无源植入性医疗器械货架寿命指导

无源植入性医疗器械货架寿命指导原则一、概述 3二、适用范围 4三、基本要求 4（一）、货架寿命影响因素 4（二）货架寿命验证过程 6（三）货架寿命验证内容 6（四）参考标准 1.0.（五）注册时应提交的技术文件 1.0.四、名词解释 1.1五、参考文献 1.3六、起草单位 1.3附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准 1.4无源植入性医疗器械货架寿命指导原则一、概述医疗器械货架寿命具有保持医疗器械终产品正常发挥 预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意 味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使 用中具有潜在的风险。为了进一步明确对无源植入性医疗器 械产品注册申报资料的要求， 指导申请人 / 制造商对无源植入 性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，特制订本 指导原则。其他无源类医疗器械产品可根据实际情况参照执 行。本指导原则系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般 要求，未涉及其他技术要求。对于其他技术要求的注册申报 资料的准备，还需申请人 / 制造商参考相关的法规和指导文 件。如有其他法规和指导文件涉及某类医疗器械货架寿命的 具体规定，建议申请人 / 制造商结合本指导原则一并使用。本指导原则系对申请人 / 制造商和审查人员的指导性文 件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强 制执行。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以 采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。 申请者 / 制造 商应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水 平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的 不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命 的研究及相关注册申报资料的准备。三、基本要求（一）、货架寿命影响因素影响医疗器械货架寿命的因素很多，主要包括外部因素 和内部因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相 关的影响因素，但不仅限于以下内容。外部因素主要包括：1. 储存条件，例如：温度、湿度、光照、通风情况、气 压、放射物质污染等；2. 运输条件，例如：运输过程中的震动、冲撞；3. 生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可 能具有不同的货架寿命；4. 生产环境，如无菌医疗器械生产场所的微生物负荷；5. 包装，例如：在不同尺寸容器中包装的产品可能具有 不同的货架寿命。内部因素一般包括：1. 医疗器械中各原材料 / 组件随时间的推移而发生退化， 导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医 疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、 生物活性因子等；2. 医疗器械中各原材料 / 组件之间可能发生的相互作用；3. 医疗器械中各原材料 / 组件与包装材料（包括保存介 质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用；4. 生产工艺对医疗器械中各原材料 / 组件、包装材料造成 的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等；5. 如医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些 物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料 / 组件、 包装材料的影响；6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产 品的技术性能指标，当超出允差之后便造成器械失效。由于 影响因素很多，制造商不可能将全部影响医疗器械货架寿命 的因素均进行有效控制，但应尽可能将各因素对医疗器械技 术性能指标造成的影响降至最低。需要强调的是，并不是所有的无源植入性医疗器械均需 要有一个确定的货架寿命。当某一医疗器械产品的原材料和 包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则没有 必要确定一个严格的货架寿命。另外，当某一医疗器械的稳 定性较差或临床使用风险过高时，其货架寿命则需要进行严 格的验证。对于以灭菌状态供应的医疗器械产品，制造商应 指定一个经过验证的确定的货架寿命。（二）货架寿命验证过程医疗器械货架寿命贯穿该器械研发的整个过程，制造商 应在医疗器械产品研发的最初阶段考虑其货架寿命，并在产 品的验证和改进过程中不断进行确认。首先，制造商要为医疗器械产品设定保证运输、储存和 使用需要的货架寿命。其次，制造商需对用于生产和包装医疗器械的材料、组 件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。 如必要，还需进行实验室验证和调整生产工艺。制造商根据评估结果设计医疗器械产品的货架寿命验 证方案，并按照方案确定该医疗器械产品的货架寿命。如验 证结果不能被制造商所接受，则需对产品进行改进后，并于 改进后进行重新验证。最后，制造商需要制定一个严格的质量管理文件以确保 生产、运输和销售的产品在货架寿命内。医疗器械制造商应认真保存货架寿命验证过程中涉及 的各种文件，以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价 时可提供详细的支持性资料。三）货架寿命验证内容1. 验证试验类型医疗器械货架寿命的验证试验通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。（1 ）加速稳定性试验加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态 下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速 因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退 化情况的试验。