临床流行病学：第七、八章诊断试验与筛检试验

1问题：问题：2.2.想评价一个新的诊断方法是否比一个传统的方想评价一个新的诊断方法是否比一个传统的方法好？法好？ 3. 3.某某4545岁女性患者主诉胸痛，作心电图检查结岁女性患者主诉胸痛，作心电图检查结果显示段下降，那么想知道该患者患冠心病果显示段下降，那么想知道该患者患冠心病的可能性是多大？的可能性是多大？ 1. 1. 如何能早期发现大肠癌如何能早期发现大肠癌, ,以达到早期诊断和以达到早期诊断和治疗目的治疗目的? ?2第七、八章第七、八章 诊断试验与筛检试验诊断试验与筛检试验第一节第一节 概概 述述 筛检筛检(screening) ： 运用快速、简便运用快速、简便的的试验、检查或其他方法试验、检查或其他方法，将，将表面健康的人群表面健康的人群中中可疑患者或有缺陷者可疑患者或有缺陷者与无病与无病者鉴别出来。者鉴别出来。一一. . 定义定义: :3筛检试验（筛检试验（screening test）：）： 就是用于识别就是用于识别(鉴别鉴别)“健康健康”人群中未被发现的某病人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体的特殊方法。患者或可疑患者，或高危个体的特殊方法。诊断试验诊断试验 (diagnostic test): 指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，对疾指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，对疾病作出诊断的试验方法病作出诊断的试验方法.4二二. 筛检试验的流程筛检试验的流程目标人群目标人群筛检试验筛检试验阳性阳性人群人群阴性阴性人群人群诊断试验诊断试验病人病人非病人非病人治疗治疗定期再筛检定期再筛检5筛检试验筛检试验诊断试验诊断试验治疗治疗疾病预防疾病预防再次筛检再次筛检试验阴性试验阴性无无 病病 者者试验阳性试验阳性无无 病病 者者试验阳性试验阳性确诊患该病确诊患该病图图 疾病筛检流程示意图疾病筛检流程示意图6三三. 筛检试验和诊断试验的区别筛检试验和诊断试验的区别1. 研究对象不同研究对象不同2. 目的不同目的不同3. 对试验的要求不同对试验的要求不同 筛检试验筛检试验: 快速、简便、灵敏快速、简便、灵敏 诊断试验诊断试验: 科学、准确、特异科学、准确、特异4. 所需费用不同所需费用不同 5. 对试验阳性者的处理不同对试验阳性者的处理不同7四四. 筛检的目的筛检的目的1. 早期发现某病的可疑病例或有缺陷者，进行早期早期发现某病的可疑病例或有缺陷者，进行早期 诊断和早期治疗诊断和早期治疗 (二级预防二级预防)2. 筛检疾病的危险因素，确定高危人群，病因预筛检疾病的危险因素，确定高危人群，病因预防防(一级预防一级预防)3. 了解疾病的自然史或开展流行病学监测了解疾病的自然史或开展流行病学监测8五五. 筛检实施的原则筛检实施的原则* 合适的疾病合适的疾病1. 当地现阶段的当地现阶段的重大公共卫生问题重大公共卫生问题2. 具备有效的治疗和预防方法具备有效的治疗和预防方法3. 有有可识别的早期临床症状和体征可识别的早期临床症状和体征4. 该病的自然史明确该病的自然史明确5. 该病具有较长的潜伏期或该病具有较长的潜伏期或领先时间领先时间(lead time)所筛检的疾病所筛检的疾病:从筛检发现疾病到出现临床症状而被常规方法诊断出来的从筛检发现疾病到出现临床症状而被常规方法诊断出来的这段时间这段时间.9 合适的筛检合适的筛检筛检试验筛检试验:1. 必须具备必须具备快速、经济、有效快速、经济、有效的特点的特点2. 易于被群众接受易于被群众接受3. 筛检阳性者，保证能提供进一步的诊断和治疗筛检阳性者，保证能提供进一步的诊断和治疗4. 对病人的治疗标准应有统一规定对病人的治疗标准应有统一规定10 合适的筛检计划合适的筛检计划1. 必须考虑整个筛检、诊断和治疗的成本与效益必须考虑整个筛检、诊断和治疗的成本与效益2. 筛检计划是一连续过程筛检计划是一连续过程,应定期进行应定期进行111213六六. 筛检的实例筛检的实例刘希永刘希永 等等. 大肠癌序贯筛检方案在人群中应用的前大肠癌序贯筛检方案在人群中应用的前 瞻性评估瞻性评估. 