NCCN非小细胞肺癌NSCLC指南解读学习教案

会计学1NCCN非小细胞肺癌非小细胞肺癌NSCLC指南解读指南解读第一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。2008版版2009版版术后化疗方案长春瑞滨+顺铂，VP16+顺铂，VDS+顺铂；其余可接受方案包括：健择+顺铂、多西他赛+顺铂未有变化术后化疗方案（对于有合并症、不能耐受顺铂的患者）健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、多西他赛+健择紫杉醇+卡铂第1页/共73页第二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第2页/共73页第三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。研究研究分期分期MSTP5-年生存率年生存率HRIALT1（铂类为基础的化疗 vs 观察）I，II，III50.8 月vs 44.4 月0.0344.5%40.4%HR: 0.86 ；9 5 % C I : 0.76 - 0.98JBR102（长春瑞滨+顺铂 vs观察）IB，II94月vs 73 月0.0469%54%HR: 0.69 ；9 5 % C I : 0.52 - 0.91CALGB 96333（紫杉醇+卡铂 vs观察）IB95月vs 78 月0.3759%57%HR: 0.80；9 5 % C I : 0.60 1.07ANITA4（长春瑞滨+顺铂 vs观察）IB，II，IIIA65.7月vs 43.7月0.01751.2%42.6%HR: 0.80 ；9 5 % C I : 0.66 - 0.961. New Engl J Med 2004; 350:351-602. N Engl J Med 2005; 352:2589-973. Proc ASCO 2006; 24:3654. Lancet Oncology 2006;7:719-27第3页/共73页第四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第4页/共73页第五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。2008版版2009版版顺铂+VP16同步放化疗后后加多西他赛巩固化疗3类共识基本不变第5页/共73页第六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。2008版版2009版版一线治疗：PS0-1分的患者标准含铂两药方案或贝伐单抗+化疗，对于有EGFR突变或扩增，不吸烟的患者，可以考虑Tarceva + 化疗增加的内容：“西妥昔单抗顺铂长春瑞滨”或“培美曲塞+顺铂”一线治疗：PS2分的患者推荐化疗除化疗外，“西妥昔单抗顺铂长春瑞滨”可以作为一个选择维持治疗无力比泰+顺铂对于非鳞癌的患者可以作为治疗的一种选择一线治疗：有 KRAS突变的患者无不建议厄罗替尼治疗第6页/共73页第七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。NSCLC湿性b/表达EGFR化疗 +C-225化疗C-225 直到PD 或不能耐受毒性化疗化疗C-225顺铂顺铂 80mg/m2 D1初始剂量初始剂量400mg/m2 D1NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后然后250mg/m2 weeklyEvery 3 weeks, up to 6 cyclesASCO 2008第7页/共73页第八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。MonthsOverall survival (%)Median OS1-year survival CT + cetuximab(n=557)11.3 mo47% CT(n=568)10.1 mo42%HR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04Pirker R, et al. Lancet 2009;373: 152531CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival第8页/共73页第九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。标记标记物物背景背景KRASKRAS 是cetuximab治疗结肠癌时预测疗效的有效指标1,2 EGFR 基因拷贝数(FISH)对于结肠癌与肺癌来说，基因拷贝数越高，疗效越好3,41Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-14172Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;27:663-6713Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2008;26:3351-3357 第9页/共73页第十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。KRAS 评评价价野生型野生型突突变变型型Total39532081%7519%CT + cetuximab19916181%3819%CT19615981%3719%CT, chemotherapy35% 的的ITT 治疗人群可评价治疗人群可评价 KRAS 突变情况突变情况第10页/共73页第十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。MonthsOverall survival (%)KRAS wild typeCT + cetuximab(n=161)CT(n=159)KRAS mutantCT + cetuximab(n=38)CT(n=37)CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival第11页/共73页第十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。突变情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalKRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-valueMedian OSWild type 11.4 mo10.3 mo0.96 (0.751.23)0.75Mutant8.9 mo11.1 mo1.00 (0.601.66)1.00ArmKRASWild typeKRAS MutantHR (95% CI)p-valueMedianOSCT + cetuximab11.4 mo8.9 mo1.06 (0.721.56)0.77CT10.3 mo11.1 mo1.02 (0.681.54)0.91第12页/共73页第十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。KRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-valueMedian PFSWild type4.4 mo4.8 mo0.97 (0.761.24)0.80Mutant5.5 mo2.9 mo0.84 (0.501.40)0.50RRWild type37.3%28.3%-0.09Mutant36.8%21.6%-0.15ArmKRASWild typeKRAS MutantHR (95% CI)P-valueMedian PFSCT + cetuximab4.4 mo5.5 mo0.78 (0.521.16)0.21CT4.8 mo2.9 mo1.01 (0.671.53)0.96RRCT + cetuximab37.3%36.8%-0.96CT28.3%21.6%-0.41突变情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival第13页/共73页第十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。