肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展课件

肝癌(n i)诊疗规范放射治疗靶区勾画原则及进展 解放军302医院(yyun)肿瘤放射治疗中心 李玉 2014年4月2日第一页，共七十页。 世界卫生组织世界卫生组织(WHO)在在2014年年2月月3日发表了日发表了全球癌症报告全球癌症报告2014，研究研究(ynji)称称2012年全球癌症患者年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。其中大部分在中国。 2012年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤种恶性肿瘤( xng zhng li)中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。背景背景(bijng)资料资料2014 全球癌症报告全球癌症报告第二页，共七十页。 2012年全世界共新增年全世界共新增1400万癌症病例并有万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国万人死亡。其中，中国(zhn u)新增新增307万癌症患者并造成约万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的万人死亡，分别占全球总量的21.9%和和26.8%。2014 全球全球(qunqi)癌症报告癌症报告第三页，共七十页。我国肿瘤登记我国肿瘤登记(dngj)地区恶性肿瘤发病率地区恶性肿瘤发病率 肝癌位于第肝癌位于第4位位我国肝癌我国肝癌(n i)发病现状发病现状第四页，共七十页。我国肿瘤我国肿瘤(zhngli)登记地区恶性肿瘤登记地区恶性肿瘤(zhngli)死亡率死亡率 肝癌位于第肝癌位于第2位位我国肝癌死亡我国肝癌死亡(swng)现状现状第五页，共七十页。我国肝癌(n i)患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% 我国肝癌患者的BCLC 分期(fn q)情况*数据来源于数据来源于2008-20092008-2009中国肝癌中国肝癌(n i)(n i)特征和治疗分析调特征和治疗分析调研研p 确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）p 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）中国肝癌患者的临床特征中国肝癌患者的临床特征第六页，共七十页。 目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段，但手术切除只占有(zhnyu)20%左右，根治性切除可是5年生存率达到50%，但这些都是高选择的病人。术后3年复发率为40%-50%，5年转移及复发率在60%-70%左右。肝癌5年生存率发达国家为6%，发展中国家为5%。Surg Oncol. 2007, 141(5): 589-587.Surg Oncol. 2007, 141(5): 589-587.Shimada K,J Ann Surg Oncol. 2007, 14(8), 2337-2347.Shimada K,J Ann Surg Oncol. 2007, 14(8), 2337-2347. 肝癌肝癌(n i)治疗现状治疗现状第七页，共七十页。原发性肝癌诊疗(zhnlio)规范（2011年版）美国国家综合癌症网（美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南）肝癌临床实践指南美国肝病研究协会（美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南）肝癌临床治疗指南欧洲（欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南）肝癌临床实践指南巴塞罗那（巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略）肝癌分期和治疗策略亚太肝病学会（亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南）肝癌治疗指南日本日本(r bn)肝脏病学会（肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略）共识肝癌治疗策略 因为肝癌的复杂性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被我国完全接受 。为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过认真的研究和讨论，2011年9月制定(zhdng)并颁布了原发性肝癌诊疗规范（2011年版）。第八页，共七十页。肝癌肝癌病因和发病机理：病因和发病机理： 肝炎病毒感染和肝硬化霉菌(mjn)及其毒素亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类遗传因素第九页，共七十页。 