制药专业实践能力.docx

绪论（一）概述1.药品的概念药品的定义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或功能主治、用法、用量 的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、 血液制品和诊断药品等2.药品质量的重要性药品质量的重要性安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性3.药典和药品标准（1）药典定义、作 用，中国药典 的版本、中国药 典现行版的结构药典是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由国家组织药典委员会编纂，并由政府颁布实施，具有法律的 约束力；药典在保证人民用药有效安全、促进药物研究和生产上起着重大作用中华人民共和国药典简称中国药典，新中国成立至今己出版了 9版；现行中国药典是2010年颁布的中国药典2010年版；中国药典由凡例、正文、附录和索引4部分组成（2）我国匆品的标 准、国家标准及种 类国家药品标准：国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典、国家食品药品监督管理总局（CFDA） 颁布的药品标准（简称局颁标准、注册标准）（二）药品 生产 与GMPI.GMP简介（DGMP的含义、*GMP的本质含义：药品生产质量管理规范，药品生产和质量控制的基本准则，是一套系统、科学的管理规范本质：既是一套法规，也是一套质量管理系统（2）世界和中国的第一部GMP1963年美国国会颁布了世界第一部GMP法令1982年，中国医药工业公司制定了药品生产管理规范（试行本）,1985年经修订后由卫生部推行颁布，作为行 业的GMP正式发布执行1988年，根据中华人民共和国药品管理法，卫生部颁布了我国第一部法定药品生产质量管理规范（1988年 版）(3)中国 GMP19981998年修订版：1999年6月颁布，1999年7月1日正式实施要有足够数量、适当资质和相应实践经验的人员；要有书面的岗位工作职责；岗位职责不得遗漏、不得重复，交叉职责应有明确规定；个人承担的职责不宜过多；所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求；所有人员必须经过培训并考核，合格后方能上岗2.关键人员(1)关键人员的资历要求企业负责人：无质量管理负责人：药学或相关专业；本科及以上；中级或执业药师；5年生产和质量管理，至少3年质量管理实 践经验生产管理负责人：药学或相关专业；本科及以上；中级或执业药师；3年生产和质量管理，至少1年生产管理实 践经验质量受权人：匆学或相关专业；本科及以上；中级或执业为师；5年生产和质量管理，从事过匆品生产过程控制 和质量检验工作(2)质量受权人的特别要求企业质量受权人和质量管理负责人可以为同一人；但是质量受权人和企业负责人一般不允许兼任 对于质量受权人在企业组织架构中所处的位置，应该与质量管理负责人和生产管理负责人并列 新版GMP强调了质量受权人最核心的职责是批准执行产品的放行*(3)血液制品生 产企业关键人员 的要求企业负责人：具有血液制品专业知识生产管理负责人：具有相关专业知识，至少有3年从事血液制品生产或质量管理的实践经验质量受权人和质量管理负责人：具有相应专业知识，至少具有5年从事血液制品生产或质量管理的实践经验，并 且从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作3.人员培人员培训的目对象：管理人员、生产相关人员、质量相关人员、其他人员训的、意义与对象意义：适应环境的变换，满足市场的需求，满足员工自我发展的需要，提高企业效益目的：从事产品质量相关工作的人员达到所必须的能力，让所有人员明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求，确保人员认识到所从事活动与产品质量的相关性和重要性，为实现质量目标作出贡献(2)人员培训的类型、需要再培训的情形类型：入职培训、岗位培训、继续培训再培训：国家发布新GMP和新匆品相关法规时，需及时培训；新GMP文件颁布后、生效前应及时培训；GMP 文件修订后、生效前应及时培训；发生偏差后进行的培训，根据调查和原因分析，为防止同样原因再发生而进行 培训；人员变更岗位后，需进行培训；公司质量审计中的整改要求对相关人员重新进行的培训；根据公司各部门、 各岗位反馈的各种计划外培训需求进行的培训培训的内容药品生产质量管理规范；岗位操作理论知识，如岗位操作法和标准操作程序；实践操作技能：从事新工作前的知 识和技能培训；职业道德规范；安全知识；人员卫生；从事特殊要求的药品相关工作应进行的专门技术培训四 制 药 卫 生(一)概述卫生概念(1)卫生的概念在GMP中是指生产过程中使用的物料和产品以及过程保持洁净(2)GMP卫生包括的范围环境卫生、工艺卫生、人员卫生(二)洁净室的净化与处 理1.