研发前盐酸二甲双胍缓释片调研报告

盐酸二甲双胍缓释片调研报告 顾问：葛孝炎 执行人：马立天 葛菁 目录（一）目前国内医药发展情况（二）目前国内医药研发的趋势 （三）2008年全球药品市场前十大治疗药；2009年美国最畅销的前十五名处方药 （四）盐酸二甲双胍的合成工艺的优化（五）人体内的糖类代谢 （六）我国唯一进口的盐酸二甲双胍片“格华止”资料简介（七）“格华止”与国产盐酸二甲双胍缓释片的疗效和安全的临床研究比较（八）盐酸二甲双胍缓释片的降糖效能极其对胰岛功能的胰岛素抵抗的影响（九）盐酸二甲双胍缓释片释药因素考察及处方筛选（十）盐酸二甲双胍片生产工艺的改进研究 普通片改为具有缓释骨架结构，制剂方法，检验方法，小试，中试，放大生产及成本核算。（十一）盐酸二甲双胍缓释片的申报过程及所需资料 （十二）目前市场主要盐酸二甲双胍的价格（一）目前国内医药发展情况 1、2009年我国医药工业总产值完成情况 据工信部统计：2009年我国医药工业总产值完成10382亿，同比增长21%，第一次突破万亿大关，从19982009年年均复合增长率20%，是GDP增长的两倍。2、医药工业七大子行业2009年销售产值完成情况行业名称销售产值/亿元同比增长%1-11月利润完成/亿元同比增长%化学原料药1837.513.7147.714.2化学制剂2758.619247.323.2中成药制造1998.02418125.4中药材及饮片511.728.329.239.4生物生化药887.229.110444.1医械及设备95022.988.131.9卫生材料5202936.837.2总计9915.921.4837.14、2008年医药各大类商业销售顺序样本医院用药统计零售药店市场统计化学药中药抗感染药占总额24%消化系统药29%骨伤科药12.6%抗肿瘤药17.5%循环系统药15.9%补益养生药10.7%心脑血管药13.9%抗感染药12.7%循环系统药10.5%消化系统药12.5%呼吸系统药10.15%呼吸系统药9.7%血液和造血系统11%皮肤病药7.6%妇科药9.1%神经系统8.06%抗肿瘤药7.0%五官科9.0%5、2008年我国死因排序据2009年4年29日卫生部发布“2008年我国卫生事业发展统计公报”显示，从我国36个城市和78个农村死因统计： 城市居民前10位死因顺序为： 恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸道病、损伤及中毒、内分泌及代谢病、消化系统病、泌尿生殖系统病、神经系统、精神障碍病。 前10位死因死亡人数占全国人口死亡总数的92.4%。 农村居民前10位死因顺序为： 恶性肿瘤、脑血管病、呼吸道病、心脏病、损伤及中毒、消化道病、内分泌营养及代谢病、泌尿及生殖系统病、神经系统病、精神障碍病， 以上死因占死亡总数的93.5%。 我国医保支出n 2009年城镇职工到达2084亿元增速37.6%n 2009年新农合达到993亿元增速39.4%n 2007年我国医疗总费用10488亿元占GDP4.8%人均781元n 2008年我国医疗总费用12218亿元人均915元n 2008年我国医疗总费用166118亿元占GDP4.96%人均1192元n 2009年城镇职工、城镇居民、新农合三者合计参保人数共计12.33亿人，占当年人口的92.5%目前我国医药经济发展存在问题目前的发展现状虽然解决了“缺医少药”问题，但与满足人民群众对药品的需求还有一定的距离，与人民群众对医药经济发展发展的期望还有较大的差距，主要是：n 质量不高n 规模不大n 创新不足n 利益不公 （一） 目前国内药品研发审批情况国内创新药和仿制药申报和审批情况 近五年药审中心药品注册申请受理近5万件新药和仿制药，其中2005-2006年就申请了3万件，在过渡期集中评审时就主动撤出7999件，初审后退审1.5万件，最后进行集中审评。 