验证方案中重点考虑关键的操作

验证方案中重点考虑关键的操作,对于非关键的操作需要基于风险评估,决定是否需要验证 实施指导我司的验证方针是什么？验证总计划？组织机构，职责建议专人管理R&D经理，研发部经理验证必须QA参与。验证工作的所属部门发起验证，验证项目的负责人有发起的部门制定的人员担任验证总计划或类似文件中明确定义验证计划的关键部分验证主计划应该包括但不限于以下内容: 验证方针; 验证组织机构（人员、职位、验证中的职责）; 需要验证的设备、系统、仪器、分析方法、工艺等的汇总; 文件模版:制定草案和报告的模版; 计划和时间表; 变更控制要求; 引用已有的文件列表。所有验证结束后形成验证主报告总结验证过程中的情况。验证主报告的正文应包括（但不一定局限于）如下内容：12. 验证 原料药GMP 实施指南244 验证概述：说明所有验证活动的情况，概述是否达到了验证预期目标。 对验证项目、人员职责、变更情况的总结。 验证内容：包括设备确认、工艺验证、分析方法验证、清洁验证、工艺用水系统及氮气系统验证、原料的规格及供应商等验证活动的总结。 列出培训情况、项目时间计划执行情况、偏差处理及文件管理执行情况的总结。 明确质量审核的执行情况。 附件，包括：项目验证文件清单、变更列表等。要点备忘主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责。实例分析验证主计划一 项目概述1. 生产简介：（介绍生产能力、总体的生产计划）2. 厂房介绍：（包括厂房的布局、配套设施情况）3. 人流：（可以用文字或图表形式进行描述）4. 物流：（可以用文字或图表形式进行描述）5. 生产环境概述：（介绍各区域的洁净级别要求及与污染和交叉污染的措施）6. 生产工艺的控制：（生产过程中的记录、变更、偏差的要求）二、组织和职责（列出整个项目验证活动中的所有子项目负责人及所承担的职责）姓名 职务 职责 备注三、 验证内容及要求：（应包括厂房设施的确认、生产设备和分析设备的确认、计量仪表的确认、公用工程系统的验证、工艺验证、分析方法验证、助剂及辅助材料的确认、包装物的确认、原料准备、设备清洁、验证活动时间计划、培训、文件清单等）1. 厂房确认2. 设备确认：（累出所有生产设备和分析设备的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）3. 仪表校正及仪表在线监测系统的验证：（累出所有计量仪表的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）4. 去离子水及纯水系统、压缩空气及氮气系统、空调系统等的验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）5. 工艺验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）6. 分析方法验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）7. 助剂和其它辅助材料的确认8. 包装物的确认9. 原料准备：（原料规格及供应商情况等）10. 设备清洁：（包括清洁的要求、分类、方法、确认）11. 验证活动的时间表12. 培训13. 文件管理：（包括文件管理要求及文件修订历史记录）附件：（上述项目中的表格可作为附件（如：厂房平面图立面图、生产设备一览表、分析仪器及设备一览表、计量器具清单、原料供应商清单、GMP 验证时间表等）要点备忘验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量广立部门负责人必须对验证负责检查是否有验证主计划，整个验证活动所涉及的方面是否完整，没有遗漏是否按验证主计划制订了各系统及工艺验证方案并实施验验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC 等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。12.2 验证文件【法规要求】药品生产质量管理规范2010 修订版：第七章 确认与验证第一百四十七条 应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。第一百四十八条 确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。【背景介绍】验证是制药企业运行的基础，验证文件则是表明验证成功与否的重要证据。验证文件包括：程序、计划、方案、操作指导、运行记录、结论等所有与验证活动有关的书面和电子化的、可作为证据的文档。【技术要求】1.应当有书面的程序、验证方案，阐明如何进行某个验证。2.应在验证方案中规定可接受的标准, 以衡量验证是否成功或失败，。验证方案应当明确规定所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和验证批的批数3.验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释。应阐述结论和整改措施。当原料药的质量严重不符合时，应当考虑是否要停止验证或者修改验证方案, 增加更多的验证批数。要充分认识到失败的根本原因, 并作为应对依据,4. 验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更5. 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。6. 当验证完成后，要将验证报告的书面版本进行批准并正式分发。【实施指导】1. 应建立相应的验证程序2. 应在验证方案中规定验证参数的可接受标准3. 编制并批准操作指导或操作程序4. 编制并批准用于验证操作所产生的记录的模板5. 对于验证中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释，并且记录调查的原因和采取的整改措施. 当产品质量处于危险边缘时，应当考虑停止验证或者修订验证方案并增加更多的验证批次。在做出决定前要有充分的依据，因此要明确导致验证失败的根本原因并采取措施。6. 验证方案、验证报告以及验证过程中的各种记录，原件由QA 部整理存档7. 验证文件的收回有以下几种情况：设备已不再使用、产品已不再生产、产品转移至其他地点进行生产等。