病毒性肝炎：病毒性肝炎：肝癌患者(hunzh)中约有1/3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率低发肝癌患者血清HBV标志物阳性率达90%免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可改变肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病密切相关 肝炎病毒是促癌因素之一肝炎病毒是促癌因素之一第十页，共七十页。 肝硬化肝硬化 肝癌患者合并肝硬化占5090%； 肝癌合并乙肝后肝硬化的类型大结节性肝硬化 肝硬化发展为肝癌10-20左右 恶变的原因：坏死(hui s)增生不典型性增生肝细胞癌第十一页，共七十页。黄曲霉毒素 代谢产物黄曲霉毒素B1有强烈致癌作用 动物实验化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿(l fn)、亚 硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯农药寄生虫：肝吸虫病胆管细胞癌 多种因素协同作用，肝炎病毒为主多种因素协同作用，肝炎病毒为主第十二页，共七十页。病 理小癌型小癌型 直径直径3cm结节型结节型 直径直径(zhjng)5cm单块、多块或融合的巨大实体单块、多块或融合的巨大实体(sht)肿块肿块弥漫型弥漫型 大体形态分类大体形态分类第十三页，共七十页。细胞分型细胞分型 肝细胞型：肝细胞型：占占90%，由肝细胞发展而来，由肝细胞发展而来 胆管细胞型：胆管细胞型：少见，由胆管上皮细胞发少见，由胆管上皮细胞发 展而来展而来 混合型：混合型：更少见，癌细胞呈过渡更少见，癌细胞呈过渡(gud)形态形态病病 理理第十四页，共七十页。1血行转移血行转移 肝内转移：肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓最早、最常见，门脉癌栓 肝外转移：肝外转移：肺最多见，次之肾上腺肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结骨、主动脉旁淋巴结、脑、脑等等2淋巴淋巴(ln b)转移转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上3种植转移：种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔少见，腹膜、横膈、盆腔转移途径转移途径 肝脏肝脏(gnzng)肿瘤向外播撒肿瘤向外播撒肺肺 47%淋巴结淋巴结 30%脑脑 2%骨骨 11%腹膜腹膜 17%腹腔脏器腹腔脏器 19%肾上腺肾上腺 13%第十五页，共七十页。肝癌(n i)脑转移肝癌脑转移率虽然肝癌脑转移率虽然(surn)非常低，国外非常低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为例尸检报告肝癌脑转移率为2%，文献统计肝癌脑转移率为文献统计肝癌脑转移率为0.6%。第十六页，共七十页。其它部位肿瘤(zhngli)肝转移结、直肠36.5%肺 43%乳腺 5%15%胃 13.5%30%食管23%妇科21%鼻咽第十七页，共七十页。原发性原发性肝癌肝癌的筛查监测及诊断的筛查监测及诊断 我国肝癌发病(f bng)病因复杂，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此, 肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。 常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危(o wi)人群，一般是每隔6个月进行一次检查。 2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者(xuzh)认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。第十八页，共七十页。 标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的所有实体肿瘤中，惟有HCC可采用临可采用临床诊断标准。床诊断标准。同时满足以下条件中的同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者两项或者1+2(2)+3 三项时，可确立三项时，可确立HCC。 1具有具有肝硬化肝硬化以及以及HBV（或）（或）HCV感染的证据。感染的证据。 2典型典型HCC影像学特征：影像学特征：CT和（或）和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。而静脉期或延迟期快速洗脱。 (1) 如果肝脏占位直径如果肝脏占位直径2 cm，CT和和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述述肝癌肝癌的特征，即可诊断的特征，即可诊断HCC； (2)如果肝脏占位直径为如果肝脏占位直径为1-2 cm，则需要，则需要CT和和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌肝癌的特征，方可诊断的特征，方可诊断HCC。 