空气净化技术(1)初效、中效、 高效过滤器滤除 的尘粒大小初效过滤：5um以上中效过滤：1-5 um亚高效过滤或高效过滤：().5 u m以下*(2)空气滤过机 制拦截作用，吸附作用*(3)制冷技术制冷机、热泵和联合机2.洁净室(1)洁净室标准：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶的区域、放置与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无街装的要求洁净区A、B、C、配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区域的环境洁净度D四个级别的划B级：无菌配制和灌装等高风险操作的A级洁净区所处的背景区域分、各洁净级别空C级和D级：无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤所处的洁净区域气悬浮粒子、洁净各级洁净级别空气悬浮粒子区微生物监测的悬浮粒子最大允许数/m3动态标准洁净度级别静态动态M0.5 u mN5.(川 mN0.5 u m35.(川 mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区卫生物检测动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌表面微生物(90mm)cfu/4h接触(5 5 mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1113()()时，取样量为Jn/2+l中药材取样：总件数W5时，逐件取样；V100件时，取样5件；100-1000件时，按5%取样；1000件时，超过部分按1%取样；贵细药材逐件取样取样数量：每个样品的取样量一般应为全检所需数量的3倍*(3)质量检查的 要求：需进行检验 方法验证的情形采用新的检验方法；检验方法需变更的；采用中国药典及其他法定标准未收载的检验方法；法规规定的其他需要验证的检验方法(4)留样：成品和物料留样的要求成品的留样：每批药品均应当有留样；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用 市售包装形式的，可采用模拟包装；每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两 次全检；留样观察应当有记录；留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后1年物料的留样：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，应当至少满足鉴别的需要(5)产品质量判中心化验室出具的该批产品检验合格报告书；断：判断产品合格的先决条件批生产记录，经质量部门审核后确认整个全过程符合要求，方可判断为合格；若产品经检验只要有一个项目不合 格，或批生产记录审核不通过，那么本批产品应判为不合格(6)质量检验记录 管理：批检验记录 及检验报告书的 保存期限保存至药品有效期后1年，至少保存3年(四) 质量 风险 管理1.风险管 理的概 念(1)危害和风险的概念、风险管理的含义危害：是指对健康造成的损害，包括由产品质量损失或可用性问题所导致的危害风险：是指危害发生的可能性及危害的严重性的集合体；其中可能性指危害的可能性和频率；严重性指危害的后 果的严重程度风险管理的含义：企业风险管理是对企业内可能产生的各种风险进行识别、衡量、分析、评价，并适时采取及时 有效的方法进行防范和控制，用最经济合理的方法来综合处理风险，以实现最大安全保障的一种科学管理方法*(2)风险管理的工具基本的风险管理促进方法；故障模式与影响分析；故障模式、影响及严重性分析；故障树分析；危害分析及关键 控制点；危害可操作性分析；初步危害分析；风险分级及过滤；其他统计支持工具(3)质量风险管理的含义对药品质量风险的管理(4)风险管理的类 型药品设计的质量风险、药品生产的质量风险、药品使用的质量风险2.