仿制药申请难度越来越大，只能找生产企业少的仿制药 仿制药申报资料要按照美国CTD的格式申报 中药的改剂型和仿制药做临床研究的可能性很大 2009年集中审评和常规审批并批准上市情况见下表注册类型集中审评批准上市小 计新 药改 剂 型仿 制 药化药83417517356548占%32%3%65%中药14747281292生物制品3838合计678为何西方药企新产品上市逐年下降n 在一项106个达到临床三期最终研发失败的调查中发现有45%的化合物是因为最终疗效率不佳而放弃，有24%的项目中因为新产品与现有治疗方案相比无显著差异而被放弃；具有创新机制的化合物失败率比建立在现有作用机制基础上的化合物失败率高一倍，故全球最大的10家制药企业在研发上的投入有20%用于老产品的适应症扩充；其他规模较小的企业其研发投入总额的40%用于增加原有产品的新适应症。 未来药品的发展方向（1） 在“十二五”科技规划中提出“仿制药专项”给予资金支持。其题目是：“重大级通用名药物品种产业化专项”（讨论稿）包括三类：第一类：事关国家公共事业安全的防控药品，如传染病的防治药和针对恐怖袭击的化学、生物恐怖防控药品等第二类：我国重大传染疾病谱的治疗药品，包括糖尿病、肿瘤、心脑血管病、抗病毒药品中的重磅级药品第三类：国际上重磅级药品失去专利保护（年销售额过10亿美元）并有一定技术难度，不容易产业化的品种。n 根据流行病学的调查，我国尚有四大领域药品市场需求未满，艾滋病、肝炎、糖尿病和心脑血管疾病、肿瘤。 （三）2008年全球药品市场前十大治疗药；2009年美国最畅销的前十五名处方药2008年全球药品市场前十大治疗药类别销售额（亿美元）份额%年增长率%1抗肿瘤药4416.216.22血脂调节药3375.1-6.73呼吸系统药2864.312.34质子泵抑制剂2563.92.85抗糖尿病药2413.610.76抗精神病药2073.110.77抗抑郁药1973.0-6.88血管紧张素拮抗剂1942.913.69抗癫痫药1522.313.510免疫系统药1332.020.3总计244736.42009年美国最畅销的前15名处方药排位药品名称治疗类别处方量（张）月治疗费（美元）1复方氨酚氢可酮片镇痛1.282亿122辛伐他汀降胆固醇8330万283赖诺普利降压药8130万134左甲状腺素钠甲状腺病6600万155阿奇霉素抗感染药5380万446二甲双胍糖尿病药5200万137立普妥降胆固醇5150万1368氨氯地平降压药5090万89阿莫西林抗感染药4920万1210氢氯噻嗪利尿降压药4710万11奥美拉唑抗胃溃疡药4540万3412阿普唑伦安眠药4440万7013利尿磺胺利尿降压药4280万1414美托洛尔冠心病药4050万1315阿替洛尔冠心病药3860万18（五）人体内的糖类代谢为什么有的同学常在上午第三节课后感到心慌，注意力难以集中？为什么糖尿病患者不宜吃甜食？这都与人体内血糖的平衡及其调节有关。 血糖的平衡及其意义我们知道，血糖是指血液中的葡萄糖。血糖随血液周流全身，为机体各种组织细胞的代谢活动提供能量。人体内有各种途径可以使血糖含量增加或减少，但是，在正常情况下，血糖的来源和去路能够保持动态平衡，从而使血糖含量在80120mg/dL的范围内保持相对稳定(如图)。如果血糖的来源和去路不能保持动态平衡，血糖含量就不能维持相对稳定。血糖含量过低时，会引起头昏、心慌、四肢无力等，严重时甚至会导致死亡。血糖含量过高时，会使葡萄糖从肾脏排出，形成糖尿，造成体内营养物质流失，同样有损健康。由此可见，血糖的平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体的健康，有着非常重要的意义。 血糖平衡的调节人体内有多种激素能够调节血糖的含量，但以胰岛素和胰高血糖素的作用为主。