加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的 化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius ）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反 应速率的增加或降低按照以下公式进行：*/ktr dq dtAgr :反应进行的速率； A :材料的常数（频率因子）；：表观活化能（eV）； k:波尔兹 曼常数（0.8617 xiO-4eV/K ）; t :绝对温度。大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低10 c会导致化学反应速率增加一倍或减半。则可根据阿列纽斯反应 速率函数建立加速老化简化公式：AAT Rt/q：TAAE10）AAT:加速老化时间；RT:实时老化时间；Q10 :温度升高或降低 10 C的老化系数；Taa :加速老化温度；Trt:正常储存条件下温度。上述公式反应了加速稳定性试验中加速老化时间与对 应的货架寿命的关系。其中， Q10 一般设定为 2 。当制造商 对产品和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10 可保守设定为 1.8 。如制造商在加速稳定性试验中设定的Q10 大于 2 ，则应同时提供详细的相关研究资料。另一方面，设定较高的 加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较 高的温度可能导致医疗器械原材料/ 组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏 差。因此，加速老化温度一般不应超过 60 C。如制造商在加 速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦应提供详细 的相关研究资料。此外，当医疗器械的原材料和 / 或组件在高温状态下易发 生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿 命。（ 2 ）实时稳定性试验 实时稳定性试验是指将某一产品在预定的储存条件下 放置，直至监测到其性能指标不能符合既定要求为止。实时稳定性试验中，制造商应根据产品的实际生产、运 输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定 的时间间隔内对产品进行测试。由于中国大部分地区为亚热 带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：25 C2 C, 60%RH 10%RH。医疗器械产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同 时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证 据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性 试验结果为准。2. 验证试验项目无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，制造商均需 在试验方案中设定测试项目、测试方法及测试结果判定标 准。测试内容包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两 方面。前者需包括所有与医疗器械货架寿命密切相关的物 理、化学、生物相容性测试项目，如适用，可采用包装封口 完整性测试用于替代无菌测试。后者则包括包装完整性、包 装强度和微生物屏障性能的评价项目。其中，包装完整性测 试项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目 力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项 目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏 试验和模拟运输试验等。制造商应在试验过程中应设立多个测试时间点（一般不 少于 3 个）对医疗器械产品进行测试。可采用零点时间性能 数据作为测试项目的参照指标。3. 进行验证试验的产品 医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的 终产品进行。验证的医疗器械应包括连续生产的三个批次的 产品。制造商可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验 以保证试验产品可代表最恶劣的常规生产情况，如进行一个 标准的灭菌周期后，附加一个或多个灭菌周期，或采用几种 不同的灭菌方法。4. 验证试验中采用的统计处理方法 制造商应在设计验证试验方案时设定每一测试项目的 检测样品数量以确保测试结果具有统计学意义，并在试验报 告中提供相关信息。（四）参考标准建议医疗器械制造商尽可能采用国家标准、行业标准和 公认的国际标准中规定的方法 / 措施对其医疗器械产品货架 寿命进行验证，以减少验证试验结果的偏差，提高验证试验 结论的准确性。附件中列举了可能在货架寿命验证过程中涉 及的部分标准，但不仅限于所列内容。（五）注册时应提交的技术文件医疗器械制造商在产品首次注册时需提供详细的货架 寿命验证资料，一般包括以下内容：（1）申请注册医疗器械产品的描述性文件。提供该器 械原材料、包装材料、生产工艺流程、灭菌方法（如涉及） 货架寿命的详细信息；（2）制造商在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告。包括包装材料与采用的灭菌方法适用 性的评价资料，包装材料的生物相容性评价资料等；（3）提供医疗器械说明书、标签及包装标识中与灭菌 方法及货架寿命有关的内容；（4）实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提 供试验方案中测试项目、测试结果及其判定标准、测试时间 点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；（ 5 ）由于实时稳定性试验的测试周期较长，如制造商 未能提供充分的实时稳定性试验资料，且已完成了该医疗器 械的加速稳定性试验，试验结果可初步证明其具有预期的货 架寿命，则在该器械首次注册时可提供实时稳定性试验的方 案和中期的验证报告，以及加速稳定性试验的试验方案和试 验报告，制造商应承诺在医疗器械上市后继续开展并完成实 时稳定性试验，并在重新注册时补充提交该试验报告。加速稳定性试验的试验方案及试验报告中应提供试验 方案中测试项目、测试结果及其判定标准、加速老化参数、 测试时间点及测试样本量的确定依据和相关研究资料；（6）包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；（7）制造商认为应在注册时提交的其他相关支持性资 料。四、名词解释1. 