CT, chemotherapy FISH FISH evaluable evaluable FISH -FISH -FISH +FISH +Total27917763%10237%CT + cetuximab1318263%4937%CT1489564%5336%25% 的的ITT 人群进行人群进行FISH 分析分析第14页/共73页第十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalMonthsOverall survival (%)FISH +CT + cetuximab (n=49)CT (n=53)FISH CT + cetuximab (n=82)CT (n=95)第15页/共73页第十六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。FISH 情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survivalFISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-valueMedian OSFISH -10.6 mo10.0 mo0.91 (0.651.26)0.56FISH +11.6 mo9.9 mo0.85 (0.561.29)0.44ArmFISH -FISH +HR (95% CI)p-valueMedian OSCT + cetuximab10.6 mo11.6 mo1.09 (0.741.61)0.66CT10.0 mo9.9 mo1.10 (0.761.58)0.62第16页/共73页第十七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。FISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-valueMedian PFSFISH -4.2 mo5.2 mo1.05 (0.751.47)0.77FISH +4.2 mo4.4 mo0.80 (0.521.25)0.33RRFISH -32.9%34.7%-0.80FISH +36.7%26.4%-0.26ArmFISH -FISH +HR (95% CI)P-valueMedian PFSCT + cetuximab4.2 mo4.2 mo1.08 (0.741.59)0.69CT5.2 mo4.4 mo1.54 (1.032.29)0.03RRCT + cetuximab32.9%36.7%-0.66CT34.7%26.4%-0.30FISH 情况治疗情况CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival第17页/共73页第十八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。Acne-like rash defined by MedDRA guidelines, grading according to NCI-CTC toxicity guidelines定义：痤疮样皮疹，在第1-21天出现第21天时所有患者存活单化疗组很少见出现皮疹(11 例) 第18页/共73页第十九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。皮疹皮疹无皮疹无皮疹Any grade (1-3)vsGrade 0n=290 (56%)n=228 (44%)518 (557) 例患者纳入分析第一周期皮疹第一周期皮疹患者数患者数(%)(%)Grade 0Grade 0228 (44%)228 (44%)Grade 1Grade 1170 (33%)170 (33%)Grade 2Grade 2 92 (18%) 92 (18%)Grade 3Grade 3 28 (5%) 28 (5%)Grade 4Grade 4 0 0 Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)第19页/共73页第二十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。特征特征Any grade Any grade (n=290)(n=290)% %Grade 0 Grade 0 (n=228)(n=228)% %性性别别女男2828727236366464ECOG PSECOG PS0/128787131381811919吸烟情况吸烟情况不吸烟吸烟2121797923237777病理病理类类型型腺鳞其他474730302323454538381717分期分期IIIBIV7 793936 69494CT, chemotherapy; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)第20页/共73页第二十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。10.3 months(n=540)CTMonthsOverall survival (%)15.0 months monthsGatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8)HR=Any grade: CT + cetuximab (n=290)Grade 0: CT + cetuximab (n=228)患者数患者数中位生存期中位生存期Grade 1-329015.0Grade 2-312014.7第21页/共73页第二十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第22页/共73页第二十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第23页/共73页第二十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。两组均接受叶酸、维生素两组均接受叶酸、维生素B12B12以及地塞米松以及地塞米松Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 随随机机分分组组力比泰力比泰(n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+ + 顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天吉西他滨吉西他滨(n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 第第1/81/8天天+ +顺铂顺铂75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天第24页/共73页第二十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第25页/共73页第二十六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第26页/共73页第二十七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。