他汀类药物的合理应用

他汀类药物的合理应用血脂异常，包括低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）降低是冠心病（Coronary Heart Disease,CHD）的一个重要危险因素1，降低LDL是治疗CHD的最有效措施之一 2。血脂异常的治疗包括治疗性生活方式改变、药物治疗、血浆净化疗法、外科治疗及基因治疗。药物治疗是最常被使用的方法，其中又以他汀类使用最广泛，已有充分的证据表明他汀类药物是降低动脉粥样硬化性心脏病高危患者LDL水平的一线用药3、4。本文就当前他汀类药物应用中的一些问题做一综述。一、回顾他汀类药物是一类被广泛应用的降胆固醇药物，通过作用于肝细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（催化胆固醇生物合成中的限速步骤），抑制胆固醇合成，并上调LDL受体，加速清除循环中的LDL颗粒，从而降低血浆LDL水平。 Grundy SM. HMG-CoA reductase inhibitors for treatment of hypercholesterolemia. N Engl J Med, 1988,319:24-33自从1987年首获批准后，特别是上世纪90年代5项具有里程碑意义的大规模临床试验发表以来，诸多以他汀类作为治疗组进行的高质量的随机试验已经明确表明：他汀类药物具有降低血管性死亡、非致死性心肌梗死、卒中以及动脉血运重建风险的能力，Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowing treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet,2005,366:1267-78 并为有关指南的制定、修改提供了充分的科学依据。循证医学证明了他汀类降脂治疗的临床益处，降低LDL 30%-40%、使CHD的发病率降低24%-36%，并明确了他汀类降脂药物在推荐剂量下长期应用具有良好的耐受性和安全性。综观2004年NCEP ATP的最新报告、欧洲心脏病学会（ESC）及美国ADA指南可以看到，尽管因各国家和地区的具体情况不同而使其各自的标准有所差异，但都强调降脂治疗的首要目标是降低LDL水平。当前全球降脂趋向是：针对高危人群；首选他汀类降脂药；LDL水平“越低越好”。有证据显示：无论受试者LDL的基础水平如何（即使2.6mmol/L或已达到ATP推荐的靶标），通过他汀药治疗都能获得明显的临床益处，降至更低仍可获益，此外老年人和糖尿病患者同样受益，如HPS 5、6、PROVEIT7 试验。他汀药物不仅可改善CHD患者的生存率，而且相对于低C反应蛋白（CRP）患者而言，高CRP者应用他汀药物不仅能更大获益，且能引起更早、更显著的绝对生存获益8。对于动脉粥样硬化患者，强化的、积极的他汀药物治疗比常规治疗更加具有降低脂蛋白和CRP、延缓动脉粥样硬化进展的作用9、10、并可逆转动脉粥样硬化的进展11。虽然他汀类干预心房纤颤的研究结果尚存分歧，但有些研究表明他汀类具有减少心房纤颤发生和复发的作用，可能部分与其抗炎和抗氧化作用有关12。二、降脂策略及手段 值得注意的是，虽然已明确将降低LDL作为调脂治疗的首要目标，但在决定将LDL降至何种程度时，需考虑是否同时合并存在其他CHD的主要危险因素，分析这些CHD的主要危险因素将有助于判断患CHD的危险程度，并由此决定降低LDL的目标值。特别是ATP的报告，更加强调了心血管危险因素的评估及控制，对人群进行细致的分层，并提出新的血脂异常分层治疗的建议，即要根据患者的危险因素分层，来确定个体化治疗方案，针对不同的人群，给予不同的治疗，达到不同的降脂目标，以获得更好的临床效益。例如，对心血管高危（包括CHD或CHD等危症）和中度高危患者的治疗建议提出了更为严格的降脂目标，其目标值为LDL100mg/dl；对心血管事件的极高危患者，推荐进行早期、大剂量的强化治疗，将LDL降至70mg/dl可以作为一种非强制性的选择13 。