对非PVC软袋大输液生产与灭菌工艺的研究论文

目 录第一章 绪论3第二章 非PVC软袋大输液的生产工艺及市场前景4第一节 我国非PVC软袋输液的现状5第二节 非PVC软袋大输液的可行性6第三节 非PVC软袋大输液生产的工艺9第四节 非PVC软袋大输液的市场前景10第三章 大输液的灭菌方法第一节 常用的灭菌方法11第二节 输液的灭菌方法12第四章 输液水浴灭菌第一节 水浴灭菌原理13第二节 水浴灭菌过程13第三节 影响灭菌效果的因素14第五章 非PVC膜软袋大输液生产线正常生产中常见问题和解决办法16第六章 大输液灭菌工艺及灭菌需关注的问题21第七章 灭菌工艺验证的必要性22第八章 结论23参考文献24附录25致26对非PVC软袋大输液生产与灭菌工艺的研究摘要目前国软袋包装大部分仍是以玻璃瓶为主,只有少数大型制药企业有能力生产非PVC 软袋输液,因此非PVC软袋大输液的生产技术将成为今后国家鼓励发展和使用的高新技术产品之一。非PVC 软袋技术在发达国家临床应用已十余年,而在我国则是刚刚起步。与传统玻璃瓶及塑料瓶输液相比,非PVC 多层共挤膜输液工艺设计中的关键生产工序实现全密闭,有效避免了二次污染。在使用过程中,非PVC 多层共挤膜包装输液能够依*自身的力将药液压迫滴出,无需形成空气回路,是一种全新概念的全密闭静脉输液产品。而且该种产品具有重量轻、密闭强度高、不易破碎、不怕冷冻及便于运输、节省空间等优点。非PVC新型输液包装材质机械强度高、表面光滑,而且能够阻止水气渗透, 不含任何对人体有害的增塑剂、填充剂、润滑剂,无热源、无溶出物、无不溶性微粒,这些指标均达到或超过了发达国家药典的标准。可以说,非PVC 软袋输液是输液生产工艺和技术的一场革命。 对于所有大输液产品的生产工艺,灭菌无疑是其全部生产过程中的关键工序之一灭菌工序是可预先对产品在质量进行人为干预的最后一道工序,而灭菌过程热均与否,直接关系到产品的安全性、有效性、稳定性和均一性.本文对非 PVC在药品输液剂包装中的使用进行了分析,对我国及FDA对药品包材料的要求作了简要的阐述,分析了目前输液剂包装存在的不足,阐述了非PVC膜的特点及在国输液剂中使用的可能性和在国际上使用的发展趋势。 关键词：输液剂,非PVC,生产工艺,灭菌工艺,解决方法第一章绪论输液产品的包装技术近年发展很快,从传统玻璃瓶、塑料瓶到塑料软袋包装材料包括PVC软袋和非PVC软袋,其中新型非PVC多层共挤膜软袋输液技术更是彻底改变了传统的输液方式,使输液过程变得更为安全。同时,由于它与多种药物都有很好的相容性,因此成为在输液生产工艺中最有发展潜力的包装技术,被公认为最安全可靠的输液产品。非PVC软包装输液是近年来兴起的新型输液包装,由于其具有可完全收缩,膜厚度小,质量更轻,气密性好,抗低温性强,化学惰性极好,不需增塑剂等优点而被广泛应用。大容量注射剂是直接进入人体血液循环而发生作用的药品,对于最终灭菌的产品来说,灭菌是保证该剂型药品质量、用药安全的重要工艺步骤之一。其全部生产过程中灭菌是关键工序,是可预先对产品质量进行人为干预的最后一道工序,而灭菌过程其均匀程度完善与否直接关系到产品的安全性、有效性、稳定性和均一性。实验表明,在灭菌过程中不同规格,不同装载量对F0值有影响,分析原因在于不同的装载量其热穿透不同,升温所需时间不同,导致F0值有差异。同时蒸汽压力对灭菌效果有较大影响,蒸汽压力低导致升温时间延长,虽然灭菌终止F0值较高但对产品质量造成不良影响,所以在灭菌时要注意蒸汽压力的变化及时作出调整,保证灭菌质量,灭菌终止F0值均12。为保证灭菌效果,必须对灭菌方法的可靠性进行验证,对于热压灭菌,要求对灭菌器进行空载和满载热分布试验、热穿透试验和生物指示剂挑战试验。第二章 非PVC软袋输液据中国药学会有关专家指出,目前临床上对输液容器的要安全性、易使用性、绿色环保和经济性。国某大医院曾以我国最常用的玻璃输液瓶以及PVC输液袋和非PVC输液袋三种不同材质的输液容器对胰岛素、硝酸异山梨酯、香丹注射液等十几种常用中西药物进行了吸附性研究比较,发现与玻璃瓶输液相比,非PVC软袋输液不存在回流空气污染、细缝破损难检出、胶塞粉末脱落等问题,使用后空袋可紧密压缩,使体积减少80%,材料单体可生物降解,十分环保；同时,非PVC软袋输液产品的药效稳定性、药物相溶性及使用安全性也大大高于PVC输液产品,这是因为PVC软袋产品包材的主要成分是聚氯乙烯,以及在生产过程中加入的增塑剂。研究证实,这些物质可能会致癌及破坏生殖系统,严重危害使用者的健康,而且PVC软袋输液在深埋和焚烧时会释放二英而影响环境。此外,PVC袋质地较厚,不利于加工,且氧气、水蒸气的透过率较高,温度适应性差,高温灭菌易变形,抗拉强度低,PVC材料的这些缺陷限制了它在输液包装方面的应用。 据了解,目前国输液包装大部分仍是以玻璃瓶为主,只有少数大型制药企业有能力生产非PVC软袋输液,总产量远远不能满足国巨大的市场需求,因此该项技术将成为今后国家鼓励发展和使用的高新技术产品之一。 第一节 我国非PVC软袋输液的现状1当前软袋大输液发展情况目前,临床上输液包装容器主要有三种形式,即玻璃瓶、塑料瓶PP或PE.、塑料袋PVC 和非PVC三种形式。输液的包装容器最初是由大安瓿改进为玻璃输液瓶,六十年代又发展到塑料容器塑料瓶和 PVC 软袋,到九十年代初又开发出了非PVC 复合膜袋。在我国,六十年代有长征药厂和XX和平制药厂生产过 PVC软袋输液主要是输血袋,后来发现 PVC 袋子增塑剂析出的邻苯二甲酸乙酯DEHP使输液微粒增加导致澄明度下降,且对人体有不良影响,故限制了PVC输液袋的使用。