风险管理的程序(1)风险评估程序：风险识别、风险分析、*风险评价风险识别：风险管理部门运用定的方法，系统地、连续地认识所血临的各种风险以及分析风险事故发生的潜在 原因的行为风险分析：对于已经识别的风险进行风险性评估，应采取定性与定量相结合的方法进行风险评价：对风险控制的情况进行审查和评价；观察系统是否有超出当时风险衡量所在状态的情况，是否有必要通过技术改进或采取其他措施降低风险（2）风险控制的四种基本方法风险回避、损失控制、风险转移、风险保留六物料与产 品 管理（一）概述1.物料和产品的定义（1）物料的定义用于药品生产的原料、辅料和包装材料等（2）产品的定义包括药品的中间产品、待包装产品和成品2.物料和产品质量标准企业内控标准或法定标准药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准；药品上直接印字所用油墨应当符 合食品标准要求；进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定药品的中间产品、待包装产品和成品也应该符合相应的企业内控标准或法定标准，以便于验收、周转、储存、运 输和发运3.物料和产品管理要求*物料和产品接收记录的内容交货单和包装容器上所注物料的名称；企业内部所用物料名称和代码；接收日期；供应商和生产商的名称；供应 商和生产商标识的批号；接收总量和包装容器数量；接收后企业指定的批号或流水号；有关说明（如包装情况）（二） 物料 采购 与入 库管 理1.物料购进管理（1）物料购进的原 则必须按内控质量标准的要求和采购计划去采购（2）物料购进所需准入证照原料、药用辅料：药品生产许可证、营业执照；药品经营许可证、营业执照进口原料药、药用辅料、中药材、中药药品：药品经营许可证、进口许可证、营业执照直接接触药品的标准材料、容器和印刷品：营业执照、特种印刷许可证、包装装潢印刷许可证、营业执照 纸箱：纸箱生产许可证、营业执照2.物料入库管理（1）物料入库程序物料到库、预接收（送货凭证）、清洁外包装（外包装清洁场所）、验收（收料区）、请检（待验区）、请检单（质量部取样、检验，检验报告书、物料发放单）、入库（合格品）2.中间产品与待 包装产 品（2）物料验收要点物料必须按批或批次验收（3）物料进厂编码原则编码应代表物料进厂的时间、次数，实行每一批次、每一制造批号一个编码；编码应能表示进厂物料的类别；编 码最好能表示物料本身的形态；根据编码能控制先进先出；编码便于电脑使用（4）物料入库原则物料必须按批申请检验、取样及检验；物料经过验收员验收、申请检验，质量部门取样、检验、发放“检验报告 单”及“合格证”，仓管员才可以办理入库手续（三） 物料 与产 品的 储存 管理1.原辅料（1）物料仓库按温 度分类及适用范 围冷库：2-10C,相对湿度60-75%,鲜活药材、动物脏器、菌种、生物制品等 阴凉库：1（）-2（）C,相对湿度60-75%,贵细药材、含糖高药材、空心胶囊等 普通库：0-30C,相对湿度60-75%,无特殊储存温度要求的物料（2）物料仓库按物料性质的分类及适用范围普通库：原料库（化学药原料、辅料、中药材）；净料库（炮制、整理加工后的净药材、中药饮片）；包材库（直 接接触药品的包装材料、容器、外包装用纸箱、纸制品）专库或专柜：易燃易爆库（易燃易爆原料、约材、辅料、溶剂、试剂、汽油）；贵细库（贵细为材、贵重原料）； 毒麻库（毒性约材、麻醉约材、麻醉约原料、一和二类精神约原料、医疗用毒性匆原料）；标签库（标签、印有与 标签内容相同的菊品包装物、使用说明书等）；致敏库（高致敏约品的原料）；菌种库（生物制品用的菌、毒种）； 污染库（滑石粉、活性炭、蜂蜜、油脂、挥发性气味原料）专区：内包材库（直接接触药品的包装材料、容器）；外包材库（外包装材料）（3）物料定位及物料的堆叠要求每个库房应设有定制图，标明仓库面积、储存类别、货位排号等，同时应根据各物料性质及其包装情况规定堆叠 方式、数量；物料要有托板托放，不易直接接触地面；托板至少离地10cm高，托板应保持清洁，底部能通风； 零星物料应上架储存，摆放整齐，不得倒置（4）物料各种状态标志的含义待验物料标志：黄色，其中印有“待验”字样 检验合格物料标志：绿色，其中印有“合格”字样 不合格物料标志：红色，其中印有“不合格”字样待销毁物料标志：蓝色，其中印有“销毁”字样抽检样品标志：白色，其中印有“取样证”字样更换包装标志：白色或黄绿红以外的其他颜色，其中印有“换包装”字样(5) “四防”设施仓库门口应设防虫灯；窗户、排气扇应装纱网，以防小动物爬(飞)入库；仓库内应设挡鼠板、电子猫、粘鼠胶、 