3血清血清AFP400ug/L持续持续1个月或个月或200ug/L持续持续2个月，并排除其他原因引起的个月，并排除其他原因引起的AFP升高，包括升高，包括(boku)妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌肝癌等。等。尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需仔细鉴别(jinbi)、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检 诊诊 断断第十九页，共七十页。慢性肝病和/或肝硬化患者直径1cm每3月复查保持不变病灶增大影像改变多排增强CT/ MRI肝穿活检和/或DSA随访发现结节无结节AFP (+)AFP (-）增强CT或MRI2cm1种检查典型影像1-2cm2种检查无典型影像AFP(-)AFP(+)明确不确定排除诊断HCC非典型结节典型结节无结节AFP+影像随访按病灶大小进入随访或其他诊断流程 原发性肝癌原发性肝癌(n i)诊断流程诊断流程原发性肝癌诊断流程中可以看出：原发性肝癌诊断流程中可以看出：CT MR DSA 相互结合相互结合(jih)效果更佳明确效果更佳明确第二十页，共七十页。肝癌局部肝癌局部(jb)(jb)治疗治疗手术手术(shush)(shush)治疗治疗非手术治疗非手术治疗放射治疗放射治疗化疗化疗激素治疗激素治疗(zhlio)免疫疗法免疫疗法分子靶向治疗分子靶向治疗肝癌系统治疗肝癌系统治疗 肝癌治疗肝癌治疗第二十一页，共七十页。综合系统治疗是综合系统治疗是肝癌肝癌治疗的趋势治疗的趋势 我国HCC患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他(qt)治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势一定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如一直以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身情况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。肝癌肝癌(n i)治疗治疗第二十二页，共七十页。确诊HCCPS3-4或Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B对症支持治疗肝外转移或侵犯血管TACE/放疗/化疗/靶向治疗无肝外转移无血管侵犯肿瘤数目4个肿瘤数目1-3个TACE/手术/消融治疗手术/TACE/消融治疗其中单发5cm/多发最大3cm且无血管及淋巴结侵犯者可行肝移植肝癌多学科肝癌多学科(xuk)综合治疗模式建议综合治疗模式建议第二十三页，共七十页。肝切术后生存率自肝切术后生存率自90年代年代(nindi)以来未有明显提高以来未有明显提高60年代(nindi)至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存(shngcn)时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据手术疗效第二十四页，共七十页。肝移植术后可提高肝移植术后可提高(t go)生存率，但复发率高也不容小视生存率，但复发率高也不容小视5年生存率达65%-78%DFS: 无疾病(jbng)生存期；LDLT: 活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；P0.05Melloul E, et al. Semin Oncol.2012;39(4):510-21.肝移植疗效(lioxio) 第二十五页，共七十页。2002年的香港及巴塞罗那研究年的香港及巴塞罗那研究奠定奠定TACE成为中期肝癌成为中期肝癌(n i)标准治疗的基础标准治疗的基础3年总体(zngt)生存率：262 29%1持续客观有效率（3-6个月）：351 39%2化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组 100806040200p0.0091p=0.0022生存率 (%)生存率 (%)随机分组 (月份)巴塞罗那香港1. Llovet JM, et al.Lancet.2002;359:1734-9.2. Lo C-M, et al.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042介入治疗 2002年巴萨罗那分期(fn q)奠定了介入治疗在肝癌中的地位 第二十六页，共七十页。 远期(yun q)疗效有限 5年生存率欠佳 达不到临床治愈 只针对局部的治疗措施(cush) 难以栓塞肿瘤的全部供血血管 引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿 瘤血管的进一步生长 治疗后VEGF水平的升高影响 HCC预后介入(jir)治疗 第二十七页，共七十页。 射频消融 (RFA) 微波消融(MWA) 冷冻治疗(zhlio)（Cryoablation） 高功率超声聚焦消融(HIFU) 无水乙醇注射治疗(PEI)原发性肝癌诊疗(zhnlio)规范(2011年版)消融(xiorng)治疗 第二十八页，共七十页。总生存率：射频消融与手术总生存率：射频消融与手术(shush)切除接近切除接近Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.