八十年代初我国引进了塑料瓶PE、PP输液生产线,后又建立了合资塑瓶输液生产企业,1984年中国大冢生产出我国第一个瓶装大输液,开创了塑瓶输液在国生产的先河。经过十几年的发展,目前我国生产塑瓶的生产厂家已发展到近十家,而且还有一些正在积极筹建之中。九十年代中期,又引进非 PVC复合膜输液生产线,生产塑料软袋大输液。据统计,到目前为止已引进 26条软塑输液生产线含塑瓶、软袋生产线。从不同包装容器的输液在市场上的占有率来看,在欧美发达国家软塑输液约占市场的60%-80%,玻瓶输液占 40%-20% ；我国目前软塑输液约占市场的 5%,玻瓶输液占近95%。 2我国非PVC软袋大输液的应用情况 我国20XX后建成的软袋输液生产线,都是采用非PVC多层共挤膜。目前使用的非PVC多层共挤膜主要有两种,一是由奥星公司代理的德国产膜,共有3层共挤而成,材质全是聚丙烯。另一是美国的希悦尔公司的多层共挤膜,由5层组成,层:改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:聚乙烯,第三层:聚乙烯,第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:多脂共聚物。两种膜材都适用于大部分的输液产品,但对于有特殊要求的产品来讲,如氨基酸类输液,由于其易氧化性,要求软袋膜材有极强的阻氧性,要对膜材进行特殊的加工并要有特殊的成品外包装,使成本大大升高,造成此类输液的软袋化具有较大困难。目前乔冠已有软包装氨基酸输液产品上市。对于不同厂家生产的膜材,在硬度、透明度以及袋成形时的热合温度有所差别,如奥星的德国膜的热合温度在156左右,美国的希悦尔公司的膜热合温度在152左右。另外还有国、等国家和地区生产的膜,在国的用量较少。国产的多层共挤膜也在推广之中,但由于技术问题,生产厂家还处在试用的阶段。第二节 非PVC软袋大输液的可行性1.目前其它类输液剂包装存在的不足 目前,我国药品生产企业在输液剂生产中,无论是中药还是西药使用的包装大多为玻璃瓶,其次是PVC软袋,另有少数厂家使用PP 或 PE 瓶,这些包材料在使用中有一定的不足。 玻璃主要以 SiO2 四面体为基本构架,加入Na2O、K2O、MgO、Al2O3、Zr2等,改进其理化性质而构成。目前药用注射剂使用的玻璃主要有中性、含钡、含锆Zr2三种,中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃,化学稳定性较好,可作 PH接近中性或弱酸性注射剂的容器,但不适用于碱性注射剂；含钡玻璃的耐碱性好,但性质发脆、易碎、熔点高,熔封时废品率高；含锆玻璃,耐酸、碱性能都较好,目前使用较广泛。总体来说,输液剂使用玻璃瓶盛装,使用中易产生玻屑、易碎、贮存不便,玻璃的组分对药液 PH有选择,并且使用时外界空气自然进入瓶,有可能造成药液的污染。 同时,据实验报道,胰岛素可被玻璃中的二氧化硅与硼的氧化物吸附；肝素钠与生理盐水的混合液存放在玻璃容器中,2小时后活性明显下降；盐酸胺碘铜的 5% 葡萄糖溶液存放在玻璃瓶,加橡胶塞放置一定时间后,接触 橡 胶 塞 的 药 液 浓 度 减 少 10%-14%,而不接触橡胶塞的则未见下降。 PVC 软袋在室温下具有较好的稳定性,运输方便,比较柔软,使用时不易进空气,但也有如下局限性：与药液相容性差,容器有害的DEHP增塑剂可能会进入药液；聚氯乙烯的毒性,燃烧时会产生氯化氢及其它有毒气体,另外水汽渗透率也较高。 由 PP 和 PE做成的半硬塑料瓶虽没有PVC袋子的问题,但由于是半硬的,在输液时同玻璃瓶一样需要空气进孔 ;也存在药液被污染的危险性,与玻璃瓶及PVC相比透明度差,而且不能在国际上认可的灭菌标准 121下灭菌。 2非 PVC多层共挤膜在药品输液剂中使用的可能性 多层共挤膜是采用Sengewald多层共挤出技术,使用专门工艺在洁净环境中制造,把分别具有特殊性能的若干聚合物共同形成并挤出的一种多层、电交联薄膜,每一层为不同比率的PP 和PEBS 组成,在洁净环境下由封闭管中挤出,膜袋组成物不会进入药液,且膜筒部用 100 级洁净空气充填,加之高温挤出过程,保证了膜表面的无菌性,能满足输液袋的各种要求,无毒,可121灭菌,柔软、透明,水气渗透率低。 目前的非 PVC 多层共挤膜软膜软袋生产线,软袋接口可以采用管式或注模式,亦可采用注模船式接口或带管的接口,可以生产单袋或2-3式的袋,焊接宽度可按用户要求设计,并可在袋上印刷特定的标记,生产能力可达 6000袋/ 小时,袋的容量可在50-5000ml 之间选择。输液剂生产中使用的非 PVC 生产线包括制袋、灌装、封口、印字等主要环节,其多层共挤膜原料多为进口,成本还相对较高,但由于与其它药液包材料相比的许多优点,随着使用量的增大和技术的进步,其成本将会进一步降低,是很好的输液剂及其它对卫生要求较高的液体制剂推广使用的包装。 在药品输液剂的发展过程中,对目前国际上使用较多且国西药输液剂、生物制品、血液制品在逐步开始使用非 PVC多层共挤膜的情况下,在中药制剂领域逐渐推广使用将不失为一种好的选择,这将有助于加快中药走向世界和中药的现代化进程。 据技术负责人介绍,这项新技术在发达国家临床应用已十余年,而在我国则是刚刚起步。与传统玻璃瓶及塑料瓶输液相比,非PVC多层共挤膜输液工艺设计中的关键生产工序实现全密闭,有效避免了二次污染。在使用过程中,非PVC多层共挤膜包装输液能够依靠自身的力将药液压迫滴出,无需形成空气回路,是一种全新概念的全密闭静脉输液产品。而且该种产品具有重量轻、密闭强度高、不易破碎、不怕冷冻及便于运输、节省空间等优点。