8. 各项验证完成后，应根据验证结果，对相应的工艺规程和操作规程进行完善【实例分析】图12-4 验证文件金字塔公司验证政策 一般验证程序 验证主计划 验证方案/报告 开发报告、设备和设施的确认，分析方法验证等 培训，生产工艺开发【要点备忘】1.完整并相互支持 验证程序、计划、指导、记录等文件是否完整并相互支持，没有遗漏。2.是否一致 计划（或方案）与实际执行记录、报告是否一致，不一致的是否给于了充分解释或改进。3. 及时完成验证报告 验证报告是对验证工作的总结，重点是分析和评价验证是否达到了预期的目的，证明被验证的程序具有可重复性，要能够体现对后续运行的指导意义。4. 验证总结 分阶段进行的验证活动的各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。如：DQ、IQ、OQ、PQ 等。5.验证总结报告 按验证主计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。6. 审核验证文件内容，包括： 验证计划、指导、程序、记录母件 验证报告、操作记录、验证活动记录、验证数据、结论 验证报告的审核、批准是否按规定的程序执行，是否经验证工作负责人审批。7. 验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。验证报告中应附有关联文件列表。8. 验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档，受控下发到有关部门。12.3 确认【法规要求】药品生产质量管理规范2010 修订版：第七章 确认与验证第一百四十条 应建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1. 设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；2. 安装确认应证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；3. 运行确认应证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准 ；4. 性能确认应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准；5. 工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。【背景介绍】证明设备或辅助系统设计符合预期的要求、安装正确、使用正常、实际上产生了预期的结果并有文件证明的一系列活动。确认是验证的一部分，但是个别确认步骤并不能独自构成工艺验证。在启动工艺验证作业前，需要完成关键设备与辅助系统、分析仪器等的确认。一系列完整的确认活动通常包括：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）四个步骤。【技术要求】（1）.在开始工艺验证活动前，应当完成关键设备和辅助系统、分析仪器等设备、仪器的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的： l 设计确认（DQ）：是对设计的设施、设备或系统适用于预期目的的一种有文件支持的确认；l 安装确认（IQ）：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的有文件支持的确认；l 运行确认（OQ）：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的有文件支持的确认；l 性能确认（PQ）：是对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的有文件支持的确认。图12-5 系统设计阶段对确认过程的直接影响用户需求 性能确认方案- 性能确认 功能设计 运行确认方案- 运行确认 施工图设计 安装确认方案- 安装确认 执行（2）. 设计确认（DQ）应当获得如下证据：l 生产部门和维修部门已经建立了用户使用要求文件（URS）；l 工程部门起草的设备设计和自动化操作设计的技术提议被有关部门批准，这些部门包括生产部门、技术服务部门、QC、QA 等。 证明文件要得到正式批准，这些证明文件应包括（但不一定局限于）下列内容：l 会议记录l 设施布局图l PID 图l 供应商提供详细的图纸 设计确认（DQ）适用于（主要指设备或自动操作装置）：l 新工艺l 实际生产中新的步骤l 生产工艺中设备的改造（3） 安装确认安装确认(IQ) 应该包括（但不一定局限于）以下内容：l 检查设备、管道、设施和仪器的安装是否符合其图纸和标准要求，并记录；l 检查供应商是否按要求提供操作说明书、维护资料、有关证明等文件，并记录；l 检查仪表安装前是否按要求校验；l 到货确认，如：型号、外观、完整性、材质确认以及必要的单机测试等。（4） 运行确认运行确认(OQ)在安装确认之后进行，包括（但不一定局限于）以下内容：l 从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查；l 检查应包括条件要求或者一组围绕操作限度上下限的条件，有时要包括最差情况的条件。l 一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校准、操作、清洁程序、操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式“开车”。（5） 性能确认性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行，包括（但不一定局限于）以下内容：l 使用经确认的代替品或者模拟产品的生产材料进行“开车”；l 从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查；l 检查应包括一个条件或者一组围绕操作限度上下波动的条件。尽管PQ 被描述为一个独立的活动,但是在某些情况下它会与OQ 结合起来。（6） 已建立(使用中)设施,系统和设备的确认必须有证据支持和证明操作及设备关键变量的操作参数和限度。另外，校准、清洁、预防性维护、操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。