鼠笼等防鼠措施；仓库内应设置防火、防盗、防水淹设施，宜采用防爆灯(6)中药材虫害的气体熏蒸防治宜设置中约材养护室；对发现有虫丝、蛀粉的中药材及其周围相邻的中药材，应实施虫害防治措施，应定期对中药材进行防虫害的养护；可采用特殊气体熏蒸法(7)发料原则先进先出，按批号限额发料；未收到物料检验合格证的物料，不得发放；超过复检周期的物料，无复检结果“符 合规定”的检验报告书，不得发放；每件物料上应贴有“合格证”标志；处理后使用的物料，必须经质量管理部 门批准后才能发放*(8)物料超额发放的程序填单、审核、发放(9)退料的原则生产车间所退物料必须经质量管理部门质管员确认无污染、无混淆、数量准确，下次生产可以继续使用，并签字； 巳印有批号的包装材料不准退料(10)退料的程序申请、质量管理部门质管员到现场核查；退料(1)中间产品和待 包装产品的含义中间产品：系指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品 待包装产品：指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品(2)中间产品和待 包装产品应当有 明确的标识，标识产品名称和企业内部的产品代码；产品批号；数量或重量；生产工序；产品质量状态的主要标注内容3.成品(1)成品放行前应当待验贮存成品放行前应当待验贮存(2)成品的贮存条 件应当符合药品 注册批准的要求成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。成品的仓储管理应按照原辅料的管理程序进行验收，待验，检验， 放行，贮存，养护和发运。4.包装材料(1)包装材料的管理范围与药品直接接触的包装材料、容器和包装物；标签；使用说明书；印刷有与标签内容相同的药品包装物，其管理与标签管理相同*(2)包装材料的设计与印刷直接接触药品的包装材料和印刷包装材料的设计、印刷及控制要求与辅料相同；应当建立印刷包装材料设计、审 核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印刷的内容与药品监督管理部门核准的一致*包装材料的验收要求验收员应依照标准样本，逐项检查色泽、尺寸、材料、文字、折叠、切割、印刷质量等，特别注意检查有无漏印某个版面、文字或图案(4)包装材料的保管与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理及保管要求与原辅料相同；印刷包装材料应当由专人保管；应 当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入(5)包装材料的发放和使用包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 车间设专人领取及保管(6)印刷包装材料的销毁管理过期或废弃的印刷包装材料要由专人负责计数，专人负责销毁并有监竹；做好销毁记录，经手人和监销人员需签字确认5.特殊物料的产*(1)无菌药品的物料管理应当尽可能减少物料的微生物污染程度；洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料品*生物制品的物料管理除符合上述物料管理规定外，还要根据生物制品物料本身的特殊要求进行管理*(3)血液制品的物料管理除符合上述物料管理规定外，还要根据血液制品物料本身的特殊要求进行管理6.不合格物料和产品(1)在隔离区单独 存放，有清晰醒目 的标志不合格的物料，中间产品，待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保 存。不合格的物料，中间产品，待包装产品和成品的处理应当经过质量管理负责人批准，并有记录。记录“不合格 品记录”或“不合 格品账册”不合格物料应登记入“不合格品记录”或“不合格品账册”。应及时处理不合格物料，如须拒收的不合格物料，应由供应部门通知供户尽早处理；若巳入库，则应按退货或报废，销毁的管理规程尽早办理退货或报废销毁。应规定不合格物料处理期限。高架仓库的不合格品区应由电脑的有关程序进行严格管理。七 确 认 与 验 证 管 理(一)概述1.确认与验证的概念(1)确认及验证的概念及比较确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动验证：证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动比较：确认与验证都要通过客观证据加以认定，不同之处在于确认强调结果，要求认定做的产品正确；验证强调过程，要求认定的过程正确(2)确认及验证的意义及要求确认与验证是GMP管理的理论基础，通过有效的确认与的证，可以完善生产制造全过程，提高对生产制造过程的 信任度，使之能始终如一地生产出符合要求的产品，从而确保产品质量。