这位负责人强调,这种新型输液包装材质强度高、表面光滑,而且能够阻止水气渗透,不含任何对人体有害的增塑剂、填充剂、润滑剂,无热源、无溶出物、无不溶性微粒,这些指标均达到或超过了英国药典的标准。可以说,非PVC软袋输液是输液生产工艺和技术的一场革命。 为保证产品质量,公司在生产过程中,将制膜袋、塑料输液容器接口及塑料输液容器拉环式密封盖组合均在百级洁净区完成,制膜袋和塑料输液容器接口完成后同时灌装药液,并随时进行与塑料输液容器拉环式密封盖的热合,完成所有热合工序,保证产品的洁净度。全密闭的生产工艺使非PVC软袋输液产品透明度很高,用肉眼即可检查溶液有无浑浊、沉淀、絮状物出现。此外,公司的非PVC多层共挤膜输液采用瓶盖三层结构设计,密封严闭,瓶口管径大,重量仅为同容量玻璃瓶重量的1/10,比玻璃瓶节省50%的存储空间；非PVC输液袋的透水透气性极低,仅为PVC材料的1%10%,可长期保存。3.非PVC软袋大输液的优点 非PVC软袋包装安全无毒性, 与药液无反应, 保持药液稳定, 重量轻、体积小, 保质期长, 便于储存和运输, 使用后易处理, 对环境无污染, 是国家鼓励发展的药品包装方向, 非PVC多层共挤膜输液袋具有良好的发展前景, 这是由于非PVC多层共挤膜输液袋与传统的玻璃瓶及塑料瓶相比, 有以下几点优势: 可配合加压使用, 输液过程中不需再通入空气, 避免了潜在污染, 使输液更加安全。 非PVC多层共挤膜输液袋不仅可制成50-10 000 ml不同规格的单室输液袋, 同时还可根据临床需要制成不同规格的双室袋或多室袋。多室袋主要是针对一些无法事前混合, 而临床上混合后输液更有利于药品吸收或有利于病人, 此时制成多室袋输液于用前混合再输液, 不仅解决了临床用药的难题, 而且也极方便了临床的使用。有人对输液容器材质对药物的相容性及吸附性进行了考察, 非PVC输液袋与常见大输液的相容性好, 对药物的吸附性小, 同时具有容易检查漏液、输液流程简单、坠落不易破裂、环保性好、易处理的优点, 非PVC多层共挤膜输液袋在临床使用还可减轻其废弃物处理的压力。 同样, 非PVC多层共挤膜输液袋与PVC输液袋相比更具优势。首先, 非PVC多层共挤膜输液袋不含柔软剂DEHP,减少了潜在安全性隐患, 其次, 非PVC多层共挤膜输液袋在水气阻隔性能及不溶性微粒控制方面也明显优于PVC输液袋, 可提高输液质量并增加产品的保质期。生命价值要求应该接受最安全、最优质的输液剂, 而不是合格的输液剂。最优质和合格之间的空隙, 不应以生命健康安全为代价去填充。上述优势可以肯定, 非PVC多层共挤膜输液袋必将会有快速的发展, 是一个非常值得推广的药用包材。多层共挤膜袋与PP/PE瓶和PVC袋性能比较详见下表1：表1多层共挤膜袋与PP/PE瓶和PVC袋性能比较 序号 考察项目 PP/PE瓶 多层共挤出膜袋 PVC袋 1 透明度 差 好 好 2 消毒后透明度 差 好 差 3 坠落试验 差 好 好 4 生产安排 不宜停机 好安排 好安排 5 抗低温性 差 抗低温性强 低温袋子易碎 6 消毒温度围 PE差 好 较差 7 废料量 很大 很少 很少 8 成品率 低 高 高 9 透氧性指标 差 好 差 10 透水性指标 一般 好 差需外包装 11 可回复性 很差需进空气 好 好 12 药物相容性 好 惰性极好不与药液反应 与有些药液不相容 13 毒性 无 无 有 14 市场应用 少 较多并在迅速增长 多但在减少 第三节 非PVC软袋大输液生产的工艺1基本工艺流程 和常规的玻瓶输液相比, 非PVC软袋输液的生产流程在制水、配药、净化等方面是基本相同的。 2非PVC1软袋输液生产的主要特点表现在以下几方面： 1生产的速度较慢,全自动制袋灌装机的设计生产能力一般在3000袋/h,实际生产中一般只能达到2500袋/h; 2生产线长度很短,一次成形四袋的设备长度在11米左右,一次成形二袋的高速线,生产速度也能达到2800袋/h,但其长度只有8米左右; 3自动化成度较高,洁净区操作人员少,从制袋到灌装结束只要3到4个人; 4在生产过程中所用到的洁净压缩空气量较大; 5袋装输液的灯检较为困难; 6包装工序较为简单。 3. 非PVC软袋大输液大输液生产工艺 非PVC软袋输液灌装一般从制袋开始:放卷打印外形封口修剪接口送料/定位接口封口袋上部封口最后封口出袋袋储存进袋真空/或进氮气灌装加盖出袋。制袋、灌装和封口在10000级控制环境下在一条机械装置上完成。 目前国已有数家合资厂和国输液生产厂引进制袋-灌装-封口一体机成套设备,生产输液产品,产品质量较优,且已取得国市场的认可。但由于现在软袋成本比玻瓶高,若用于普通输液生产,由于市场没有完全能优质优价,因而生产成本不过关；而用于高附加值产品输液产品,多层共挤出膜软袋是很好的选择。 塑料容器输液生产工艺省去玻瓶输液生产中玻瓶等烦琐的清洗工序,大大节省了用水量、生产厂房用地,改善了生产环境。第四节 非PVC软袋大输液的市场前景由于塑料软袋输液发展时间不长,特别是非PVC 多层复合膜软袋输液的生产。无论在膜材的质量方面还是在生产技术和设备方面,目前还存在不足,有待进一步探索。加上目前在国尚难以制造非 PVC膜、口管及组合盖,故生产成本较高。如果这些问题能够得到解决,则非 PVC 软袋输液将会有较大的发展,市场前景广阔,并将成为真正的全密闭式输液系统的包装容器。 而国外一些报道说,国际癌症研究机构IARC现已重新将广泛使用的增塑剂,二2乙基己基邻苯二甲酸酯DEHP归为对人体非致癌的物质。并且说从1996年至今PVC 的使用增长率要远高于非 PVC 的增长率。孰是孰非,有待定论。 