第二十九页，共七十页。射频消融射频消融(xiorng)后局部复发率后局部复发率1.7%-41%Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.第三十页，共七十页。 以上数据都是高选择符合适应症的患者(hunzh)疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。消融(xiorng)治疗 适应症不严适应症不严消融消融(xiorng)治疗治疗技术的毁灭技术的毁灭第三十一页，共七十页。2012 EASL 指南(zhnn)（欧洲肝脏病研究协会）：不推荐采用系统化疗药物治疗肝癌EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43.肝癌(n i)化疗第三十二页，共七十页。u EACH研究：研究：FOLFOX4方案方案*对比多柔比星治疗晚期对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、的随机、开放、多中心多中心(zhngxn)期临床研究期临床研究评价指标评价指标FOLFOX4治疗组（治疗组（n=184）多柔比星对照组（多柔比星对照组（n=187）P值值中位中位OS（月）（月）6.44.90.0859 中位中位TTP2.91.70.0001缓解率缓解率8.2%2. 7%0.0233疾病控制率疾病控制率52.2%31.6%0.0001不良事件不良事件两组两组4级不良事件发生率相似级不良事件发生率相似OS：总生存期；TTP：至肿瘤(zhngli)进展时间* FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙 Oin S, et al. J Clin Oncol.2010; 28(15s): (suppl; abstr 4008) .FOLFOX4方案方案(fng n)优于多柔比星方案优于多柔比星方案(fng n)化疗研究最新进展 EACH研究FOLFOX4方案优于多柔比星方案第三十三页，共七十页。 亚组研究亚组研究他莫昔芬组他莫昔芬组n/N对照组对照组*n/NPeto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed. 95%CIPeto Odds RatioExp(O-E)/V Fixed. 95%CIChow 2002 120mg117/12060/651.291.04, 1.60Chow 2002 60mg68/7460/651.080.84, 1.38Elba 19946/1110/110.420.14, 1.24CLIP 2002209/237211/2400.970.81, 1.16Riestra 199826/4022/371.300.80, 2.13Liu 200060/6158/580.140.00, 7.10Melia 198720/2522/280.820.46, 1.44Martinez Cereyo 19948/2011/160.560.22, 1.39Barbare 20020/2100/2100.00.0, 0.0Castells 199535/5840/620.910.60, 1.37Coll 199521/2923/321.000.65, 1.53Total (95%CI)1.050.94, 1.161. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9.2. Nowak A, et al. Cochrane Database Syst Rev.2004;(3):CD001024. 3. Becker G, et al. Hepatology. 2007;45(1):9-15. 支持支持(zhch)他莫昔他莫昔芬组芬组支持支持(zhch)对照组对照组*安慰剂或无治疗(zhlio)总体效应检测：Z= 0.86 (P=0.39)异质性：Chi2=1214, df=9(P=0.21); I2=26%激素治疗 未证实获益第三十四页，共七十页。作者作者杂志，年杂志，年入组患者入组患者治疗治疗结果结果Lai LC, et al.Hepatology. 1993 n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）Llovet JM, et al.Hepatology. 2000 n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%, P=0.192年生存率:38%vs12%, P=0.14)Reinisch W, et al.J Immunother 2002 n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解Lee WC, et al.J Immunother 2005 n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40% 目前(mqin)，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞1. Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-9.2. Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-14. 免疫(miny)疗法探索中第三十五页，共七十页。 Alejandro F,Maria ER,Carlos R,et al.Semin Liver Dis .2010;30:61-74.BCLC分期和治疗(zhlio)策略(2010)消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期(zoq)（0） 1 HCC 2cm原位癌早期(zoq) (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼靶向药物 BCLC分期和治疗策略(2010) 推荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗第三十六页，共七十页。 尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太地区的需求。多数地区的需求。多数(dush)患者由于药物成本及副作用，无法使用患者由于药物成本及副作用，无法使用索拉菲尼进行治疗。索拉菲尼进行治疗。研究表明：服用索拉菲尼，研究表明：服用索拉菲尼，100%出现毒副作用，出现毒副作用，72、5%因毒副作因毒副作用减少索拉菲尼用量，用减少索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止服用因毒副作用永久停止服用。 停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、低磷血症、停药原因分别是手足综合征、血小板降低、高血压、低磷血症、中性粒细胞减少。中性粒细胞减少。Eur J Cancer,2011,47:2117-2127第三十七页，共七十页。 由于肝癌的恶性程度高，进展迅速，对于不能手术切除的原发性肝癌目前尚没有具明显优势的治疗手段，需要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对(yngdu) 放疗与手术、放疗与TACE、以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分卫生部原发性肝癌卫生部原发性肝癌(n i)放射治疗规范放射治疗规范2011 肝癌肝癌(n i)放射治疗放射治疗第三十八页，共七十页。 随着科学技术及对肝脏的认识的发展，肝癌放射治疗在最近随着科学技术及对肝脏的认识的发展，肝癌放射治疗在最近10年得年得到到(d do)重新肯定，治疗疗效已经得到重新肯定，治疗疗效已经得到(d do)业内认可，并作为中晚业内认可，并作为中晚期患者的治疗手段，在原发性肝癌诊治指南中得到期患者的治疗手段，在原发性肝癌诊治指南中得到(d do)推荐，推荐，估估计有计有65%的原发性肝癌患者在某一阶段需要放射治疗。的原发性肝癌患者在某一阶段需要放射治疗。 放射治疗放射治疗第三十九页，共七十页。放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一20世纪90年代以前，由于放疗的效果差，且对肝脏损伤也大，因此HCC患者较少进行放疗90年代中期之后，现代精确放疗技术(jsh)的发展，出现了三维适形放疗（3DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）等技术(jsh)。为放疗治疗肝癌提供了新的机会国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除、经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%30%第四十页，共七十页。自1956年Ariel 应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史放射治疗技术经历了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程肝脏被认为(rnwi)是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30GyRARARARA第四十一页，共七十页。 实际上肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌 （如鼻咽癌） 随着CT 的普及，电脑处理图像技术突飞猛进，放射治疗设备和影像学的进步，精确放疗成为可能 三维适形放疗（3D-CRT）是应用最为广泛的立体定向放疗系统，通过共面或非共面高能射线(shxin)束入射形状的调整，形成与靶区三维空间形状相符合的剂量分布， 此技术可减少正常肝组织损伤，同时提升肿瘤剂量， 目前已得到普遍认可。第四十二页，共七十页。一般认为，下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除或患者拒绝手术另外, 对已发生远处转移的患者有时(yush)可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等第四十三页，共七十页。