004;39:11473.FarciP,etal.PNAS2002;99:3081,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升,SingalA,etal.AASLD2009,#731.,0.25,1,4,丙肝相关死亡,0.24,肝癌,0.24,失代偿,0.22,OR,95%CI,肝癌,2.37,SVR/未获得SVR,无应答/复发,治疗无效患者的远期疾病危害显著上升无应答患者情况最为严重,Kaiser研究设计复发患者,随访,+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗欣180g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A,107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接受过派罗欣治疗54%*接受过PEG-IFNalfa-2b(12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferonalfacon-1+利巴韦林,PEG-IFN复发患者再次治疗72周亦获得良好的SVR率,KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A.Poynardetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628.,50%,72周,0,50,25,SVR(%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗,48周,REPEAT研究PEG-IFNalfa-2b(12KD)无应答基因1型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360g,+利巴韦林1000/1200mg,派罗欣180g,随访,360g,+利巴韦林1000/1200mg,180g,随访,+利巴韦林1000/1200mg,随访,+利巴韦林1000/1200mg,A,B,D,派罗欣,派罗欣180g,派罗欣180g,C,JensenD,etal.58thAASLD2007;AbstractLB4,随机分组,筛查患者(n=950,2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b+利巴韦林治疗无应答的病例,PEG-IFN无应答患者再次治疗72周可获得较高的SVR率,8%,JensenD,etal.AnnInternMed2009;150:528540.Poynardetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628.,48周,16%,72周,0,20,10,SVR(%),4%,EPIC研究,REPEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFNalfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗,基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗,48周,n=,检测限：125IU/mL,检测限：50IU/mL,再次治疗足量用药，坚持完成72周疗程是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键,难治性患者强化治疗方案的发展方向,难治性患者,加大剂量，强化治疗尽早达到HCVRNA阴性进一步延伸HCVRNA的阴性时间，确保最终获得SVR,治疗时间,HCVRNA首次阴性,标准疗程,初治普通患者,加大剂量三联方案,延长疗程,新型药物的研究进展,小分子化合物,时间(小时),血药浓度,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,HCVRNA检测限,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,新发耐药突变株,小分子化合物单药治疗难以逾越的障碍原有或新发突变株在疗程中被药物筛选,派罗欣作为抗病毒治疗基础用药在病毒抑制过程中发挥重要作用,24,48,72,96,120,144,168,0,192,216,PEGASYS180gqw,HCVRNA检测限,血药浓度,HCVRNA病毒载量,小分子敏感病毒,自然产生的耐药突变变异体,小分子化合物,时间(小时),派罗欣是未来丙肝治疗方案的基础用药,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,以派罗欣为平台的丙肝联合治疗方案,病毒抑制更高效更广谱,更高的耐药屏障,随机、安慰剂对照、临床II期试验,Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79),派罗欣+RBV,Telaprevir+派罗欣+RBV(n=79),Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17),派罗欣+RBV,基因1型初治患者*(N=250),12周,*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。,24周,48周,PROVE1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林基因1型初治患者（美国）,48周随访,安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75),随访24周,McHutchisonJ,etal.EASL2008.Abstract4.,60周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE1维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣+RBV,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,PR48,T12PR48,T12PR24,T12PR12,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,McHutchisonJ,etal.NEnglJMed2009;360:1827-38.,P=0.02,P=0.002,48周随访,（周）,48,0,安慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82),Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81),Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82),24,12,派罗欣+RBV,Telaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78),4,A,B,C,D,PROVE2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,*患者根据随机分组，接受telaprevir1250-mg负荷剂量或安慰剂。C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。A组：若12周下降2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停止治疗。,基因1型初治患者*(N=323),随访24周,60周随访,60周随访,ZeuzemS,etal.AASLD2008.Abstract243.,PROVE2维持病毒学应答的关键足量使用派罗欣+RBV,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,复发率,患者比例（%）,PR48,T12PR24,T12PR12,T12P12,HezodeC,etal.NEnglJMed2009;360:1839-50.,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,P=0.004,P=0.003,Eversonetal,AASLD2009,poster(1565),1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%,60%,80%,皮疹,贫血,患者比例（%）,T12/PR24,PR48,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,严重的皮疹,T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异,PROVE1与PROVE2研究安全性汇总分析,PROVE3Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者,周,48,0,安慰剂+派罗欣+RBV,TVR750mgq8h+派罗欣+RBV,TVR750mgq8h+派罗欣,基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=453,24$,12,180g/wk1000-1200mg/d首剂的负荷剂量为1125mg若未获得EVR(下降2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究的条件$若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗,派罗欣+RBV,TVR750mgq8h+派罗欣+RBV,A,B,C,D,安慰剂+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,随访,随访,随访,随访,McHutchisonetal,AASLD2009,PROVE3维持病毒学应答的关键对既往治疗失败患者足量使用派罗欣+RBV,McHutchisonetal,AASLD2009,14%,53%,24%,51%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,患者比例（%）,PR48,T24PR48,T24P24,T12PR24,T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV,复发率,52%,4%,53%,28%,P0.05,P900g,ZeuzemS,etal,EASL2009;TietzA,etal.AASLD2009,#794.,1.1%,0.5%,1.8%,2.5%,严重肺部感染,严重呼吸道、胸部或纵隔部感染,全球93万使用派罗欣治疗的患者中，报告发生间质性肺病的比例仅为0.02%,ACHIEVE2/3SVR率分析,Nelsonetal,EASL2009,oral,late-breaker,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR(HCVRNA10IU/mL)%,p=0.009，非劣效性分析,p=0.0059，非劣效性分析,84.8%,79.8%,80.0%,派罗欣180g,Alb-IFN900g,Alb-IFN1200g900g,派罗欣180g,Alb-IFN900g,Alb-IFN1200g900g,亚洲患者是派罗欣治疗获得SVR的阳性预测因子(p=0.01),总体患者分析,95.5,79.8,81.8,Albuferon研究结论,Albuferon的总体疗效与派罗欣相似III期临床研究Albuferon1200g治疗组的肺部不良事件发生率非常高，促使专家委员会建议所有患者均减量至900g治疗全体1200g治疗组剂量调整时：基因1型仅有约1/2患者仍维持剂量治疗基因2/3型仅有约2/3患者仍维持剂量治疗较高的停药率和剂量调整，可能严重影响实际治疗效果，临床价值如何还有待深入研究,NelsonD,etal.Oral.44thEASL.2009.ZeuzemS,etal.Oral.44thEASL.2009.,谢谢,