当血糖含量升高时，可以迅速使胰岛B细胞的活动增强并分泌胰岛素(如图)。胰岛素是唯一能够降低血糖含量的激素，它一方面能促进血糖进入肝脏、肌肉、脂肪等组织细胞，并在这些细胞中合成糖元、氧化分解或转变成脂肪；另一方面又能够抑制肝糖元的分解和非糖物质转化为葡萄糖。总的结果是既增加了血糖的去路，又减少了血糖的来源，从而使血糖含量降低。当血糖含量降低时，就使胰岛A细胞的活动增强并分泌胰高血糖素。胰高血糖素主要作用于肝脏，它能够强烈地促进肝糖元的分解，促进非糖物质转化为葡萄糖，从而使血糖含量升高。激素除了直接感受血糖含量的变化而发挥调节作用外，还可以接受神经系统的控制，间接发挥调节作用。当血糖含量降低时，下丘脑的某一区域通过交感神经的作用，使肾上腺髓质和胰岛A细胞分别分泌肾上腺素和胰高血糖素，从而使血糖含量升高。当血糖含量升高时，下丘脑的另一区域通过副交感神经，使胰岛B细胞分泌胰岛素，从而使血糖含量降低。 肾脏在血糖调节中的作用 正常情况下，肾小管能将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收回血液，所以正常人的尿中不含葡萄糖。肾脏所能保持的最高血糖含量(160180mg/dL)，叫做肾糖阈。只有当血糖含量高于肾糖阈，超过了肾小管的重吸收能力时，才会有一部分葡萄糖随尿排出。 糖尿病及其防治当人体不能正常调节血糖的平衡时，就会出现低血糖或糖尿病等病症。下面主要讲述糖尿病产生的原因及其防治措施。临床上把空腹时血糖含量超过130mg/dL叫做高血糖。血糖含量高于160180mg/dL的范围时，一部分葡萄糖随尿排出，这叫做糖尿。糖尿病病人之所以会出现高血糖和糖尿，是因为病人的胰岛B细胞受损，导致胰岛素分泌不足，这样就使得葡萄糖进入组织细胞和在细胞内的氧化利用发生障碍，而此时肝脏释放的和由非糖物质转化来的葡萄糖则增多，因而出现高血糖。由于细胞内能量供应不足，患者总感觉饥饿而多食；多食又进一步使血糖来源增多，从而使血糖含量更加升高，当血糖含量高于160180mg/dL时，糖就从肾脏排出而出现糖尿。糖尿病病人在排出大量糖的同时，也带走了大量水分，于是会出现多尿、口渴、多饮的现象。又由于糖氧化供能发生障碍，使得体内脂肪和蛋白质的分解加强，导致机体逐渐消瘦，体重减轻等。对于糖尿病，目前还没有彻底根治的方法，但可以根据患者的具体情况，采用调节和控制饮食结合药物的方法进行治疗。对于较轻的糖尿病患者，通过调节和控制饮食、配合口服降血糖药物，就可以达到治疗的目的。糖尿病患者在饮食上主要应注意三点：一是不要吃糖、蜂蜜、巧克力、香蕉和糕点等食物；二是要少吃含糖类较多的食物，如马铃薯、藕、芋头等，肥肉、油炸食品等也应尽量少吃；三是要多吃一些含膳食纤维多的食物，如粗粮和蔬菜等。对于较重的糖尿病患者，除了控制饮食外，还需要按照医生的要求注射胰岛素进行治疗。对于肥胖的糖尿病患者，除了上述治疗外，还应该限制能量物质的摄入，加强体育锻炼。 （十一）盐酸二甲双胍缓释片的申报过程及所需资料一、盐酸二甲双胍药品名称：1. 新药名称，2.命名依据二、1. 盐酸二甲双胍缓释片证明性文件目录。2. 复方烟酸缓释片相关专利情况及其权属状态说明及对他人的专利不构成侵权的保证书三、盐酸二甲双胍缓释片立题目的与依据四、盐酸二甲双胍缓释片研究综述五、盐酸二甲双胍缓释片药品说明书样稿六、盐酸二甲双胍缓释片药学研究资料综述七、盐酸二甲双胍缓释片制剂工艺八、盐酸二甲双胍缓释片原料来源九、盐酸二甲双胍缓释片质量研究十、盐酸二甲双胍缓释片质量标准十一、盐酸二甲双胍缓释片检验报告书十二、盐酸二甲双胍缓释片辅料来源及质量标准十三、盐酸二甲双胍缓释片稳定性试验十四、盐酸二甲双胍缓释片包装（十二）目前市场主要盐酸二甲双胍的价格1、格华止通用名称：盐酸二甲双胍片 