目前,国家药监局正在组织制定静脉输液塑料容器产品国家标准,并按照药品包装用材料、容器管理办法暂行国家药监局第 21号令对该类产品进行注册,核发药包材注册证,药品生产企业和医疗机构制剂室生产的用于灌装输液的静脉输液塑料容器也要按此规定注册。否则,对生产出的产品将视为劣药处理。 目前, 医疗界3种产品共存, 尽管3种产品共存, 但是非PVC材质的大输液包装还是将来的发展方向。从大输液制剂行业发展看, 非PVC软袋是当今欧美国家普遍应用的包装方式, 与我国市场上常用的玻璃瓶、PE/PP瓶、PVC袋相比更符合国家产业政策, 是国家鼓励发展的药品包装方向。非PVC软袋输液系统的应用, 有利于我国大输液制剂产业进行结构调整, 产品更新换代, 极提高了临床用药的安全性, 有效地推进了我国医疗事业的发展。20XX1月1日国家强制使用丁基胶塞, 使瓶装输液成本大幅增加; 非PVC包装的盖、嘴、膜又逐步会国产化, 降低成本。大输液市场将会出现玻璃瓶、塑料瓶、软袋大输液三分天下的局面, 并逐步向非PVC软袋大输液垄断市场的方向转变。考察交流中出国人员了解到,目前欧洲输液产品仍以玻璃瓶、塑料瓶为主, 但近年来输液袋所占比例增幅很快, 特别是大规格输液袋及多室袋, 同时, 欧洲除英国外输液袋基本上已由PVC输液袋过渡到了非PVC多层共挤膜输液袋, 这一趋势与出国人员的判断是完全一致的。第三章 大输液的灭菌方法第一节 常用的灭菌方法一、常用灭菌消毒方法 注射剂常用灭菌方法包括湿热灭菌和过滤除菌法。 1 湿热灭菌法 系指将物品放在灭菌器,利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法。蒸汽潜热大,穿透力强,容易使微生物蛋白质变性凝固,灭菌能力强,因此湿热灭菌是最有效及用途最广的灭菌方法。注射剂制备中常用的湿热灭菌法包括热压灭菌和流通蒸汽灭菌。 2 热压灭菌法 系在密闭的灭菌容器,用压力大于常压的饱和水蒸气加热进行灭菌的方法。若压力和灭菌时间选择适当,该法就能杀死所有的细菌繁殖体和芽孢,灭菌效果可*。 各种微生物对湿热的抵抗力不同。细菌孢子较细菌对湿热的耐受力更强。饱和蒸汽的温度愈高,则达到灭菌目的所需时间愈短。然而在一个大气压下煮水,其温度最高只可达100,除非用很长时间,否则很难将一切细菌孢子杀灭。如欲使湿热的温度提高到100以上,则需采用热压方法。热压灭菌的压力越高,所需时间越短。注射剂灭菌常采用的灭菌条件为12115分钟或11530分钟。注射剂灭菌也可采用其他温度和时间参数,但必须保证制剂灭菌后的SAL106。 3 流通蒸汽灭菌法 系在不密闭的容器,用流通蒸汽加热进行灭菌的方法。灭菌时间一般为3060分钟。由于流通蒸汽的温度最高只能达到100,故不能保证杀灭所有的细菌孢子。当药液中加有适当抑菌剂时,经100加热30分钟,可杀死耐热性细菌孢子。注射剂中小容量注射液在严格监控灭菌前产品微生物污染的前提下,可采用流通蒸汽灭菌,一般15ml的注射液可用流通蒸汽100灭菌30分钟,1020ml的注射液可以100灭菌45分钟。凡对热稳定的产品,建议采用热压灭菌。 4 过滤除菌法 本法系用滤过方法除去活的或死的微生物的方法,是一种机械除菌的方法。本法主要用于对热极不稳定的药物小针剂或冻干粉针制剂的除菌。生产上应配合无菌操作技术及无菌检查,相关的设备、包装容器及其他物品应采用适当的方法进行灭菌,以保证除菌工艺的质量。 过滤除菌法的除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料,为保证阻止细菌和细菌孢子通过滤器,滤膜的孔径一般不超过0.22m。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用,也不能释放物质。滤器或滤膜在使用前应进行洁净和灭菌处理,在除菌滤过前后均应作滤器的完好性试验。为保证过滤除菌效果,可使用两个灭菌过滤器串联滤过法。二、常用的消毒剂理想的消毒剂：杀菌力强,使用方便；价廉；对人、畜无害；能长期保存；溶解度大；无腐蚀性等。消毒剂种类：氧化剂、重金属盐、有机化合物三、影响灭菌与消毒因素1、微生物种类2、培养基3、消毒剂4、环境因素5 ：化学疗剂对微生物作用能直接干扰病原微生物的生长繁殖并可用于治疗感染性疾病的化学药物。化学疗剂能选择性地作用于病原微生物新代的某个环节,使其生长受到抑制或致死。第二节 输液的灭菌方法塑料输液袋是无毒聚氯乙烯塑料制成的,可代替玻璃瓶制作输液用。由于塑料袋在高温下强度及抗力都有所降低,热合部位尤其,所以灭菌时必须外加保护,否则容易爆破。我院近年来一直使用塑料袋灌装腹膜透析液,现将灭菌方法及体会介绍如下。 方法:我们使用的是中型卧式消毒柜,在灭菌柜的格车架上每层铺一块有孔不锈钢板,板上衬上尼龙网,将灌装好的液袋平整的置于格车平板上,以11530分钟热压灭菌。灭菌终点止进行反压,开动空压机,关闭蒸气,向消毒锅压入空气,空压机的压力保持在3Kg/cm左右,使锅压力保持不变,待温度降至80以下时再向锅打水冷却,直至温度降至零度,关闭空压机和水泵,使压力缓慢下降至零,稍停510分钟后即可出锅。 体会:1、塑料液袋经高温受热后,体积膨胀变形,如不加以反压,很容易破裂。 2.蒸气压力必须稳定,不可忽高忽低,使灭菌温度与压力成正比缓慢上升。反压时排气必须缓慢,以防爆破。 3.灭菌后的液袋有少数袋壁出现乳白色斑点或斑块,这是因为液袋在饱和蒸气中吸水引起的。第四章 大输液的水浴灭菌第一节 水浴灭菌原理水浴式灭菌器的灭菌原理：是利用高温水喷淋杀死药液中的微生物。