对于高危患者，需要强化调脂。他汀类药物是首选，降LDL的幅度应至少达到30%-40%。降LDL的方式有新药开发、剂量加大以及联合用药。增加剂量有其局限性，而通过联合用药可以提高LDL达标率，同时也可以起到综合调脂的效果，既可降LDL，又能升HDL，但也受安全性的困扰。近来研究发现缓释型烟酸降低LDL呈线形作用，而对TG和HDL的调节作用则呈曲线关系，即小剂量与最大剂量的作用差别不大14，利用这一特性研制出的缓释型烟酸与他汀的混合制剂取得了良好的效果15。胆固醇吸收抑制剂-艾泽庭（Ezetimibe）是个新一类的降脂药，能选择性地抑制小肠对食物和胆汁胆固醇及其有关植物固醇的吸收，从而减少肠道胆固醇进入肝脏，使肝细胞胆固醇储存减少，促进LDL受体合成，进而降低血清LDL；艾泽庭与他汀类合用，从理论上讲，两类药物互补，即抑制肝脏中胆固醇的合成，对降低LDL产生叠加作用；此外，小剂量他汀与10mg艾泽庭合用可避免大剂量他汀引起的严重反跳现象。目前已对艾泽庭与多种他汀类药物的联合治疗进行了观察16、17，结果发现：这种合用具有更好的降LDL作用，而且对降TG和提升HDL有益，最主要的是发现艾泽庭与低剂量他汀类药物的联合治疗与最大剂量他汀类药物降LDL作用相同，而且这种联用并不增加肌病和横纹肌溶解的危险，但应监测转氨酶。三、有关安全性的问题随着近年来对那些心血管高危患者的降脂目标进一步严格的背景下，即使大量的临床对照试验的理想结果肯定了他汀类治疗的益处3，其安全性问题仍受到广泛关注。另外，一些有关强化治疗试验的结果也引起了人们对这些问题的关注，例如A to Z试验18、19结果显示；辛伐他汀20mg/d、40mg/d、80mg/d都能显著降低LDL-C的水平，但高剂量的辛伐他汀（80mg/d）较低剂量（20mg/d）的治疗除显示主要心血管事件有减少的趋势外，并不能显著减少心血管疾病引起的死亡事件，以及AMI、ACS再入院和中风的发生率。而且，高剂量的辛伐他汀还伴有心肌病和横纹肌溶解(肌酶大于正常值上限10倍)的发生率增加（9例，0.4% vs 0）；在TNT试验中20，强化治疗组（阿托伐他汀80mg/d）较对照组（阿托伐他汀10mg/d）发生一级终点事件的相对危险性减少22%（p80岁）、瘦小体弱、多系统疾病、围手术期、使用多种药物及酗酒者，应避免或减少使用剂量。对这些人群而言，采取较小剂量的他汀类药物联合治疗可能是更加明智的选择 24。 必须根据几种因素来选择使用何种他汀类药物及其剂量，这些因素包括LDL达标、费用、依从性、药物的副反应及药物间相互作用的可能性等，使获益与风险达到适当的平衡。 对于他汀药物的使用，要避免走向两个极端，既不能片面地出于安全性的考虑，不敢使用或没有根据患者的血脂水平而再增加剂量，又要避免盲目地、机械地给予强化治疗或轻率的给予联合用药，因为剂量加倍并不代表疗效加倍25，相反，不恰当的大剂量使用或没有严密监测的情况下，会带来严重的不良后果，特别是对联合用药尤其要审慎。四、展望今天，全球已有数百万的高危人群在应用他汀类药物，同时还有很多人服用他汀类药物做为一级预防治疗。数以百万计的患者从中收益，特别是在高危患者中可以很大程度地降低冠状动脉事件的发生率26。总体上看，他汀类药物是有效的、安全的。然而，如同其他药物一样，他汀类药物也有一定的副作用。临床医生有责任去了解、认识其在临床应用的所有药物的副作用，并最终选择一最佳的治疗方案。相信，随着基础研究（特别是高胆固醇血症相关基因的研究）、药理学（包括新药的研制、开发）、临床试验（循证医学的证据）的发展，我们对血脂异常的认识和治疗会进一步深入。另一方面，我们决不能忽视公共健康宣教的作用。因为，提倡健康的生活方式（或曰治疗性生活方式）仍是最基本的治疗步骤3，也是最有效、最经济的策略。参 考 文 献1.Grundy SC. 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