人工合成菌药

第第44章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药Chapter44 Synthesized Antibacterial Drugs山西医科大学药理教研室张轩萍人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药 Synthesized Antibacterial Drugsu喹诺酮类 quinolonesu磺胺类 sulfonamidesu甲氧苄啶 trimethoprimu硝基呋喃类 nitrofuransu硝咪唑类 nitramisolesquinolones1.抗菌谱广抗菌谱广2.抗菌力强抗菌力强3.口服吸收好口服吸收好4.组织浓度高组织浓度高5.不良反应较少不良反应较少6.与其他常用抗菌药与其他常用抗菌药无交叉耐药性无交叉耐药性quinolones第一代喹诺酮类萘啶酸 nalidixic acid第二代喹诺酮类吡哌酸 pipemidic acidfluoroquinolonesu老三代（1980年代）诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin 氟哌酸氟哌酸 环丙沙星环丙沙星 c ciprofloxacin ( (环环) )丙氟哌酸丙氟哌酸氧氟沙星氧氟沙星ofloxacin 氟嗪酸奥复星氟嗪酸奥复星依诺沙星依诺沙星enoxacin 氟啶酸氟啶酸培氟沙星培氟沙星pefloxacin 甲氟哌酸，培氟沙酸甲氟哌酸，培氟沙酸fluoroquinolones u新三代（90年代初）p三环类三环类左左( (氧氧) )氟沙星氟沙星levofloxacin 可乐必妥，利复星可乐必妥，利复星 芦氟沙星芦氟沙星rufloxacin p8氟类氟类洛美沙星洛美沙星lomefloxacin氟罗沙星氟罗沙星 fleroxacin 多氟沙星，多氟哌酸多氟沙星，多氟哌酸司氟沙星司氟沙星 sparfloxacin 司帕沙星司帕沙星fluoroquinolones第四代第四代（1997年后）u8甲氧基类加替沙星gatifloxacin莫西沙星moxifloxacin吉米沙星 gemifloxacin Common Properties of Fluoroquinolones氟喹诺酮类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应Fluoroquinolones antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用抗菌谱抗菌谱antibacterial spectrum1.大多数需氧大多数需氧G-菌菌2.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌3.需氧需氧G+菌菌4.厌氧菌厌氧菌5.军团菌、衣原体、支原体军团菌、衣原体、支原体6.结核杆菌结核杆菌Fluoroquinolones antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用抗菌作用特点抗菌作用特点u杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的24倍u具有较长的抗菌后效应（post antibacterial effect, PAE）Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制抑制细菌DNA复制Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制ABBADNA gyrase革兰阴性菌革兰阴性菌Topoisomerase IV革兰阳性菌革兰阳性菌CCE ETargets正超螺旋正超螺旋革兰阴性菌ABBA ABBAABBA切口切口前链后移前链后移正超螺旋正超螺旋封口封口负超螺旋负超螺旋正超螺旋正超螺旋ABBA革兰阳性菌CCE ECCE ECCE ECCE EFluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制Graves PR, Kwiek JJ, Fadden P, et al. Discovery of novel targets of quinolone drugs in the human purine binding proteome. Mol Pharmacol, 2002;62(6):1364Dougherty TJ, Beaulieu D, Barrett JF. Novel quinolones and the impact on resistance. Drug Discov Today, 2001,6(2):529l诱导诱导DNADNA错误复制错误复制l诱导产生新的肽聚糖诱导产生新的肽聚糖 水解酶或自溶酶水解酶或自溶酶Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制抑制细菌DNA复制抑制DNA回旋酶抑制拓扑异构酶IVFluoroquinolonesresistance氟喹诺酮类耐药性n耐药机制染色体突变染色体突变p靶酶突变p特异孔蛋白表达减少p外排泵蛋白表达增多FluoroquinolonesNew resistance mechanism氟喹诺酮类氟喹诺酮类 新耐药机制新耐药机制Patrice Nordmann and Laurent Poirel. Emergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in Enterobac- teriaceae.Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2005; 56: 463469质粒介导耐药性的蔓延质粒介导耐药性的蔓延propertiesresistance共性耐药性n耐药机制p靶酶突变p特异孔蛋白表达减少p外排泵蛋白表达增多p质粒介导耐药性的蔓延Fluoroquinolonespharmacokinetics氟喹诺酮类体内过程吸收 absorption分布 distribution消除eliminationFluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用1.泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染：肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染细菌性前列腺炎淋菌性和非淋菌性尿道炎、宫颈炎单纯性下尿路感染Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用2.呼吸道感染呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等G-杆菌所致的下呼吸道感染肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等 肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用3.消化道感染消化道感染：伤寒沙门菌感染，成人中首选志贺菌属肠道感染霍乱4.腹腔、盆腔及胆道感染腹腔、盆腔及胆道感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用5.中枢感染中枢感染（化脓性脑膜炎）6. 耐药结核杆菌感染耐药结核杆菌感染（部分品种可作为二线药，与其他药物联合应用）Fluoroquinolonesadverse reactions氟喹诺酮类不良反应1. 胃肠反应胃肠反应：较常见2. 中枢神经系统反应：大量时出现3. 过敏反应：皮疹、药热，光敏性皮炎光敏性皮炎(司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星较常见司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星较常见)Fluoroquinolonesadverse reactions氟喹诺酮类不良反应4.软骨损害软骨损害5. 其他肝、肾损害心脏毒性眼毒性肌踺炎常用的氟喹诺酮类药物lNorfloxacin（诺氟沙星，氟哌酸）lCiprofloxacin（环丙沙星，丙氟哌酸） lOfloxacin （氧氟沙星，奥沙星，泰利必妥，氟嗪酸）lLevofloxacin（左氧氟沙星，可乐必妥） lSparfloxacin （司氟沙星，司帕沙星）lGatifloxacin （加替沙星）磺胺类磺胺类sulfonamidesGerhard Domagk 分类及常用药u全身应用的磺胺类全身应用的磺胺类u局部应用的磺胺类局部应用的磺胺类全身应用的磺胺类分类半衰期常用药短效24h磺胺异噁唑sulfafurazole,SIZ磺胺二甲嘧啶 sulfadimidine中效612h磺胺嘧啶sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,SMZ长效150200h磺胺多辛 sulfadoxine,SMD局部应用的磺胺类应用常用药肠道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine,SASP烧伤/大面积创伤磺胺米隆 sulfamylon,SML磺胺嘧啶银sulfadiazine silver眼科用药磺胺醋酰sulfacetamide，SASulfonamides antibacterial effects磺胺类磺胺类抗菌作用抗菌作用u 抗菌谱抗菌谱antibacterial spectrum1.G+、G-球菌2.G-杆菌3.衣原体4.疟原虫5.卡氏肺孢子虫6.弓形虫滋养体但对支原体、立克次体、螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制u干扰细菌叶酸代谢抑制二氢蝶酸合酶(二氢叶酸合成酶)Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制细菌的叶酸代谢细菌的叶酸代谢二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶sulfonamidesSulfonamides resistance磺胺类磺胺类耐药性耐药性耐药机制：l靶位/靶酶的突变l药物渗入较少l代谢发生改变产生大量PABA对抗药物直接利用外源性叶酸Sulfonamides clinical uses 磺胺类磺胺类 临床应用敏感菌的轻、中度感染敏感菌的轻、中度感染流行性脑脊髓膜炎（SD）泌尿系统感染（SIZ/SMZ）消化道感染(SD/SMZ)呼吸系统感染：轻度的扁桃体炎，咽炎(SMZ/SD)Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺胺类不良反应不良反应常见：常见：u中枢神经系统反应u胃肠反应u过敏反应Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺胺类不良反应不良反应少见但严重少见但严重：u泌尿系损害：SD较明显，其次SMZp预防措施：碱化尿液，合用等量NaHCO3多饮水，使尿量1.5/24服药超过1周者，应定期检查尿常规Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺胺类不良反应不良反应少见但严重少见但严重：u血液、造血系统损害血液、造血系统损害u肝损害肝损害u核黄疸核黄疸 新生儿、早产儿其他人工合成抗菌药u甲氧苄啶甲氧苄啶 trimethoprim，TMPu硝基呋喃类 nitrofuransu硝咪唑类 nitramisoles甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶sulfonamidestrimethoprim甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）合用磺胺类的理由：合用磺胺类的理由：1、抗菌谱扩大，对大多数的、抗菌谱扩大，对大多数的G G+ +,G,G- -菌具有抗菌活性菌具有抗菌活性2 2、抗菌作用增强数十倍、抗菌作用增强数十倍, ,合用使细菌叶酸代谢双重合用使细菌叶酸代谢双重阻断，由抑菌作用转为杀菌作用阻断，由抑菌作用转为杀菌作用3 3、耐药性减少、耐药性减少4 4、不良反应减轻、减少、不良反应减轻、减少5 5、二者药动学特性相似，、二者药动学特性相似，t t1/21/2均为均为10101212硝咪唑类 nitramisoles甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）首选治疗厌氧菌、滴虫病、阿米巴病（肠内、肠外）、贾第鞭毛虫病胃肠反应用药期间及停药1周内禁酒