即利用灭菌腔室循环泵喷淋分水装置腔室之间的纯化水作为热量传递的介质来加热、灭菌、冷却产品。工业用饱和蒸汽及冷却水均通过外部热交换器加热或冷却纯化水,不与产品接触。从原理上看水浴式灭菌器腔室喷水的均匀性和单位面积上的流量,将直接影响灭菌温度的均匀性。 第二节 水浴灭菌过程水浴式灭菌过程分为升温、保温、降温三个阶段。在升温阶段,腔室循环水每经过腔室外热交换器一次,温度便升高一些,在系统其它条件不变的情况下,流经热交换器的流量在一定围是越大换热效果越好,且流经换热器的循环水在热交换器的入口与出口的温差越小。也就是说,腔室底部的积水与顶部的喷淋水温差越小。那么,被灭菌药品的上层与下层的温差也就越小,随着水循环的速度加快,腔室整体升温速度也加快。同时,较大的流量更有利于腔室喷水均匀。但流量过大会带来制造成本的增加和其他一些负面影响,所以喷洒流量应控制适当。 第三节 影响灭菌效果的因素影响灭菌效果的因素有喷洒流量、喷水的均匀性、系统的热交换速度和灭菌温度的控制精度。其中喷水的形式只对喷洒流量、喷水的均匀性有影响。喷淋分水装置有两种：一种是喷淋分水盘装置,另一种是喷嘴喷洒装置。喷嘴和分水盘只要结构设计合理,其喷洒流量均可大可小。下面对这两种装置的喷水均匀性作比较： 1分水盘喷淋装置：喷淋分水盘的结构如图3所示是分水板上有相当数量的小孔按一定规律排列,分水板四周有一定高度的折边,故称其为分水盘,能储存一定水量。分水盘安装在灭菌室的顶部,其作用是小孔能把泵取的柱状水变为垂直平行均匀分布的水流由上而下喷淋到药液瓶上。且分水盘可以很容易把水分配均匀,只要送至分水盘的水量足够,分水盘的分水孔密度和均匀性合理,那么腔室的喷水就一定是均匀的,并且可以直接目测其喷洒均匀性,无需特殊仪器测量。 2分水盘的清洗和安装也无特殊技术要求。由于分水盘有一定高度储存水量,使分水孔中流出的水量平行均匀,流线速度相等。设计选用的循环泵的流量应于分水盘底部小孔流量之和,多余的循环水呈瀑布状从分水盘的四周扑出,沿灭菌车的四周直泻而下,在灭菌车的四周形成水帘,一方面保护药品升温后的热量不散失,另方面使腔体升温或降温加快,没有结构上的死点,达到换热快速均匀。也就是说柜体的升、降温不是靠药液瓶的幅射热而同样是靠循环水直接换热。对于软袋水浴式灭菌器的灭菌车的每一层都设计有循环水二次分配的分水盘结构,使灭菌车每一层的软袋都同样受到循环水的均匀喷淋。 第五章 非PVC膜软袋大输液生产线正常生产中常见问题和解决办法国现有非PVC膜软袋大输液生产线约一百多条,在使用过程中出现了这样那样的问题,影响了正常生产,我就生产过程中常遇到的一些问题及解决方法与大家共同研究并将方法与大家一起讨论：一软袋试生产时微粒超标及澄明度问题。1.所有影响均不超过五种因素,人,机,料,法,环。1.1人的影响。由于新员工自身及洁净服清洁消毒不彻底带来影响。由于人员数量多带来影响,由于操作幅度大带来影响,操作动作不标准带来影响。解决方法：严格遵循相关清洁SOP,严格按GMP文件控制进入洁净区人员,严格按操作规程及相关文件操作。1.2 机。由于设备磨合产生金属以及其他微粒,产生影响,由于设备运行不正常造成卡阻,产生微粒尘埃。由于处理故障,维修造成的污染,设备正常运行产生一定的影响和污染。解决方法：按设备清洁维修相关文件操作,设备运行时间严格控制,不过度延长设备运行时间,不让设备带病运行,出现问题查找原因,及时处理。1.3 物料的污染。进入洁净区的物料,经外清传递窗拖外包,进行酒精消毒进入,不储存过多的物料。1.4法。工艺及操作法严格验证,确定其污染程度,并采取相关设施措施和方法。1.5环。环境空调的净化。浮游菌,沉降菌,尘埃粒子,测试验证确保其效果,静态动态测试比较。总之,各个因素都有一定的影响,只有将各种因素地影响都降低到最低程度,才能保证最终效果。二软袋生产中的塑屑问题。1.产生的原因 。包材本身所带有的,设备运行中产生的,分膜刀,夹子 ,取袋杆,灌装头,去接口,盖处。2.方法。包材减少装卸次数,包装最好为真空包装,纸箱有强度有支撑力,部双层包装。调整送盖轨道接口轨道,振荡筛,同步带卡子位置,胫热合位置。取袋伸缩杆光滑,取盖头,灌装头各部位位置对正,借触面圆滑,表面光洁,无倒角。在上接口位置及定位停顿位置加离子风吹,真空吸收。三软袋生产渗漏问题。接口与膜焊接处出现渗漏现象。主要原因及解决方法如下：1.包材影响。更换不同厂家的接口时出现较多渗漏现象,这主要是接口本身不符合要求,造成焊接不良。由于模具不同不同腔注塑尺寸有差异,焊接时造成影响最好选用单一厂家,固定磨具生产的,或专线专用。更换不同厂家接口时,一定要先作充分试机,同时要根据接口焊接性能不同,调整焊接的温度及时间。2.焊接参数改变引起。主要是温度、时间设定值不合适,造成焊接不良。出现这种情况时,应及时将焊接参数调整过来。3.设备焊接位置要正,间隙合理,胫热合约在10丝左右,接口预热充分,其温度135左右,以正常生产不粘模具为准,制袋模具及胫热合模具表面,特氟龙完整平滑,无粘连物,.热合膜焊接面上粘有熔化物,造成模具传热效果差,导致焊接不良。出现这种情况时,应及时将粘在模具上的熔化物清除,保证焊接模具于净,从而保证焊接效果良好。4.防止传递热量不均及缓慢,盖接焊表面不应有料液、水等,防止损失温度及其他物质造成焊缝,压缩空气气压须稳定,振荡筛送气单设,保证模具气压恒变,设单向筏保证气压不高,传递温度的感温探头和温控仪,以及信号线,应充分专用累计时间,防止因老化,而引起感温不灵敏或不准确,考察探测的最小分度值及误差确定,显示温度与实际温度的差别,因为整个模具的温度与显示的加热管和探头的温度有差异,而生产速度的快慢与温度的补充和流失有关系,速度快,温度流失快,实际温度应比显示温度低,反之异然。