主要适用于下列情况：一般情况好，如KPS70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶手术后有残留病灶者需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓远处(yun ch)转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移，可减轻患者的症状，改善生活质量第四十四页，共七十页。作为肝癌综合(zngh)治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期第四十五页，共七十页。肝癌(n i)放疗绝对禁忌症：肝癌放疗肝癌放疗(fn lio)绝对禁忌症绝对禁忌症肝功能肝功能Child-Pugh C第四十六页，共七十页。大大分割照射分割照射，如每次如每次5Gy，每周照射，每周照射3次，总剂量次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大常规常规(chnggu)分割放射，分割放射，如如2Gy/次，每日次，每日1次，每周照射次，每周照射5次，总剂量次，总剂量50-62 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制哪种分割方法更好？哪种分割方法更好？ 还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显善明显对需要对需要(xyo)在短期缓解临床症状的患者更适于大分割放疗在短期缓解临床症状的患者更适于大分割放疗肝癌肝癌(n i)放疗放疗剂量剂量第四十七页，共七十页。肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展放疗（伴化疗）治疗不能切除的放疗（伴化疗）治疗不能切除的HCC组别组别患者患者人数人数放射剂量（放射剂量（Gy）化疗化疗有效率有效率（%）Stillwagon等（RTOG）13521,3qd合用ARD、5-FU22Order等（RTOG）10521,3qd+131碘10-122疗程合用ARD和5-FU48Seong等2751.8(平均),1.8qd无67Dawson等2558.5(中位数),1.5qd合并HAI氟尿嘧啶脱氧核苷68RTOG：放疗(fn lio)肿瘤研究组；qd：每天；ADR：多柔比星第四十八页，共七十页。肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展HCC放疗指南放疗指南肝脏的非肿瘤部分肝脏的非肿瘤部分靛氰绿实验（靛氰绿实验（Gy）10%10.1%-20%20.1%-30%1/340Gy不放疗不放疗1/3-1/250Gy40Gy不放疗1/260Gy50Gy40GyCheng SH,Lin YM,Chuang VP,et al. A pilot study of three-dimensional conformal radiotherapy in unresectable hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 1999;14;1025-1033.国外放射治疗还参考国外放射治疗还参考(cnko)肝癌术前肝癌术前ICG实验实验第四十九页，共七十页。肝大部分位于右季肋区和腹上区，小部肝大部分位于右季肋区和腹上区，小部分达左季肋区分达左季肋区 肝大部分被肋所掩盖，仅在腹上区的左、肝大部分被肋所掩盖，仅在腹上区的左、右肋弓之间有小部分露于剑突下右肋弓之间有小部分露于剑突下 在呼吸时肝可随膈肌上下移动，两个在呼吸时肝可随膈肌上下移动，两个(lin )呼吸间肝脏动度为：呼吸间肝脏动度为：2.6-23.7mm。左右为：左右为：0.1-5.9 mm前后为：前后为：2.2-5.9 mm上下为：上下为：0.2-11.7mm肝脏(gnzng)解剖位置及动度靶区勾画勾画(guhu)1486-9第五十页，共七十页。大体肿瘤大体肿瘤(zhngli)的范围（的范围（GTV）：）： 采用采用CT和和MRI图像融合技术，结合图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确后的碘油沉积来确定定PET-CT在肝癌在肝癌(n i)在靶区勾画中作用？在靶区勾画中作用？第五十一页，共七十页。PET-CT在肝癌治疗(zhlio)中作用 目前PET中最常用的显像剂为18F2FDG(氟代脱氧葡萄糖),利用18F-FDG与葡萄糖的分子结构相似性行代谢显像,肿瘤组织葡萄糖代谢活跃,表现为肿瘤组织的高摄取。肝脏本身就是糖原(tn yun)储存地，本身对F-FDG聚集程度较高，进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示。对原发肝细胞癌的诊断研究指出：原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有50%左右。 分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示 PET-CT在肝癌放射治疗中靶区勾画在肝癌放射治疗中靶区勾画(guhu)没有太大参考作用没有太大参考作用第五十二页，共七十页。1、患者治疗前准确分期2、预后评估提供有意义的信息 基因(jyn)表达方面 高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性，分化程度低。 肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值1.5者生存期明显缩短。3、疗效评价 PET-CT、血管造影DSA、CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和准确度分别为： PET-CT 血管造影DSA CT 灵敏度 90.3% 93.6% 61.3% 准确度 92.3% 96.2% 75%PET-CT在肝癌治疗(zhlio)中作用2.5.6.7第五十三页，共七十页。 实施放疗前先进行TACE，再重新评估，进一步放射治疗。这种方案具有以下好处： 发现和治疗小的肝癌病灶 肿瘤靶区的认定 完成放疗计划实施前的验证 可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现(chxin)播散 的时间TECA在肝癌(n i)治疗中作用第五十四页，共七十页。靶区定位：临床肿瘤体积（CTV）： 为GTV外加5 10 mm 计划体积（PTV）： 在使用(shyng)ABC装置条件下为CTV外加6 mm。 在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定第五十五页，共七十页。在没有使用在没有使用(shyng)ABC时时靶区外放情况：靶区外放情况：计划体积（计划体积（PTV）：）：在在CTV基础上基础上左右左右(zuyu)方向外扩：方向外扩：6-9mm前后方向外扩：前后方向外扩：9-12mm向上外扩：向上外扩： 10mm向下外扩：向下外扩： 19-21mm1486第五十六页，共七十页。放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小因此一般先用3DCRT技术; 如果达不到(b do)剂量学的要求，则用IMRT技术IMRT更适用于下述患者： 肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射 或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时第五十七页，共七十页。急性期（放疗期间）毒副作用主要包括： 厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血急性肝功能损害：胆红素升高，血清ALT 升高骨髓抑制急性肝损伤(snshng)往往可逆、易修复第五十八页，共七十页。放疗的后期（4个月内）损伤主要是放射诱导的肝病（RILD），临床表现和诊断标准如下：已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种：典型的RILD：发病快，短期内迅速出现大量腹水(fshu)和肝脏肿大，伴AKP正常值的2倍，或ALT正常值的5倍非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害第五十九页，共七十页。RILD是一种严重的放射并发症，不可逆，一旦发生，死亡率高达80% 治疗主要是对症治疗预防是关键(gunjin)，照射剂量限制在耐受范围内（国人为22 Gy）国内资料表明国内资料表明我国肝癌患者我国肝癌患者(hunzh)肝脏的耐受剂量肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量全肝平均剂量)是：是：Chlild-Pugh A级患者级患者23Gy，Chlild-Pugh B 级患者可能是级患者可能是6Gy避免避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量发生的关键是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制限制(xinzh)在能够耐受的范围内在能够耐受的范围内第六十页，共七十页。RILD的诱因：包括原有的肝脏功能差，如Child-Pugh B级肝脏的受照体积大，剂量高同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓如果放疗的同时使用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如RTOG II级肝损伤，如继续(jx)放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，避免治疗后RILD的出现第六十一页，共七十页。小结(xioji) 2011年卫生部颁布的 原发性诊疗规范 中的放射治疗，都是常规普通放疗。随着近年(jn nin)的科技发展，尤其是第四代CK、TOM0等先进放疗设备的出现，使的肝脏肿瘤在SBRT治疗中取得良好进展。第六十二页，共七十页。肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展立体定向放射治疗肝癌的疗效研究立体定向放射治疗肝癌的疗效研究报告者报告者报告时间报告时间肿瘤情况肿瘤情况例数例数剂量剂量18个月个月控制率（控制率（%）Wulf等2001肝脏转移癌及胆管细胞癌2430Gy/3次61Herfarth&Debus2005肝脏肿瘤70中位22Gy66科罗拉多大学2006肝脏肿瘤 最大直径6cm散在病灶数3个28个病灶60Gy/3次93在已进行的三项体部立体在已进行的三项体部立体(lt)定向放射治疗肝癌的研究中，超过一年的局控定向放射治疗肝癌的研究中，超过一年的局控率均高于率均高于60%。 