恶性肿瘤的实验诊断

.恶性肿瘤的实验诊断(一) 肿瘤标志物 TM 是显示肿瘤存在的生物化学指示物 与肿瘤相伴产生 抗原或激素或酶蛋白 存在于血液、体液及组织中 可定量或定性检测到 可以作为识别和追踪肿瘤存在和开展的标志1. 已建立的肿瘤标志物其本质是蛋白、多肽、酶和激素，除AFP能用作早期诊断外因肝脏是血池， I期肿瘤阳性检测率一般都低于20% 。2. 血清肿瘤标志物的生物学分类 糖类抗原: CA19-9 胚胎性抗原: AFP 肿瘤相关酶: PAPprostatic acid phosphatase 激素类标志物: HCG 其他蛋白质类: 2m3. 几种重要的血清肿瘤标志物(1) 糖类抗原12-5CA1251) 卵巢浆液性癌的肿瘤标志物2) 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率： 宫颈癌、宫体癌、子宫膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%3) 其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等4) 在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高5) 早期妊娠，也有CA125升高6) CA125的临床应用 卵巢癌和子宫膜癌的辅助诊断 观察病情及预测预后：治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于病症；CA125是判断疗效和复发的良好指标。 早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前CA125的水平就已升高(2) 糖类抗原15-3CA15-3 对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其缺乏 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率：如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般80%。 另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。 AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志物，80%以上的原发性肝癌患者血清AFP明显增高 AFP检测诊断肝癌的标准为：血清AFP测定结果大于500g/L持续4周；AFP含量有不断增高者；血清AFP测定结果大于200g/L持续8周。 血清AFP含量的检测对其它肿瘤的监测亦有重要临床价值。如睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患者血清AFP含量可以升高。(5) 细胞角蛋白片段19 - CYFRA21-1 良好的组织特异性，是非小细胞肺癌NSCLC首选肿瘤标志物 临床意义：非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关对手术、化疗和放疗的治疗的效果进展监测对非小细胞肺癌预后进展评估，初始血清高水平显示预后不良(6) 神经原特异性烯醇化酶NSE 分子量为80KD的蛋白酶，主要来源于神经细胞和神经分泌细胞，以及这些细胞起源的肿瘤细胞 NSE是检测小细胞肺癌的首选的肿瘤标志物 NSE是神经分泌肿瘤和精原细胞瘤的肿瘤标志物 临床意义：小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90神经分泌肿瘤 NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关(7) 前列腺特异性抗原Prostate Specific Antigen PSA PSA是前列腺的特异性标记物。属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性 PSA是筛查前列腺癌非常有价值的指标，常与直肠指诊及经直肠超声检查联合应用于无明显病症的50岁以上男性。 PSA可用于前列腺癌分期和疗效及病情监测 前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清PSA升高 在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离PSAf-PSA与总PSAtPSA)的比率更有临床价值。 游离PSA在正常男性含量小于1g/L(8) 激素类标志物1) 降钙素 CalciTonin, CT： 甲状腺髓样癌、SCLC (联合NSE、CEA)； 另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。2) 人绒毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG： 恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。(二) 肿瘤标志物新进展1. 胃蛋白酶原 PG(1) 胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体，在胃腔经盐酸或已有活性的胃蛋白酶作用变成胃蛋白酶。