【实施指导】（1）. 如果是新设备或新建装置，其确认程序是先提出用户需求标准（URS=User RequirementSpecification），然后是DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ（运行确认）、PQ（性能确认）；如果是现有设备，可只进行现状确认，确认程序是IQ（安装现状检查）、OQ（设备运行参数检查测试）、PQ（与工艺匹配性评估）。执行再确认的时候，如果设备没有大修、改造，仅执行PQ 即可。设备确认的每一个阶段应有明确的结论，说明是否符合相应阶段的确认标准，是否可进行下一阶段的确认。用户需求标准(URS)：该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。各部门应依据URS 进行采购设备和编写验证方案。用户需求标准中描述的需求应该具有“SMART” 特性： S, Specific 明确性，每个需求应该具有具体的标准。 M, Measurable 衡量性，每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是否满足用户需求。 A, Achievable 可实现性，每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。 R, Relevant 实际性，每个需求的测试结果可以重复测得。 T, Time-based 时限性，完成目标色实现。URS 不仅要考虑操作和工艺的要求，还要考虑法规的要求（包括：GMP、安全、环境等方面）。（2） 设计确认一台新仪器、新系统或者新设备的设计确认(DQ)过程，就是审核或检查其图纸、说明书等设计文件，评估其是否满足URS、预想的功能、法规等的要求，并形成文件证据。（3）. 安装确认安装确认(IQ)大体上包括（但不一定局限于）两个部分：l 到货验收：依据URS、采购合同、设计图纸等文件，对设备、配件、软件功能等进行检查、认可和接收，验收不仅包括硬件的表观检查（材质、校验报告、型号数据、完整性等）、必要的测试等，也要包括对供应商所提供的文件（图纸、校验报告、合格证书、材质报告、说明书等）等软件的检查，所有检查和认可均应形成记录。l 安装效果检查：依据安装图纸、URS、预想的要求、施工规范等，对安装的效果进行检查认可，如：安装位置、方向、牢固程度等。所有检查和认可均应形成记录。应先编写并批准安装确认方案，方案中详细描述需要检查和认可的项目、要求、方法、记录及签名等。执行后需要产生一个总结报告，包括执行的方案、初始数据、异常情况讨论以及后续采取以防止重新发生的整改措施。最后，报告应该说明结果与最初制定的标准是一致的，设备成功地获得确认了4）. 运行确认运行确认(OQ)在安装确认之后，对系统或设备进行单体或整体的测试或检查，运行确认通常通过假物料试车来完成。确认内容通常包括：表观运行状态检查从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查，显示操作时系统的功能、调试设备的机械操作范围，测试所有系统的传感器、开关、控制装置、以及逻辑电路和安全监控 检查围绕操作限度上下限的条件是否满足要求，有时要包括最差情况的条件。 核实所有移动装置拥有正确的功能与操作范围、核实所有开关、按纽、与控制装置功能正确、核实设备的标准操作程序已经具备、系统/设备的操作模式描述、所有事故诊断与互锁的描述、输入/输出部分应该要分别测试等。 一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校准、操作、清洁程序、操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式开始生产。 所有检查和认可均应形成记录。 （5）. 性能确认性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行，显示系统/设备能够在日常最高最低操作条件下可靠运转，评估设备在实际使用中的性能。是对系统或设备是否符合工艺或最终用途的最后一步认可。尽管PQ 被描述为一个独立的活动，但是在某些情况下它会与OQ 结合起来。 性能确认有时使用经确认的代替品或者模拟产品的生产材料进行“试运行”，API 合成生产中更多与实验批生产同步进行，采用实验批生产获得的数据，评价设备或系统是否符合预想的要求 性能确认也需要编写并批准方案和报告。（6）. 再确认再确认是对已经建立（或使用中）设施、系统和设备的性能状态进行周期性现状评估和认可的过程。再确认，通常通过对现有数据的统计和趋势分析、也包括必要的专项测试，如：每年进行一次设备完整性检查、周期性对分析仪器进行校验等是再确认的一部分。通过再确认获得证据支持和证明设备的关键变量的操作参数和限度仍然符合要求。另外，校准、清洁、预防性维护、维修、操作程序和操作者培训记录也要以文件形式作为再确认的支持。（7）. 多功能设施、设备的确认多功能设施、设备的确认，应首先针对首次目的生产过程进行确认。在后续的品种切换时，针对此产品的不同需求进行补充确认。以此种方式提供文件，证明生产所使用的设施和设备符合生产过程和相关法规的的要求【要点备忘】直接影响药品质量的关键设备（包括重要检验仪器）确认情况，应注意试验的依据和原理的正确性。l 设计确认：关键的功能要求、法规要求是否在URS 中清楚描述，是否在设计文件中体现，是否被检查认可。l 安装确认：设备安装确认方案是否涵盖了所有设备及其附属部分、管路等，安装要求是否被清楚描述，到货验收是否充分，安装检查是否被记录，安装方案中提及的要求是否被包含在报告中。l 运行确认：设备运行确认方案是否涵盖了所有设备及工艺对其提出的参数要求，审核测试过程是否可靠，测试结果是否符合方案设定的标准。看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准，运行确认方案中提及的要求是否被包含在报告中。l 性能确认：设备性能确认方案是否涵盖了所有设备及工艺对其提出的性能参数要求，审核评估的数据依据是否可靠，测试结果是否符合方案设定的标准，性能确认中使用的替代品或原料是否适当，性能确认方案中提及的要求是否被包含在报告中勤劳的蜜蜂有糖吃l 确认方案和确认报告是否被质量部门批准，方案的批准是否先与实施。259