确认与验证中发现的问题，可为避免差 错及改进质量提供依据；确认与验证过程也是一个对生产与管理人员培训和教育的过程2.确认与验证的分类确认的对象与分类对象：企业的厂房、设施、设备和检验仪器分类：预确认、安装确认、运行确认、性能确认(2)验证的对象与对象：药品的生产工艺、操作规程和检验方法(4)对排水沟的要 求有洁净区的厂房周围不宜设置排水明沟，并且厂区内排水沟渠的设置应避免脏污、恶臭和积水对环境的影响3.厂房布局(1)生产辅助用室的布局要求包括原料暂存室(区)、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室(区)、洁具室、工 器具清洗间、工器具存放间，工作服的洗涤、整理、保管场所，并配有制水间、空调机房、配电房等；高度一般 2.7m左右(2)生活用室的设 置包括厕所、淋浴室、休息室等，根据需要设置，宜设置在洁净区外，并不得对洁净区生产不良影响(3)电梯间及机房的设置电梯不宜设置在洁净区内，如确实需要的，电梯间及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施，人员和物料使用的电梯宜分开*(4)洁净级别不 同的房间布局的 原则1. 洁净级别高的洁净室(区)宜布置在人员较少到达及地方；2. 不同洁净级别要求的洁净室(区)宜按洁净级别登记要求的高低由里向外布置，洁净区与非洁净区之间，不同 级别洁净区之间的压差应当不低于lOPa,必要时，相同洁净度级别不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当 的压差梯度，并有指示压差的装置；3. 相同空气激动级别的洁净室(区)宜相对集中4.对厂房的一般 要求(1)产尘操作间的要求产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的措施，防 止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁(2)制剂原辅料称量室要求通常应当在专门设计的称量室内进行*(3)药品生产厂 房不得用于生产 对药品质量有不约品生产厂房不得用于生产对约品质量有不利影响的非约品产品分类分类：验证方式(前验证、同步验证、1顾性验证、再验证)；验证对象(关键工序验证、产品工艺验证)3.确认与验证的 标准及 必要性(1)确认与验证标准的原则基本原则：切合实际、符合有关规范的规定设定确认与验证合格标准的原则：合法性、国际公认惯例、质量保证(2)确认与验证的 必要条件及有关 要求基本具备GMP条件；不能用反证法；只有相同工艺条件而且正常温度生产、无偏差出现的情况下获得的各个数据才可做回顾性验证，要求其批数20批以上，连续批号6批以上；工艺验证至少做连续3批的生产性试验(二)确认与验证的过程管理1.确认与验证的 基本内 容*(1)厂房及设施的确认厂房确认项目；空气净化系统确认项目；直接接触匆品的气体确认项目；其他公用系统确认项目(2)设备确认的过程和要求预确认：设备的设计与选型的确认安装确认：对设备安装前后进行的系统检查及技术资料的文件化工作运行确认：为证明设备达到设定要求而进行的试验性能确认：模拟实际生产情况而进行的确认生产工艺验证的方法扩大产品试验；模拟工艺试验；挑战/最坏条件试验；工艺参数控制；历史数据分析(4)清洁验证的内 容与做法内容：确定需要进行验证的过程、设备和部位：确认需测试的内容和标准；建立取样和化验的方法；设计清洁验证和数据分析的方法方法：按产品和设备分类；根据分类，选择最劣工况进行清洁验证(5)物料验证适用性试验；试生产；供应商的质量体系评估2.确认与验证的(1)提出确认与验 证的项目、制定确由成立的确认与验证小组根据要求确定有关确认与验证项目、确认与验证范围及时间进程安排方案内容：确认与验证对象用流程或文字所作的描述、确认与验证的目标和范围、挑战性试验的内容、验证方法工作程序认与验证的方案及认可的标准、确认与验证过程中记录和审批所需要的各种表格(2)发放确认与验证证书确信确认与验证工作已达到要求，由企业负责人发放确认与验证证书(三)确认与验证的文件管理1.确认与 验证方 案验证方案的内容确认与验证对象，可用流程图或文字描述；确认与验证目标及范围；确认与验证的试验内容、步骤、方法、日期； 验证方法及认可标准；试验用仪器、仪表、设备；记录表格及审批表格；拟制定SOP2