(2) 根据其生化性质和免疫原性将其分成2个亚群 胃蛋白酶原I，由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌； 胃蛋白酶原II,除由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌外,贲门腺和胃窦的幽门腺的黏液颈细胞以及十二指肠上段也能产生。(3) 胃部疾病的开展历程：浅表性胃炎胃粘膜糜烂溃疡萎缩性胃炎胃癌(4) 血清PG水平反映了不同部位胃粘膜的形态和功能：1) PGI是检测胃泌酸腺细胞功能的指针，胃酸分泌增多PGI升高，分泌减少或胃粘膜腺体萎缩PGI降低；2) PGII与胃底粘膜病变的相关性较大相对于胃窦粘膜，其升高与胃底腺管萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增值有关；3) PGI/II比值进展性降低与胃粘膜萎缩进展相关。因此，联合测定PGI和PGII比值可起到胃底腺粘膜血清学活检的作用。4) PG I70ng/mL，且PG I/ PG II90%浆液性卵巢癌中表达肺腺癌：在60%的肺腺癌中的高表达;在10%的肺鳞癌中表达(4) HE4和CA125用于卵巢癌诊断时的相互补充: 多数卵巢癌，HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织 - *些卵巢癌，CA125显著升高 - *些卵巢癌，HE4显著升高(5) 临床应用1) 卵巢癌早期诊断的高敏感性的肿瘤标志物 HE4是卵巢癌检测敏感性最高的肿瘤标志物，特别是早期无病症的I期卵巢癌 HE4对子宫膜癌的敏感性优于CA125 HE4与CA125联合使用比单独使用能更准确的判断疾病的良恶性2) HE4联合CA125改善卵巢癌治疗的管理 HE4监测卵巢癌的疾病状态，HE4水平反响治疗疗效并早期发现疾病复发 多数卵巢癌HE4和CA125同时升高，但有些卵巢癌只出现一个肿瘤标志物的升高，两者联合使用，可防止单一应用的阴性结果造成疾病复发监测的漏诊。(三) 肿瘤标志物的临床应用1. 肿瘤标志物的选择和应用原则 正确定位肿瘤标志物的诊断价值和应用原则 治疗前应该确定肿瘤标志物与肿瘤的关系 注意肿瘤标志物的复查间隔时间 注意影响肿瘤标志物浓度变化的生理和病理因素 注意检验方法的可比性 注意分析前变量对肿瘤标志物检测结果的影响 肿瘤基因诊断应该注意不同人群的差异2. 常见恶性肿瘤筛查(1) 高危险人群: 老年人;比拟长期住院病人; 相关的慢性病人; 有恶性肿瘤家族病史; 高度疑心自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;(2) 工程选择: AFP, CEA, PSA, CA125 CA19-9, 其他3. TM筛查结果解释(1) 阴性: 告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率较低; 指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查; 关于假阴性结果 肿瘤自身的假阴性因素有：肿瘤的大小和肿瘤细胞数目；细胞或细胞外表被封闭；肿瘤细胞合成分泌TM的速度；肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血液中等。 客观因素有：血标本的采集、贮存不当，标本量缺乏；检测中的干扰因素如穿插反响、钩状效应等。(2) 阳性: 首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病; 结合临床必要检查，考虑短期复检,复检仍然阳性者进展根本检查及相关专科的临床检查如CT、MRI或PETCT等进一步明确原因。 假阳性的因素： *些良性疾病，如肝脏良性疾病，AFP、CA199、CEA，肾功能衰竭的2微球蛋白及CA199、CEA和PSA水平也会升高。 *些生理变化，如妊娠和月经，AFP、CA125、人的绒毛膜促性腺激素也会升高。 自身免疫性疾病，如红斑狼疮、肾小球肾炎等，肿瘤标志物多呈阳性反响。4. 监测和预后评估(1) TM评价治疗有效性方案Beastall, 1991) 无效：TM浓度与治疗前相比下降50% 有效：TM浓度与治疗前相比下降90% 显效：TM浓度下降至临界值以下(2) 治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期 间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！ 间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。(3) 治疗后的水平与治疗前的根底水平存在关系 根底水平高：可能处于癌症晚期，通常预后较差 根底水平正常或仅轻微升高： 不表达或者表达受到抑制 存活期延长5. 肿瘤标志物临床检测中需注意的几个问题(1) 分析前1) 标本采集对检测结果的影响: 前列腺、前列腺穿刺、导尿和直肠镜检查后，血液PSA升高； 肝、肾功能异常可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高； 唾液和汗液污染标本会使 SCC、CA 19-9，CEA也会轻度升高； *些药物2) 标本保存对检测结果的影响: 保存时间：及时离心