MSTMST，月，月中位中位PFSPFS，月，月缓解率，缓解率，% %力比泰力比泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI)力比力比泰泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. p-value Adj. p-value HR (95%CI)HR (95%CI)力比力比泰泰顺铂顺铂吉西他吉西他滨滨顺铂顺铂Adj. Adj. p-value p-value 腺癌腺癌 n=847n=84712.612.610.910.9p=0.033p=0.0330.84 (0.71, 0.84 (0.71, 0.99)0.99)5.55.55.05.0p=0.125p=0.1250.90 (0.78, 0.90 (0.78, 1.03)1.03)31.931.924.524.50.0240.024大细胞癌大细胞癌 n=153n=15310.410.46.76.7p=0.027p=0.0270.67 (0.48, 0.67 (0.48, 0.96)0.96)4.54.54.24.2p=0.499p=0.4990.89 (0.65, 0.89 (0.65, 1.24)1.24)31.331.330.930.90.9540.954其他其他* *n=252n=2528.68.69.29.2p=0.586p=0.5861.08 (0.81, 1.08 (0.81, 1.45)1.45)4.54.55.65.6p=0.064p=0.0641.28 (0.99, 1.28 (0.99, 1.67)1.67)33.033.024.224.20.1560.156鳞癌鳞癌 n=473n=4739.49.410.810.8p=0.050p=0.0501.23 (1.00, 1.23 (1.00, 1.51)1.51)4.44.45.55.5p=0.002p=0.0021.36 (1.12, 1.36 (1.12, 1.65)1.65)26.926.936.736.70.0330.033Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). * *指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者第27页/共73页第二十八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。所有患者所有患者 (N=1722)(N=1722)年龄年龄6565岁岁(n=1116)(n=1116)年龄年龄 6565岁岁(n=606)(n=606)女性女性 (n=514)(n=514)男性男性(n=1208)(n=1208)高加索裔高加索裔(n=1346)(n=1346)东南亚裔东南亚裔 (n=220) (n=220)其他种族其他种族 (n=156)(n=156)吸烟吸烟(n=1265)(n=1265)不吸烟不吸烟 (n=250)(n=250)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 1(n=1110)ECOG PS 1(n=1110)组织学确诊组织学确诊(n=1145)(n=1145)细胞学确诊细胞学确诊(n=577)(n=577)IIIBIIIB期期(n=414)(n=414)IVIV期期(n=1308)(n=1308)腺癌腺癌(n=846)(n=846)大细胞癌大细胞癌(n=153)(n=153)鳞癌鳞癌(n=473)(n=473)其他组织学类型其他组织学类型(n=250)(n=250)Overall Survival Hazard Ratio with 95% CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). 第28页/共73页第二十九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第29页/共73页第三十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD第30页/共73页第三十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。有效l延缓疾病进展l无威胁生命的不良反应l使患者从既往化疗中恢复l无影响生活质量的不良反应耐受良好积极的治疗/风险比l不影响生活质量l使患者如正常人般生活第31页/共73页第三十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。中位周期数(范围)MST，月(范围)Socinski et al, Arm A (standard)4 (06)6.6 (5.49.0)Socinski et al, Arm B (extended)4 (019)8.5 (6.310.3)Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)6 (26)14.9 (13.016.8)Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (24)15.9 (12.419.4)Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239. 3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效但没有确切的疗效(生存生存)优势优势第32页/共73页第三十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009显著延长显著延长PFS但但OS的延长没有统计学意义的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量增加了不良反应并影响了生活质量第33页/共73页第三十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。多西他赛显著延长多西他赛显著延长PFSPFS但但OSOS的延长达边缘统计学的延长达边缘统计学意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009第34页/共73页第三十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。IIIB/IV期期 NSCLCECOG PS 0-1既往既往4周期健择周期健择, 泰索帝泰索帝, 活泰素活泰素 + 顺铂或卡铂顺铂或卡铂, 缓解率为缓解率为 CR, PR, 或或SD随机分层因素随机分层因素: 性别性别PS分期分期最佳缓解最佳缓解不含铂药物不含铂药物脑转移脑转移*两组均给予两组均给予B12, 叶酸叶酸, 地塞米松地塞米松双盲双盲, 安慰剂对照安慰剂对照, 多中心多中心, III期临床研究期临床研究首要研究终点首要研究终点= PFS2:1 随机随机培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) +最佳支持治疗最佳支持治疗 (N=441)*安慰剂安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治疗最佳支持治疗 (N=222)*第35页/共73页第三十六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 4.0 月月安慰剂安慰剂 2.0 月月无疾病进展生存期无疾病进展生存期(PFS)Progression-free ProbabilityTime (months) HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 第36页/共73页第三十七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。