5.热合膜的位置不对,导致焊接不良。这种情况主要是相关的螺丝松动引起。出现这种情况时应及时将螺丝紧固。要消除这种情况的出现,要求操作人员开机前要对设备进行全面检查。以确保设备正常运行,解决办法：1制定 一定的周期更换探头和温控及显示仪,购买时考察确定仪表的精密性。2严格控制生产速度,保持恒定的速度生产,人员保持相对稳定, 人熟悉了解参数与实际数值的差异,并合理控制。3增加检漏设备,真空式,电导式,压力式4增加观察检漏人员。五.开机后气源气压下降快,出现接口、组合盖的输送不畅、废边不能完全撕掉、印字不清、袋轮廓线不清晰,甚至生产线速度下降等现象。这主要是由于气源压力下降后,吹送接口及组合盖的气压力不够,造成接口及组合盖输送不畅：气压下降后,成形处冲裁用的气液增力缸输出力下降,从而影响成形模具对膜的；十压力,造成膜没有完全被成形刀切断,故废边不能完全撕掉；同理,也造成袋轮廓线不清楚。印字处气缸气压下降同样造成印字模板对膜的压力下降,从而影响印字的清晰度。气缸运动的速度与气压及气流量有关,一旦节流阀、气管大小及长度确定后,气缸的运动速度就要取决于气压的大小,如果气压下降,则气缸的速度也下降,由于生产线运动周期是以生产线中工位动作一次最长的时间为准,故当气缸的运动速度下降时,则生产线的运动周期加长,从而生产线的速度下降。要解决这个问题,可从下列几下方面着手：A、动力气与输送接口及组合盖的洁净气在出贮气罐后分咸两条管路,这样可保证动力气压相对稳定。因送接口及组合盖的气压吹出后,气压力为零,故对气源压力影响很大,但直接从贮气罐接出,贮气罐因体积大,故起到了缓；十压力变化的作用。B、贮气罐要足够大,同时要离灌封间尽量近,以免气管太长,气压损失大。C、动力气管要与生产线进气管一样大,以减小气压损失。六.软袋生产的印刷问题A、印字安装板与底板是否平行,印字模板装在安装板上,要求与底板调平,即四个支撑柱的高度差不大于0.02mm,如果没有调平,则印字不清晰。调整方法为：调整四个支撑柱高度到一样,合模,用塞尺测量四个柱子是否与底板完全接触,如没有,责要调节底板,直到四柱子完全与之接触。这样印字安装板与底板就平行了。B、印字模板两面的平行度是否达到要求。由于印字模板直接装在安装板上故印宇板两面的平行度公差不大于0.02mm,如果印字板两面的平行度达不到要求则印字不清晰,由于印字板平行度无法调整,故只有采购合格的印字板。C、印宇板高度及批号体字的高度是否一致。如果高度不一样,则矮的印不清楚。调整时可以以最高的为准,其余可在印宇板与安装板之间间垫垫板,直到所有印宇板高度一样。注意不能在印字胶板下垫垫片,否则印字胶板易损环。D、印字胶垫是否平整,表面是否有损伤。如果胶垫不平,或已受到损伤,则印字不清晰。有这种现象时,最好将印字胶垫更换。E、印字模板是否已变形,如已变形,则印字不清晰。如印字模板变形,则有可能是印宇板材质有问题,也有可能是放置不当引起,印字模板一定要平放在平台上,以免长久放置变形。 F、印字时间、温度及压力设定值是否合适,如不合适,则印字不清晰。可重新根据色带性能调整合适的参数。G .影响因素,铜板的平整程度,字的笔画,笔画的尖利,。印字效果还与印字板字体的选择、字体的大小等有关,在设计印字板时,尽可能选择同大小要适中,太大,宇的笔画易空心,太小字的比划成团。应该说用的笔画取色易,清楚,笔画钝一些,不易切坏压坏色带,字的平整,字间规行间距等,压力大小H.色带的选择,所选色带是否利于印宇,如色带选不好,则印字不清晰。要选着色力强、灭菌后不掉色的色带。以美国色带为佳,国色带以及国印字时取色易,笔画清楚,灭菌后有掉况,目前 有打字电脑,印字清晰,不需更换字板色带利用率高,无空印字,不过色带价格是普通色带的2倍,单卷色带量太小,尚处在推行阶段。I.底垫的弹性及平滑也影响印字质量。七印字位置改变。特别是做不同规格产品时,印字位置偏离袋子中心。其主要原因及解决方法：A、膜没有紧。更换膜围时没有将膜紧,这种情况下拉膜的长度与有力作用下拉膜的长度是不一样的。因而印字的位置就会有变化,所以更换膜时一定要检查膜是否紧。B、拉膜时阻力太大。这主要是环境温度太高,膜在印字处与印字胶垫粘在一起,同时温度太高时膜层与开膜器之间的磨擦力也会加大。温度增高时,膜在力的作用下会伸长,故膜受到的阻力越大,伸长的长度也就最大。温度的变化导致阻力的变化,最终使拉膜的长度变化,从而导致印字位置的变化。要消除这种现象,则要求保持制袋间温度恒定。C、不同规格的袋子膜的宽度不一样,与印字胶垫处的粘接力也不一样,故不同的规格拉膜所受的阻力也下一样,从而印宇的位置也不一样。这种情况可调节印字组的位置来消除印字位置的偏离。八.高压变形变黄变白减少喷射水的冲击力,防止袋子移动位置造成挤压或自身变形,放置规,有一定间隙,由于进汽控制不准确,温度局部过高,时间过长所致,严格控制温度程度稳定,保持恒定的气压,柜保持洁净,油污易使塑料反应变色。九.防止BOPP膜外色带来二次污染 BOPP膜是在非洁净区要求做出来的。有的不洁 尘埃甚至蚊虫,要选用环境配置好,控制严密的包材厂家十.塑袋生产中装量调整1.调整3um 钛棒泵的压力0.20.3,减少罐回流,保持0.45钛棒压力0.080.1 Mpa 0.22终端为0.020.05之间,保证灌装回流的流量充足,灌装粘稠液体,灌装放慢速度,保持上述压力,灌装加装质量流量计,灌装前打循环20min,排除管气泡,管路各处检查无漏气,灌装流量计下阀全部充分开启,设隔膜阀。十一.开膜器有时将膜划破。其原因主要是开膜器温度太高,膜经过开膜器的磨擦阻力太大造成的。