中华流行病学杂志中华流行病学杂志2000, 21 (6): 430-433目标人群目标人群浙江省嘉善县浙江省嘉善县1989年的乡镇建制，应用年的乡镇建制，应用抽签法随机抽签法随机在在21 个个 乡镇中抽取乡镇中抽取10个乡镇为筛检区，另个乡镇为筛检区，另11个为对照区个为对照区。 筛检对象筛检对象: 筛检区筛检区30岁及以上者岁及以上者14筛检区与对照区筛检区与对照区30岁及以上人群的基本情况比较岁及以上人群的基本情况比较: 1. 两区人群的两区人群的性别及年龄性别及年龄构成几近一致。构成几近一致。 2. 筛检实施前的筛检实施前的19871988年年, 标化发病率标化发病率:筛检区为筛检区为17.59/10万万,对照区为对照区为17.92/10万万; 标化死亡率标化死亡率: 筛检区为筛检区为7.56/10万；对照区为万；对照区为7.13/10万；万； 两区的大肠癌发病率、死亡率均相近。两区的大肠癌发病率、死亡率均相近。15筛检方案筛检方案 1粪便潜血试验（粪便潜血试验（FOBT）：）： 采用反向间接血凝法（采用反向间接血凝法（RPHA），）， 2大肠癌个体危险隶度函数（大肠癌个体危险隶度函数（AD值）：值）： 3内窥镜检查内窥镜检查： 筛检试验筛检试验: 16初筛结果分为初筛结果分为4个类：个类：类：类：FOBT（+），），AD0.3；类：类：FOBT（-），），AD0.3；类：类：FOBT(+)， AD0.3；类：类：FOBT（-），），AD0.3。 结果判定：结果判定：类与类与类为类为初筛阳性组初筛阳性组，行，行60 cm纤维纤维肠镜检查肠镜检查； 类为初筛阴性组类为初筛阴性组，由肿瘤监测系统作人群监测。，由肿瘤监测系统作人群监测。筛检方案筛检方案:初筛：初筛：采用采用RPHA-FOBT结合大肠癌个体危险隶属度函数结合大肠癌个体危险隶属度函数 17类：类：AD0.5者行者行60 cm纤维肠镜，纤维肠镜， 0.5AD0.3者重复者重复1次次RPHA-FOBT检查，阳检查，阳 性者则行性者则行60 cm纤维肠镜进一步确诊。纤维肠镜进一步确诊。 列入列入60 cm肠镜检查者，经检查后无阳性体征者，则重肠镜检查者，经检查后无阳性体征者，则重复复3次次RPHA-FOBT，阳性者则行全结肠镜检查或气钡双，阳性者则行全结肠镜检查或气钡双重造影以确诊。重造影以确诊。 复查：复查：18RPHA-FOBT+ AD阴性阴性监测监测阳性阳性肠镜肠镜检查检查确诊确诊治疗治疗筛检筛检诊断诊断治疗治疗19第二节第二节 诊断诊断/筛检试验的评价筛检试验的评价一一. 评价方法评价方法就是将待评价的筛检就是将待评价的筛检/诊断试验与诊断试验与“金标准金标准”试验试验方法进行方法进行同步盲法同步盲法比较比较,判断该方法对判断该方法对疾病疾病“诊断诊断”的的真实性和价值真实性和价值.20评价基本步骤评价基本步骤 (过程过程):1.1.确定确定“金标准金标准”(Gold Standard)(Gold Standard) “ “金标准金标准”: : 当前当前临床医学界临床医学界公认的公认的诊断疾诊断疾病的病的最可靠的最可靠的方法方法. .212. 选择受试对象选择受试对象选择的原则选择的原则: 有代表性有代表性, 受试对象应能代表筛检试验可能应受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群用的目标人群. 病例组病例组: 包括各种临床类型的病例包括各种临床类型的病例 对照组对照组: 用金标准证实没有目标疾病的其他病例用金标准证实没有目标疾病的其他病例 正常人一般不宜纳入对照组正常人一般不宜纳入对照组223. 样本含量的估计样本含量的估计所需参数所需参数: 待评价诊断试验的待评价诊断试验的灵敏度灵敏度(Se) 待评价诊断试验的待评价诊断试验的特异度特异度(Sp) 检验水准检验水准 允许误差允许误差 (一般定在一般定在0.05-0.1)当待评价试验的灵敏度和特异度当待评价试验的灵敏度和特异度均接近均接近50%时时,计算公式计算公式: ppun)1 (2病例组样本含量病例组样本含量, p =Se; 对照组样本含量对照组样本含量, p =Sp23当待评价试验的灵敏度当待评价试验的灵敏度或或特异度特异度20%或或80%时时,计算公式计算公式:211sin3 .57ppun244. 