总生存期总生存期(意向性治疗人群意向性治疗人群) 03691 21 51 82 12 42 73 03 33 63 94 24 54 80 .00 .10 .20 .30 .40 .50 .60 .70 .80 .91 .0培美曲塞培美曲塞13.4 月月安慰剂安慰剂 10.6 月月Survival ProbabilityTime (months) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012第37页/共73页第三十八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。不同组织学类型的生存期不同组织学类型的生存期036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 480.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 15.5 月月培美曲塞培美曲塞 9.9 月月安慰剂安慰剂10.3 月月安慰剂安慰剂10.8 月月HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P Survival ProbabilityTime (months) Time (months) 第38页/共73页第三十九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。不同组织学类型的不同组织学类型的PFS036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821240.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞培美曲塞 4.4 月月培美曲塞培美曲塞2.4 月月安慰剂安慰剂1.8 月月安慰剂安慰剂 2.5 月月Time (months) Time (months) Progression-free ProbabilityHR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) P HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P 第39页/共73页第四十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。小结小结第40页/共73页第四十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点主要终点: :l PFS in all patientsPFS in all patientsl PFS in EGFR IHC+PFS in EGFR IHC+第41页/共73页第四十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。PFS probability0081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 第42页/共73页第四十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。特罗凯n=437安慰剂n=44712周, %534024周, %311736周, %171048周, %13 5Median PFS (wks)12.311.1Mean PFS (wks)22.416.0F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) 第43页/共73页第四十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。0081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.69 (0.580.82)Erlotinib (n=307)Placebo (n=311)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5440PFS at 24 wks (%)3218*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS probability第44页/共73页第四十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。PFS probabilityLog-rank p18岁岁 n=608紫杉醇紫杉醇 +卡铂卡铂随随机机化化吉非替尼吉非替尼 n=609- 无吸烟者：无吸烟者： 100/年支年支- 少量吸烟者：少量吸烟者： 10 包包/年年并且戒烟并且戒烟15年以上年以上 由由AstraZeneca资助的亚洲合作研究资助的亚洲合作研究入组病例目标入组病例目标 N=1212(日本日本:200, 中国中国:300, 其他其他:712)主要终点主要终点; PFS非劣效性非劣效性 优越性优越性第49页/共73页第五十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = (0.65GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationPFS, progression-free survival; ITT, intent-to-treat; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; C/P, carboplatin/paclitaxelCarboplatin /paclitaxelC/PGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024MonthsProbabilityof PFSPatients at risk :Mok et al 2008第50页/共73页第五十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。生物标记物分析的分配比例生物标记物分析的分配比例1038同意提供标本同意提供标本(85%)683提供标本提供标本(56%)评价评价:EGFR 突变突变: 437 (36%)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数: 406 (33%)EGFR 表达表达: 365 (30%)1217 随机的患者随机的患者 (100%)标本不可用，标本量不够，仅仅细胞学诊断，样本在他处标本不可用，标本量不够，仅仅细胞学诊断，样本在他处第51页/共73页第五十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。一般状况一般状况 65 yrs 女性女性 PS 0/1 不吸烟不吸烟 局部晚期局部晚期疗效疗效 HR (95% CI) for PFS OR (95% CI) for ORR74.6%76.7%92.0%92.7%19.0%已知已知EGFR 突变结果突变结果(N=437)0.85 (0.69, 1.06)1.21 (0.83, 1.78)71.8%78.1%91.5%91.5%18.4%已知已知EGFR 表达结果表达结果(N=365)0.79 (0.62, 0.99)1.43 (0.94, 2.18)74.6%77.1%92.4%92.4%19.0%已知已知EGFR-基因拷贝数结果基因拷贝数结果(N=406)0.83 (0.66, 1.03)1.31 (0.88, 1.95)73.9%79.3%89.6%93.7%24.2%Overall (N=1217)0.74 (0.65, 0.85)1.59 (1.25, 2.01)HR 1 implies greater chance of response on gefitinibOR, odds ratio; ORR, objective response rate第52页/共73页第五十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。