医疗器械( Medical Device ) 制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于 人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设备、器具、机 器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其 它相似或相关物品。这些目的是： 疾病的诊断、预防、监护、治疗、或者缓解； 损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿； 解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持； 支持或维持生命； 妊娠控制； 医疗器械的消毒； 通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信 息。其作用于人体体表或体内的主设计作用不是用药理学、 免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定 辅助作用。 (全球协调工作组织， Global Harmonization Task Force )。2 植入性医疗器械( Implantable Medical Device)是指任何通过外科手术达到下列目的的医疗器械：全部 或部分插入人体或自然腔道中，或为替代上表皮或眼表面 此类医疗器械，通过外科手段在术后置留体内 30 天以上， 并只能通过内科或外科手段取出。注：该定义不适用于有源 植 入 性 医 疗 器 械 。( 全 球 协 调 工 作 组 织 ， GlobalHarmonization Task Force)。3.货架寿命( Shelf Life )是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间 段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗 器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。( ShelfLife of Medical Devices, FDA )。五、参考文献1 Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April19912 Container and Closure System Integrity Testing inLieu of Sterility Testing as a Component of the StabilityProtocol for Sterile Products, FDA, February 20083 Guidance Technical Files and Design Dossiers forNon Active Medical Devices, TuV S uD Product ServiceGmbH, July 20084 化学药物稳定性研究技术指导原则 2005.35 王春仁，许伟，医疗器械加速老化实验确定有效期的基 本原理和方法， 中国医疗器械信息 2008 年第 14 卷第 5 期六、起草单位国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心附件：货架寿命验证过程中涉及的部分标准一、基本要求和质量体系标准1.ISO 11607-1 最终灭菌医疗器械的包装第 1 部分 :材 料、无菌屏障系统和包装系统要求2.ISO 11607-2 最终灭菌医疗器械的包装 第 2 部分 成 形、密封和装配过程的确认要求二、包装系统试验方法标准1. YY/T 0681.1-2009 无菌医疗器械包装试验方法 第 1 部分：加速老化试验指南； (ASTM F 1980 )2. YY/T 0681.2 无菌医疗器械包装试验方法 第 2 部分： 软性屏障材料的密封强度； (ASTM F 88 )3. YY/T 0681.3 无菌医疗器械包装试验方法 第 3 部分： 无约束包装抗内压破坏； (ASTM F 1140 )4. YY/T 0681.4 无菌医疗器械包装试验方法 第 4 部分： 染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏； (ASTM F 1929 )5. YY/T 0681.5 无菌医疗器械包装试验方法 第 5 部分： 内压法检测粗大泄漏 (气泡法 )；( ASTM F 2096 )6. ASTM D 4169 运输集装箱和系统性能测试7. ASTM F 1608 透气包装材料阻微生物穿透等级试验三、包装材料标准1.YY/T 0698.2-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 2部分：灭菌包裹材料 要求和试验方法 ;(EN 868-2)2. YY/T 0698.3-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 3 部分：纸袋、组合袋和卷材生产用纸 要求和试验方法 (EN 868-3)3. YY/T 0698.4-2009 最终灭菌医疗器械包装材料第 4部分：纸袋 要求和试验方法； (EN 868-4)4.YY/T 0698.5-2009 最终灭菌医疗器械包装材料第 5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷材 要求和试验 方法； (EN 868-5)5. YY/T 0698.6-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 6 部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用 纸 要求和试验方法； (EN 868)6. YY/T 0698.7-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 7 部分：环氧乙烷或辐射灭菌的医用无菌屏障系统生产用可密 封涂胶纸 要求和试验方法； (EN 868-7)7. YY/T 0698.8-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 8 部分：蒸汽灭菌器用重复性使用灭菌容器 要求和试验方 法；(EN 868-8)8. YY/T 0698.9-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第 9 部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织 造布材料 要求和试验方法； (EN 868-9)9. YY/T 0698.10-2009 最终灭菌医疗器械包装材料 第10 部分：可密封组合袋、 卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织 造布材料 要求和试验方法； (EN 868-10)