确定截断值确定截断值 (cut-off value)即需要确定试验阳性与阴性的标准即需要确定试验阳性与阴性的标准,也就是某项指标的正常值也就是某项指标的正常值.25非病人非病人病人病人ABC病人与非病人的某项观察值分布病人与非病人的某项观察值分布 26诊断诊断/筛检试验的评价筛检试验的评价金标准金标准 试试 验验患者患者非患者非患者阳性阳性真阳性真阳性(a)假阳性假阳性(b)阴性阴性假阴性假阴性(c)真阴性真阴性(d) (a+c) (b+d)(a+b)(c+d)合合 计计合合 计计N27二二. 评价指标评价指标(一一) 真实性真实性 (validity) 效度或效度或准确性准确性(accuracy) 指测量值与实际值相符合的程度指测量值与实际值相符合的程度评价真实性的指标评价真实性的指标:1. 灵敏度灵敏度 (sensitivity, Se) (真阳性率真阳性率)实际有病实际有病而按该筛检而按该筛检/诊断试验的标准被诊断试验的标准被正确地判为有正确地判为有病病的百分比的百分比Se=aa+c100%反映诊断试验发现病人的能力反映诊断试验发现病人的能力282. 特异度特异度(specificity, Sp) (真阴性率真阴性率)指指实际无病实际无病而按筛检而按筛检/诊断试验被诊断试验被正确地判为无病正确地判为无病的百分比的百分比Sp=db+d100%反映诊断试验排除非病人的能力反映诊断试验排除非病人的能力293. 假阴性率假阴性率(false negative rate) (漏诊率漏诊率)指指实际有病实际有病但根据诊断试验被但根据诊断试验被判为非病人判为非病人的概率的概率假阴性率假阴性率=ca+c100%=1-灵敏度灵敏度304. 假阳性率假阳性率 (false positive rate) (误诊率误诊率)指指实际无病实际无病但根据诊断试验被但根据诊断试验被判为有病判为有病的概率的概率假阳性率假阳性率=bb+d100%=1-特异度特异度315.正确指数正确指数 (约登指数约登指数, Youdens index)是灵敏度和特异度之和减去是灵敏度和特异度之和减去1. 指数范围在指数范围在0-1之间之间.正确指数正确指数= (灵敏度灵敏度+特异度特异度) -1表示诊断试验发现真病人和非病人的总能力表示诊断试验发现真病人和非病人的总能力指数越大指数越大,真实性越高真实性越高326. 似然比似然比 (likelihood ratio, LR)即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比出现相应结果的概率之比.阳性似然比阳性似然比(+LR)真阳性率真阳性率假阳性率假阳性率=1-特异度特异度灵敏度灵敏度=阴性似然比阴性似然比(-LR)假阴性率假阴性率真阴性率真阴性率=特异度特异度1-灵敏度灵敏度=全面反映诊断试验的诊断价值全面反映诊断试验的诊断价值,非常稳定非常稳定+LR越大越大,-LR越小越小,诊断价值越大诊断价值越大337. 7. 诊断试验的准确性诊断试验的准确性Diagnostic Odds Ratios（DOR）DOR=Se/1-Sp1-Se/Sp= LR+LR-34(二二) 可靠性可靠性 (reliability)也称也称信度、信度、精确度精确度(precision)或可重复性或可重复性 (repeatability). 指在指在相同条件相同条件下下同一试验同一试验对对相同人群相同人群重复试验重复试验,获得相同结果的稳定程度获得相同结果的稳定程度.评价指标评价指标:1. 变异系数变异系数 (coefficient of variance, CV)CV=SX100%CV越小越小,可靠性越好可靠性越好352. 一致率一致率 (agreement/ consistency rate )又称符合率又称符合率, 是诊断试验判定的结果与标准诊是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的人数占总受检人数的比例断的结果相同的人数占总受检人数的比例.金标准金标准 诊断试验诊断试验患者患者非患者非患者阳性阳性真阳性真阳性(a)假阳性假阳性(b)阴性阴性假阴性假阴性(c)真阴性真阴性(d) (a+c) (b+d)(a+b)(c+d)合合 计计合合 计计N36一致率一致率=a+da+b+c+d100%调整一致率调整一致率:%10041dcddbdcaabaa373. 