N (% of total known)Carboplatin / paclitaxel129 (60%)85 (40%)125 (62%)76 (38%)134 (74%)46 (26%)Overall261 (60%)176 (40%)249 (61%)157 (39%)266 (73%)99 (27%)Gefitinib132 (59%)91 (41%)124 (60%)81 (40%)132 (71%)53 (29%)阳性阳性阴性阴性高高低低阳性阳性阴性阴性标记物标记物EGFR 突变突变EGFR-基因拷贝数基因拷贝数EGFR 表达表达 第53页/共73页第五十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。分析分析3项生物学指标项生物学指标N=3293 项指标均阴性项指标均阴性 N=31EGFR 蛋白表达阳性蛋白表达阳性N=242EGFR 突变阳性突变阳性N=209高高EGFR-基因拷贝数基因拷贝数=198 3项指标均阳项指标均阳性性N=132255113281534第54页/共73页第五十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。 85 (14.0) 129 (21.2) 74 57.4 47 36.4 6 4.7 7 5.4 394 (64.8) 91 (14.9) 132 (21.7) 66 50.0 64 48.8 5 3.8 3 2.3386 (63.4)EGFR 突变突变阴性阴性a 阳性阳性b Exon 19 deletions Exon 21 L858R Exon 20 T790M Otherc未知未知dN (% 所有患者所有患者)% EGFR 突变阳性突变阳性Gefitinib(n=609)Carboplatin/paclitaxel(n=608)aNo mutation detectedbEleven patients had multiple mutations and are counted more than oncecIncludes 3 patients with exon 18 G719X, 5 with exon 20 S768I, and 2 with exon 21 L861Qd Patients without a tumour sample evaluable for EGFR mutation analysis, and samples which were not successfully analysed for EGFR mutation status were classified as unknown.第55页/共73页第五十六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationEGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阳性阴性突变阳性阴性HR (95% CI) = (0.36No. events gefitinib, 97 (73.5%)No. events C/P, 111 (86.0%)Median PFS G, 9.5 monthsMedian PFS C/P, 6.3 monthsHR (95% CI) = No. events gefitinib , 88 (96.7%)No. events C/P, 70 (82.4%)Median PFS G, 1.5 monthsMedian PFS C/P, 5.5 months1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/PProbability of progression-free survivalPatients at risk :914210085141000215804812162024Probability of progression-free survivalGefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85)MonthsMonthsMok et al 2008Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129)第56页/共73页第五十七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。,%)C/P, 316 (80.2%)Median PFS gefitinib, 6.6 monthsMedian PFS C/P, 5.8 months386137431220394671410023425104812162024MonthsGefitinibC/PProbabilityof PFSPatients at risk :Gefitinib (n= 386)Carboplatin/paclitaxel (n=394)Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of death on gefitinib; ITT populationMok et al 2008第57页/共73页第五十八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。Probability of overall survival2824201612840Months2824201612840Months00174173114126132GefitinibPatients at risk: Probability of overall survival01153867105123129C/P0051325446991004924557585HR (95% CI) = 0.78 (0.50, 1.20) No. events gefitinib, 38 (28.8%)No. events C/P, 43 (33.3%)Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=129)HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09)No. events gefitinib, 52 (57.1%)No. events C/P, 42 (49.4%)Gefitinib (n=91)Carboplatin/paclitaxel (n=85)EGFR突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of death on gefitinib ; ITT populationPost-hoc analysis of overall survival (follow-up ongoing) by EGFR mutation status Mok et al 2008第58页/共73页第五十九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。