市场价：32.40元普通会员：27.5元规格：0.5g*20片单位：盒 生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司可获积分：28 积分 功能主治：用于单纯饮食控制不满意的型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者,用本药不但有降血糖作用,还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效,如与磺酰脲类、.2、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：盐酸二甲双胍缓释片批准文号：国药准字H20090050药品类别：西药产品-消化系统用药,免疫系统用药,循环系统用药,泌尿生殖系统药,激素和内分泌功能调节药,糖尿病用药,神经系统用药,老年病用药,其他专科用药 零售价格：28.60元/盒 生产厂家：北京太洋药业有限公司剂型：片剂 规格：0.5x30片用法用量：每次一片，每天一次。3、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：倍顺（盐酸二甲双胍缓释片）批准文号：国药准字H20030952药品类别：西药产品-糖尿病用药 零售价格：9.90元 19.30元 28.60元 （三个规格）生产厂家：成都恒瑞制药剂型：片剂规格：0.5g 10 片/盒 0.5g210片/盒 0.5g310片/盒用法用量：口服，时食时或餐后服。详见说明书。4、盐酸二甲双胍缓释片药品名称：倍顺（盐酸二甲双胍缓释片）批准文号：国药准字H20053163药品类别：西药产品-糖尿病用药 零售价格：28.6元生产厂家：成都恒瑞制药剂型：片剂规格：0.5g30 片/400盒 用法用量：口服，进餐时或餐后服。开始用量通常为一次1片（500mg），一日1次，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，一日最大剂量不超过4片（2000mg ).如果一次4片（2000mg)不能达到满意的治疗，可改为一次2片（1000mg),一日2次。本品应整片吞服，禁止嚼碎5、盐酸二甲双胍缓释片通用名称：盐酸二甲双胍缓释片 市场价：27.60元规格：0.5g*30片单位：瓶 生产企业：青岛黄海制药有限责任公司可获积分：24 积分 功能主治：1.用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，还可能有减轻体重的作用。2.对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效。3.可与磺酰脲类或胰岛素合用与改善血糖控制。6、德艾欣通用名称：盐酸二甲双胍缓释片 市场价：19.30元普通会员：16.4元规格：0.5g*10片*2板单位：盒 生产企业：重庆南海制药有限责任公司可获积分：16 积分 功能主治：(1)用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺脲类和胰岛素合用。7、药品名称：(易稳平）盐酸二甲双胍缓释片批准文号：国药准字H20090050药品类别：西药产品-糖尿病用药 零售价格：28.60元/盒 生产厂家：山东光华药业有限公司剂型：片剂 规格：0.5x10片/板/x3板/盒用法用量：口服，进餐时或餐后服用。开始用量通常为一次1片（500mg),一日1次，晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，一日最大剂量不超过4片（2000mg)。如果一次4片（2000mg)不能达到满意的疗效，可改为一次2片（1000mg)，一日2次。本品应整片吞服，禁止嚼碎。