诊断试验的一致性分析诊断试验的一致性分析 Kappa分析分析Kappa分析分析是评价不同地点或不同操作者是评价不同地点或不同操作者对同一试验结果一致性的指标对同一试验结果一致性的指标. 分析分析机遇因素机遇因素对一致性的影响对一致性的影响.Kappa值的取值范围值的取值范围: -1 +1之间之间.-1+10一致一致不一致不一致观察一致率完全由观察一致率完全由机遇所致机遇所致 38Kappa值的计算值的计算-四格表资料的四格表资料的Kappa分析分析Kappa=观察一致性观察一致性 - 机遇一致性机遇一致性1 - 机遇一致性机遇一致性观察一致性观察一致性=a+dN 100%机遇一致性机遇一致性= (R1C1/N) +(R2C2/N)/N 221122211CRCRNCRCRdaNKappa39多分类资料的多分类资料的Kappa分析行列表分析行列表参见刘爱忠、黄民主主编的参见刘爱忠、黄民主主编的临床流行病学临床流行病学（第二（第二版，中南大学出版社）版，中南大学出版社）40Kappa值判断标准值判断标准Kappa 值值一致性强度一致性强度80单位，单位，此时阳性似然比为此时阳性似然比为7.75。其验后概率比。其验后概率比=0.9167/（1-0.9167）7.75=85.25。验后概率验后概率=85.25/（185.25）=0.988=98.8。经过询问症状，心电图检查及血清经过询问症状，心电图检查及血清CPK检查，该病人检查，该病人患冠心病的可能性为患冠心病的可能性为98.8，因此可以明确诊断该病人，因此可以明确诊断该病人患冠心病。患冠心病。 55三三. 诊断试验阳性结果的诊断试验阳性结果的截断值截断值的确定的确定非病人非病人病人病人ABC病人与非病人的某项观察值分布病人与非病人的某项观察值分布 56选择截断值选择截断值(cut-off value)应遵循的原则应遵循的原则: 1. 疾病的严重程度疾病的严重程度.2. 治疗效果不理想的疾病治疗效果不理想的疾病.3. 灵敏度和特异度同等重要灵敏度和特异度同等重要.57截断值的确定方法截断值的确定方法:1. 统计学方法：根据资料分布特点统计学方法：根据资料分布特点2. 根据疾病预后的严重性根据疾病预后的严重性3. ROC 曲线曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线综合反映灵敏度和特异度的关系综合反映灵敏度和特异度的关系58 ROC ROC曲线曲线灵敏度灵敏度1-特异度特异度0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0100 80 60 40 20 0 ABC59实例实例 某医生利用某医生利用ELISA法检查柯萨奇法检查柯萨奇B病毒病毒(COXB)感染情况感染情况,结果如表结果如表,试对该方法进行评价试对该方法进行评价.微量中和试验微量中和试验ELISA法法COXB阳性阳性 COXB阴性阴性合计合计COXB阳性阳性85 40 125COXB阴性阴性 15 160 175合合 计计 100 200 30060第三节第三节 提高试验效率的方法提高试验效率的方法一一. . 联合试验联合试验平行试验平行试验(并联试验并联试验)结果判定结果判定: 任何一个是任何一个是+,就判为就判为+ 全部是全部是-,才判为才判为- 灵敏度灵敏度 特异度特异度 系列试验系列试验(串联试验串联试验)结果判定结果判定: 任何一个是任何一个是-,就判为就判为- 全部是全部是+,才判为才判为+ 灵敏度灵敏度 特异度特异度 61平行试验适用于下列情况平行试验适用于下列情况： 对于住院或急症病人或外地的门诊病人复诊对于住院或急症病人或外地的门诊病人复诊有困难时，急需迅速作出诊断；有困难时，急需迅速作出诊断； 需要一种很灵敏的试验，但手中只有两项或需要一种很灵敏的试验，但手中只有两项或 两项以上不太灵敏的试验，组合成平行试验特两项以上不太灵敏的试验，组合成平行试验特别有用；别有用； 较单项试验提高了灵敏度和阴性预测值，使较单项试验提高了灵敏度和阴性预测值，使疾病漏诊减少。