要消除这种情况要求制袋间空调系统能保证制袋间设备处温度恒定、均匀,以保证开膜器处温度不会出现升高。十二.判断过滤系统失效1关闭灌装系统,开启灌回流观察3um钛棒压力及回流量,如压力偏高而回流仍小则3um钛棒失效需处理,如正常,开启0.45um钛棒,0.22终端,如0.45um压力偏高,而0.22压力偏低为0.45um钛棒失效,如0.45 0.22均高,而灌装无回流则终端过滤有问题。十三.降低成本膜分膜刀位置调整正确,将其表面抛光至镜面,刀面无碰磕损伤,拉膜架位置,吸气真空充足,室温低于25,否则膜变软,美国膜尤其初次灌装,或中间停顿重新上膜时,应先印字,再上膜,保证每个袋子都无空白,换膜时,用胶带双面粘贴,只废一袋,制袋模具温控制好,制袋后,焊印清晰牢固为标准,如发白,起泡为温度过高,如印痕不清易破,为合膜间隙大或温度过低,应做相应排际,接口盖,振荡电流适当,防止等或打拥,何服电扒送盖接口处位置,探头感应灵敏,准确,防止卡阻或弹出。色带距离调至最短,不过要防止因非卷过大造成的送膜量偏大调成浪费,要及时撤带废带。十四.拉环底边拉不开要选用合适厂家的盖子,如印痕太深,高压时易渗入水,太浅则会不易拉开,外盖料的选择日产1800为易,或其他软的材料,否则因为硬变脆而易折,底边切刀要稍切深一点,不会造成漏袋,更换底的切刀比其他更频繁。十五.盖输送不畅。主要原因及解决方法如下：A、更换不同厂家的织合盖时出现较多上述现象,这主要是绢合盖本身组盖不到位,盖突出太多,易把送盖通道堵死。B、送盖洁净空气压力不稳。前面已缉提到了解决方法。十六.焊盖不牢。主要原因及解决方法如下：A、更换不同厂家的盖,由于送盖出现阻卡,焊盖时取盖不正,造成盖加热不均匀,从而导致焊接不良。更换不同厂家组合盖时,一定要先作充分试机。同时要根据盖子的焊接性能不同,调整焊接的温度及时间。B、焊接温度、时间不合适。不同的组合盖势目据盖子的焊接性能不同,调整焊接的温度及时间,以保证焊接效果。C、盖突出太多或盖焊接面低干外盖。这种情况是没有办法克服的,只有更换合格的组合盖。包装灯检生产时设备表面,如有漏袋,应用没射水清洁,晾干,如有糖,则时间长了会发霉,如有油污则袋子会变颜色,变黄或其他颜色,压缩空气不均会造成制袋不均一,轻重不一,焊接时好时坏,如对接口和盖来说,则有时弹出有时跟不上,温度与时间压力,三项相互作用,温度高压力大,则周期短,生产速度快,可是外部影响大,均匀度不好,对设备寿命不利,压力大对模具的损失大,温度高则感温探头探测的差异会对制袋效果影响大,压力大压缩空气的不均衡也会对制袋效果造成大的影响。外包及运输对漏液影响,纸箱强度,支撑力,运输方式,搬运次数,距离长短以及路况等因素,垛高。总之,应避免袋子有接受压力减少搬运次数,避免垛高造成袋子承受较重的压力。 软袋出厂前须检漏处理。软袋黑色脱落物加热片,生产前或后充分清洁,必要时中间清洁,黑色脱落物为加热片氧化后脱落物,调整位置后更应充分清洁。同步带的转动滑,如老式,则须车轨道槽中加注射水,防止因糖等粘稠液体增加摩擦力,或更换不锈钢卡子,防止掉卡子,更换弧形过度,扳中间改为有槽,勤检查,未掉时粉好,防止位置偏低,同步带安装时松紧要适度,分度计对运行影响1分度计不准确时转动角度不一致,各个厚点局部显示不到位,报警无法运行,即使运行,由于位置稍微差异,易造成焊接口的偏差,焊盖的歪头或伺服卡盖及接口,造成停车 Ek袋子表面变黄,原因1.灭菌温度过高2.灯检包装油污3.高压柜锈蚀水脏4.其他部分油污染空气湿温度对生产及设备影响。接膜不易分开,挂膜摩擦力大,同步带运行吃力,塑屑多,设备降温不畅,高温作业缩短寿命三层膜与五层膜的区别：德国膜三层,制袋印废,温度低,时间长预温需充分,易印字,膜质硬,易分膜,不挂膜,与接口的相容性差对温度的适应围窄,美国膜,制袋印废,温度高,时间短,预温不太要求,膜软,不易分膜,受温湿度的适应围比较宽软袋组合盖用比较利和坡度小的针头穿刺易将盖碎片切下掉人液体造成落宵,或阳塞针头1.盖选用软的材质2.穿刺加药方法适当3.更换头第六章 大输液灭菌工艺及灭菌需关注的问题大输液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况,选择适宜的灭菌方法,做到既杀死或除去微生物,达到灭菌目的,又保证药物的治疗作用和稳定性。审评工作中注意到申报的部分注射剂品种其灭菌工艺存在问题,如灭菌方法选择不当、采用的灭菌温度偏低或灭菌时间偏短等,不能达到灭菌要求。 1 无菌保证水平和无菌检查 灭菌制剂的无菌保证水平SAL, sterility assurance level是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。为保证用药安全,注射剂等要求无菌的制剂中微生物的存活概率SAL不得高于106即每一百万注射剂终产品中存活微生物的不得多于1个。灭菌制剂的无菌保证水平可通过验证确定。 无菌检查是灭菌制剂质量控制的一个重要指标。但无菌检查是抽样检查,而微生物污染属非均匀污染,由于抽样的概率问题,无菌保证水平不符合要求往往难以用无菌检查结果反映出来,除非是较严重污染的情况。因此,灭菌制剂的无菌保证不能依*终产品的无菌检查结果,而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。 2 灭菌工艺的验证 为保证灭菌效果,必须对灭菌方法的可*性进行验证。对于热压灭菌,F0值灭菌程序所赋予待灭菌物品在121下的等效灭菌时间为反映灭菌可*性的参数。热压灭菌的F0一般不得低于8。 灭菌效果可采用生物指示剂进一步确认。