科罗拉多大学研究的独特科罗拉多大学研究的独特(dt)之处在于该研究关注了之处在于该研究关注了SBRT中正常肝脏组织耐中正常肝脏组织耐受剂量，分三次的受剂量，分三次的SBRT中至少应保持中至少应保持700ml的正常肝脏组织的受照剂量低于的正常肝脏组织的受照剂量低于15Gy，每，每次正常肝脏组织受量不应超过次正常肝脏组织受量不应超过5Gy，不会出现放射性肝炎。，不会出现放射性肝炎。434-42第六十三页，共七十页。肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展不可切除肝细胞癌立体定向放射治疗的效果和毒性情况不可切除肝细胞癌立体定向放射治疗的效果和毒性情况报告者报告者报告报告时间时间靶区大小靶区大小例数例数剂量剂量生存情况生存情况毒副作用毒副作用中位中位1年年2年年3年年Andolino DL20116cm6014Gy*3次8Gy*5次44.47667无III级毒性Ibarra RA2012135-334cm32121-45Gy/3次34875527III级毒性 6.2%IV级毒性 3.1%Dewas S20124240-45Gy/3-4次84.658.3胃肠道溃疡5%放射性肝病1.7%Bae SH2012最大径5cm20 50Gy/10次10087.9无III级毒性Price TR2012最大径6cm单发2624-48Gy/3-5次776060无报道不可不可(bk)切除肝癌立体定向放射治疗疗效及安全性切除肝癌立体定向放射治疗疗效及安全性这些数据部包括小肝癌接受这些数据部包括小肝癌接受(jishu)手术（包括肝移植）或射频消融的早期手术（包括肝移植）或射频消融的早期肝癌。肝癌。2年生存率都达到了年生存率都达到了60%。第六十四页，共七十页。 以上研究及报道都是肝脏肿瘤数目不超过以上研究及报道都是肝脏肿瘤数目不超过3个，病灶个，病灶6cm，肝功能良好。然而在，肝功能良好。然而在实际临床中，符合这类要求病人所占肝癌患者比例较少，治疗方法较多，放射治疗效果实际临床中，符合这类要求病人所占肝癌患者比例较少，治疗方法较多，放射治疗效果与其它治疗方法无明显与其它治疗方法无明显(mngxin)差异。临床上差异。临床上80%的晚期患者需要有效方法进一的晚期患者需要有效方法进一步处理。步处理。第六十五页，共七十页。 20世纪世纪90年代后期，年代后期，CT、MRI、PET和和PET-CT技术的逐渐普及和放疗设备不断更新及技术技术的逐渐普及和放疗设备不断更新及技术的快速发展的快速发展(fzhn)，逐渐开展了，逐渐开展了3D-CRT、IMRT和具有和具有图像引导功能的图像引导功能的HT以及以及SBRT的临的临床治疗，真正做到了精准定位和精准放疗。尤其是射波刀的诞生，为肝癌放射治疗开床治疗，真正做到了精准定位和精准放疗。尤其是射波刀的诞生，为肝癌放射治疗开启了新篇章。启了新篇章。肝脏肝脏(gnzng)放射治疗技术发展放射治疗技术发展 第第四四代代射射波波刀刀第六十六页，共七十页。对于静态目标照射(zhosh)精度优于0.9 mm，动态目标的照射精度优于1.5 mm。射波刀优势射波刀优势(yush) 第六十七页，共七十页。 Oscar-Lambret癌症中心收治的癌症中心收治的120例肝癌患者行射波刀例肝癌患者行射波刀SBRT治疗结果治疗结果(ji gu)中位随中位随访访15个月，肝细胞癌和转移肝癌局控率分别为个月，肝细胞癌和转移肝癌局控率分别为80.4%和和72.5%。 一年和两年的生存率为一年和两年的生存率为84.6和和58.3%。 Louis等收治等收治25例不能用其它方法治疗的肝癌行射波刀放射治疗，患者均有不同例不能用其它方法治疗的肝癌行射波刀放射治疗，患者均有不同程度肝硬化。局控率为程度肝硬化。局控率为95%，中位随访，中位随访12.7个月，个月，1年和年和2年生存率分别为年生存率分别为79%和和52%。射波刀肝癌射波刀肝癌(n i)放射治疗疗效放射治疗疗效 Dewas S J.ancer Radiother.2012,16(1):58-69Louis C,J Technol Res Treat.2010;9(5):479-487第六十八页，共七十页。应用(yngyng)比例（%）* 数据(shj)来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研中国肝癌治疗中国肝癌治疗(zhlio)分析调研分析调研放射治疗放射治疗消融治疗消融治疗系统药物系统药物手术治疗手术治疗介入治疗介入治疗第六十九页，共七十页。肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展内容(nirng)总结肝癌诊疗规范。肝癌合并乙肝后肝硬化的类型大结节性肝硬化。胆管(dngun)细胞型：少见，由胆管(dngun)上皮细胞发 展而来。2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。其中单发5cm/多发最大3cm且。介入治疗。* FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙。FOLFOX4方案优于多柔比星方案。58/58。HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量第七十页，共七十页。