高高EGFR-基因拷贝数基因拷贝数低低EGFR-基因拷贝数基因拷贝数HR (95% CI) = No. events gefitinib, 98 (79.0%)No. events C/P, 104 (83.2%)Gefitinib (n=124)Carboplatin/paclitaxel (n=125)Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationHR (95% CI) = 1.24No. events gefitinib, 69 (85.2%)No. events C/P, 68 (89.5%)Gefitinib (n=81)Carboplatin/paclitaxel (n=76)04812162024Probability of progression-free survival12453205101253251108795GefitinibC/PAt risk :04812162024Probability of progression-free survival811710620761831003458MonthsMonths第59页/共73页第六十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;Post-hoc analysis in ITT population高高EGFR-基因拷贝数基因拷贝数,突变阳性突变阳性高高EGFR-基因拷贝数基因拷贝数,突变阴性突变阴性965120510942541108274GefitinibC/PAt risk :26100002950000319Probability of progression-free survival24048121620Probability of progression-free survival0.80.60.40.20.01.0240481216200.80.60.40.20.01.0HR (95% CI) = 0.48 (0.34, 0.67) No. events gefitinib, 70 (72.9%)No. events C/P, 79 (84.0%)Gefitinib (n=96)Carboplatin/paclitaxel (n=94)HR (95% CI) = 3.85 (2.09, 7.09) No. events gefitinib, 26 (100%)No. events C/P, 24 (82.8%)Gefitinib (n=26)Carboplatin/paclitaxel (n=29)MonthsMonths第60页/共73页第六十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。EGFR 蛋白表达阳性蛋白表达阳性EGFR蛋白表达阴性蛋白表达阴性HR (95% CI) = No. events gefitinib, 103 (78.0%)No. events C/P, 115 (85.8%)Gefitinib (n=132)Carboplatin/paclitaxel (n=134)Cox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationNo. events gefitinib, 48 (90.6%)No. events C/P, 43 (93.5%)Gefitinib (n=53)Carboplatin/paclitaxel (n=46)04812162024Probability of progression-free survivalMonths132482593013434521081108GefitinibC/PAt risk :04812162024Probability of progression-free survivalMonths53176200461320003232第61页/共73页第六十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。p0.0001 for EGFR mutationTreatment-by-subgroup interaction test p-value已知突变情况已知突变情况EGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性0.51.02.04.0HR (gefitinib vs carboplatin/paclitaxel) and 95% CI0.25低低EGFR-基因拷贝基因拷贝已知已知EGFR-基因拷贝情况基因拷贝情况高高EGFR-基因拷贝基因拷贝p=0.0437 for EGFR-gene-copy numberFavors gefitinibFavors carboplatin/paclitaxelp=0.2135 forEGFR expressionEGFR蛋白表达阳性蛋白表达阳性已知已知EGFR蛋白表达情况蛋白表达情况EGFR蛋白表达阴性蛋白表达阴性ITT population; Cox analysis with covariates; HR 1 implies greater chance of response on gefitinib; ITT populationPositiven=132 n=129Negativen=91 n=85Positiven=132 n=134Negativen=53 n=46Highn=124 n=125Lown=81 n=76GefitinibCarboplatin/paclitaxelOR (95% CI):p-value:EGFR mutationEGFR-gene-copy numberEGFR expression第63页/共73页第六十四页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第64页/共73页第六十五页，编辑于星期六：二十一点 十四分。Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967对2105例患者进行EGFR突变的筛选350 例患者有EGFR突变296 例患者适合erlotinib治疗217例患者可以评估PFS与OS197 例患者可以评价疗效54 例患者由于资料不全，不适合erlotinib t治疗164 例患者可以进行血清EGFR检测97例患者血清有EGFR突变217例患者接受erlotinib治疗79 例患者未接受erlotinib治疗18 例患者在erlotinib治疗前死亡 23例患者决定不接受erlotinib治疗第65页/共73页第六十六页，编辑于星期六：二十一点 十四分。(月 )1427051015202530OSPFSRosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967第66页/共73页第六十七页，编辑于星期六：二十一点 十四分。NMS1 y survival rate2y survival rate3y survival ratePCR24NR10094.158.70.0001PR1152882.955.832.5SD381876.434.80PD20923.25.80Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967第67页/共73页第六十八页，编辑于星期六：二十一点 十四分。PFSOSHR(95% CI)P valueHR(95% CI)P value男男 Vs 女女2.94 (1.725.03) 0.0013.48 (1.766.91) 0.0010.001L858R 突变突变 Vs 19 外显外显子缺失子缺失1.92 (1.193.10 )0.022.98 (1.486.04)0.002血清血清EGFR (野生型野生型Vs 突变突变) 1.48 (0.932.36) 0.091.50 (0.822.74)0.19Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967第68页/共73页第六十九页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第69页/共73页第七十页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第70页/共73页第七十一页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第71页/共73页第七十二页，编辑于星期六：二十一点 十四分。第72页/共73页第七十三页，编辑于星期六：二十一点 十四分。