生物指示剂系一类特殊的活微生物制品,可用于确认灭菌设备的性能、灭菌程序的验证、生产过程灭菌效果的监控等。用于灭菌验证的生物指示剂一般是细菌的孢子。对生物指示剂的要求之一是其对灭菌工艺的耐受性应大于需灭菌产品中所有可能污染菌的耐受性。对于湿热灭菌,最常用的生物指示剂为嗜热脂肪芽孢杆菌孢子；对于过滤除菌,最常用的生物指示剂为缺陷假单孢菌。 3 输液剂灭菌需关注的问题 输液剂大容量注射剂由于体积较大,热不容易穿透,为保证灭菌效果,不适合采用流通蒸汽灭菌法；同样,由于容量大也不适合应用过滤除菌法。输液剂通常应采用热压灭菌法进行灭菌,同时热压灭菌的温度和时间应达到无菌保证的要求。 由于该类输液剂不能耐受常规热压灭菌,申请者采用流通蒸汽灭菌法进行灭菌,或者降低热压灭菌的温度或缩短时间,并且误认为终产品有无菌检查,可保证产品的无菌要求。如前所述,由于流通蒸汽灭菌不能保证杀灭所有的细菌孢子,热压灭菌温度及时间不符合要求不能保证灭菌效果,而无菌检查为抽样检查,也不能确证制剂的无菌保证水平,因此,此类输液剂采用的灭菌工艺不能满足无菌保证的要求,若在临床应用存在严重的安全性风险。对于热不稳定的药物,建议制成注射剂时首先考虑选择粉针剂,也可考虑小水针。需要注意如果制剂不能耐受热压灭菌,制成输液剂一般是不适宜的。第七章 灭菌工艺验证的必要性我们看一下,当固定污染率为0.1%,抽样20瓶时,通过无菌检查的通过率：20=98.0%检出染菌的概率为2.0%抽样1000瓶时,通过无菌检查的通过率：1000=36.7%检出染菌的概率为63.3%抽样3000瓶时,通过无菌检查的通过率： 3000=4.97%检出染菌的概率为95.03%共识无菌检查合格不能得出产品无菌的结论灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验,而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系第八章 结论大输液是一类当前广泛应用于临床每日不可或缺的药剂。其主要作用是通过静脉滴注,向人体补充体液和输入能量,以抢救失水或失血和克服病人不能通过自然途径摄取营养,维持身体健康。根据国不完全的统计,近期各药厂的年生产量达78亿瓶之多此数字不包括各基层各自生产数目在。在战场上,如果能及时对重伤员进行输液,可以延长他们的生命,为抢救提供极大的有利条件。因此,它在战备及抢救危重病人中都据有极重要作用。 非PVC多层共挤膜输液袋从根本上克服了传统的玻璃输液容器的缺陷,具有PVC膜的一切优点,但不含增塑剂,与输液相容性好,无药液渗漏;对热稳定,不影响透明度;对水蒸汽和气体透过性极低,可保持输液浓度稳定,保证产品的储存期;惰性好,不与任何药物产生化学反应,并且对大部分的药物吸收极低;柔韧性强,药液在大气压下,可通过封闭的输液管路输液,消除空气污染及气泡造成栓塞的危险;机械强度高,可抗低温,不易破裂,易于运输、储存。 非PVC多层共挤膜输液袋为目前最新的输液制剂包装技术,现在只是研究和推广阶段,目前国还没有相关的输液袋的质量标准,本文所制定的质量标准可以供国家医药管理机构制定相关标准时参考。 综上所述,随着输液容器材料的改良, 非PVC大输液的生产工艺和设备有着一个匹配过程,但一个新材料的使用要有一个认识、适应和推广过程。但就我国目前的国情,三种材料的输液容器还将在较长时间里并存。大输液的灭菌是关乎药品质量、保证用药安全的重要工艺步骤之一。灭菌工艺研究中应根据药物和制剂的具体情况,选择适宜的灭菌方法,做到既杀死或除去微生物,达到灭菌目的,又保证药物的治疗作用和稳定性。灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件灭菌工艺经过验证后,方可正式用于生产。国现有非PVC膜软袋大输液生产线约一百多条,在使用过程中出现了这样那样的问题,影响了正常生产,要寻找问题的所在并及时解决问题。灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验,而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP 管理和良好的无菌保证体系。附 录灭菌工艺验证中的几个常用术语1. 无菌保证值SAL：中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品,其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一2、D值： 在一温度下,杀灭90%微生物或残存率为10%所需的灭菌时间。3、Z值： 降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间,杀灭99%的微生物所需提高的温度。4、 F值： 在一定灭菌温度T下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值以min为单位。注：参比温度121时为F0,170 时为FH。5、过度杀灭法 F012 微生物残存概率10-66、残存概率法 8 F0 12 微生物残存概率10-67、 无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平参考文献1 王仰贤. 浅论大输液生产工艺设计中GMP的贯彻J. 电器工厂设计. 19992 良峰. 大输液生产过程影响澄明度的因素及控制措施20. . 3 林冠雄,廖荣寿. 齐多夫定注射液制剂处方及工艺的研究18.4