疾病漏诊减少。62系列试验适用于下列情况：系列试验适用于下列情况： 不需迅速作出诊断者，如长期随访的病人，但需要增不需迅速作出诊断者，如长期随访的病人，但需要增加诊断的正确性；加诊断的正确性； 当某些试验昂贵且有危险性时，可用较简单安全的试当某些试验昂贵且有危险性时，可用较简单安全的试验先做，一旦确定该病可能存在之后，才使用这些试验；验先做，一旦确定该病可能存在之后，才使用这些试验； 当单项试验特异度不高时，系列试验特别有用；当单项试验特异度不高时，系列试验特别有用； 系列试验提高特异度和阳性预测值，但降低灵敏度和系列试验提高特异度和阳性预测值，但降低灵敏度和阴性预测值。阴性预测值。 先后使用两种试验诊断疾病，若其余条件均相同，应先后使用两种试验诊断疾病，若其余条件均相同，应首先使用特异度高的试验，使较少的病人需要接受第二首先使用特异度高的试验，使较少的病人需要接受第二种试验。种试验。63二二. 选择患病率高的人群选择患病率高的人群患病率高患病率高阳性预测值高阳性预测值高试验效率高试验效率高64第四节第四节 筛检筛检/诊断试验效果评价诊断试验效果评价一一. 收益收益二二. 筛检的生物学效果评价筛检的生物学效果评价1. 病死率病死率2. 死亡率死亡率3. 生存率生存率也称收获量。指经筛检后能使多少原来未发也称收获量。指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。现的病人得到诊断和治疗。65三三. 卫生经济学效果评价卫生经济学效果评价1. 成本效果分析成本效果分析(cost-effectiveness analysis) 指分析实施筛检计划所投入的费用与获得的生物学效指分析实施筛检计划所投入的费用与获得的生物学效果果. 如通过筛检延长一个生命年所需要的费用如通过筛检延长一个生命年所需要的费用.便潜血试验筛检结肠癌成本便潜血试验筛检结肠癌成本-效果分析效果分析 项目项目 年龄年龄 检查检查 费用费用 获得的获得的 间期间期 (DKK) 生命年生命年 成本成本/生命年生命年1 50-69 2年年 49.7 1767 28,1272 55-74 2年年 42.3 1831 23,1023 55-74 1年年 98.5 3081 31,970DKK 丹麦克朗丹麦克朗662. 成本效益分析成本效益分析 (cost-benefit analysis) 指研究实施筛检计划投入的费用与其获得的经济效指研究实施筛检计划投入的费用与其获得的经济效益的比值益的比值. 费用和效益都是以货币为单位费用和效益都是以货币为单位.3. 成本效用分析成本效用分析 (cost-utility analysis) 指研究实施筛检计划投入的费用与取得的生命质量指研究实施筛检计划投入的费用与取得的生命质量改善之间的一种分析方法改善之间的一种分析方法. 效用指标常用质量调整生命年效用指标常用质量调整生命年(quality adjusted life year, QALYs)67小结小结1.诊断或筛检试验的诊断或筛检试验的评价评价 评价方法评价方法 评价指标评价指标: 真实性真实性: 灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、 正确指数、似然比正确指数、似然比(LR)、DOR 可靠性：可靠性：变异系数、一致率、变异系数、一致率、Kappa分析、分析、ICC 预测值：预测值：阳性预测值、阴性预测值阳性预测值、阴性预测值2. 提高筛检和诊断试验的方法提高筛检和诊断试验的方法平行（并联）平行（并联）系列（串联）系列（串联）68有关诊断试验研究文献的阅读与评价有关诊断试验研究文献的阅读与评价 表 诊断试验研究文献的评价标准 1研究的真实性 （1）诊断试验是否与金标准进行了独立的盲法比较？ （2）所选择的病人样本中是否包括了临床实践中应该使用该诊断试验的各种病人？ （3）诊断试验的参考值是否合理、可靠？ （4）对诊断试验的实施方法的描述是否详细？ 2研究结果的临床价值 （1）诊断试验的验前概率（患病率）是多大？ （2）诊断试验的灵敏度、特异度和似然比是多少？ 3临床实用性 （1）诊断试验的重复性如何？ （2）研究结果是否适应于自己的病人？ （3）诊断试验结果是否能改变治疗措施？ 69