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一、产品分析 1.药学背景知识分析奥氮平; Olanzapine 分子式：C17H20N4S 分子量：312.43 CAS号：132539-06-1中文通用名：奥氮平 英文通用名：Olanzapine 中文商品名：再普乐 国外商品名：ZYPREXA 主要成份：奥氮平 Olanzapine 生产厂家：美国礼来 Eli Lilly临床研究：【功效主治】 奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。 【化学成分】 奥氮平。 【药理作用】 1 药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。 2 毒理：动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。 【药物相互作用】 P450细胞色素异体，特别是CYP1A2，的抑制剂和诱导剂分别可延缓和缩短奥氮平的清除率。吸烟和卡马西平可增加奥氮平的清除率。下列药物和单剂量奥氮平合并用药，未见代谢抑制：丙米嗪及其代谢产物去甲丙米嗪、华发令、茶碱或安定。奥氮平和锂盐、双环哌丙醇合并用药时没有交互作用。单剂量含铝或镁的抗酸剂、西米替丁对奥氮平的生物利用度没有影响，而合并使用活性炭可降低奥氮平的生物利用度5060%。 【不良反应】 奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍。奥氮平的主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。罕见催乳素水平升高，并且绝大多数患者无须停药激素水平即可恢复至正常范围。其它很少见的不良反应有：头晕、便秘、口干、食欲增强、嗜酸性粒细胞增多、外周水肿和体位性低血压。 【禁忌症】 本品禁用于已知对奥氮平过敏的患者。本品慎用于有下列情况的患者：1 有癫痫史或有癫痫相关疾病者；2 任何原因所致的白细胞和/或中性粒细胞降低者；3 有药物所致骨髓抑制/毒性反应史者；4 伴发疾病、放疗或化疗所致的骨髓抑制；5 嗜酸性粒细胞过多性疾病或骨髓及外骨髓增生性疾病；6 前列腺增生、麻痹性肠梗阻和窄角性青光眼患者。 2.专利背景知识分析美国礼来公司于1993年获得奥氮平（再普乐）的专利，该专利将于2011年到期。我们在国家知识产权局网站上查找到了三十种左右的关于奥氮平的专利，其中有不到十种是仅关于奥氮平的专利，如奥氮平的新晶型和奥氮平的新工艺，并查看了专利书，部分专利简介如下：奥氮平盐酸盐新的多晶型申 请 (专利) 号： 200480010665申 请 日： 20040422名 称： 奥氮平盐酸盐新的多晶型公 开 (公告) 号： 1777613公开(公告)日： 20060524国 际 分 类 号： C07D 495/04,A61K 31/551,A61P 25/18范畴分类号： 申请(专利权)人： 埃吉斯药物工厂 地 址： 匈牙利布达佩斯发 明 (设计)人： J派特,J鲍尔科奇,P科塔伊纳吉,G希米格,Z圣-基拉尔伊国家/省市： HU本发明涉及甲基（甲基哌嗪基）氢噻吩并，苯并二氮杂盐酸盐的新晶型，和，其制备方法和含有上述物质的药物组合物。所述新的多晶型用作精神病治疗的活性成分。一种奥氮平的制备方法申 请 (专利) 号： 200810172571申 请 日： 20081030名 称： 一种奥氮平的制备方法公 开 (公告) 号： 10172395公开(公告)日： 20100609国 际 分 类 号： C07D 495/04、A61P 25/18范畴分类号： 18D申请(专利权)人： 浙江海正药业股份有限公司 地 址： 浙江省台州市椒江区外沙路46号发 明 (设计)人： 王亚平、杨晓霞、唐方辉、蔡刚华、徐雨航、李毅国家/省市： 浙本发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平（）的合成路线，包括以邻氟硝基苯为起始原料，经过偶联、还原、关环三步制备奥氮平。一种无水奥氮平晶型的制备方法申 请 (专利) 号： 200810158720申 请 日： 20081106名 称： 一种无水奥氮平晶型的制备方法公 开 (公告) 号： 10173523公开(公告)日： 20100616国 际 分 类 号： C07D 495/04、A61P 25/18范畴分类号： 18D申请(专利权)人： 齐鲁制药有限公司 地 址： 山东省济南市历城区工业北路243号发 明 (设计)人： 范传文、张贵岭、张霞、张余玉、张明会、王晶翼国家/省市： 济本发明公开了一种无水奥氮平晶型的制备方法，是将无水奥氮平粗品加入除乙酸乙酯外的的酯中，加热至溶清，然后加入活性炭或硅胶，在回流状态下搅拌分钟，滤除活性炭或硅胶，滤液冷却，在温度下析晶，得无水奥氮平晶型。本发明采用常规的重结晶方法，操作简单易控制，且收率较高，纯度较好，极易于工业化生产。合成奥氮平的方法申 请 (专利) 号： 200480040481申 请 日： 20041222名 称： 合成奥氮平的方法公 开 (公告) 号： 1906201公开(公告)日： 20070131国 际 分 类 号： C07D 495/04范畴分类号： 18D申请(专利权)人： 特瓦制药工业有限公司 地 址： ()以色列佩塔提克瓦发 明 (设计)人： B-Z多利茨基,D迪勒国家/省市： IL本发明包括不使用溶剂或通过使用低沸点有机溶剂合成奥氮平的方法。一种制备药物纯奥氮平的多晶型的方法 申 请 (专利) 号： 200380106963 申 请 日： 2003年12月15日名 称： 一种制备药物纯奥氮平的多晶型的方法 公 开 (公告) 号： 1729195 公开(公告)日： 20060201国 际 分 类 号： C07D 495/04范畴分类号： 申请(专利权)人： 阿达梅德公司 地 址： ()波兰华沙 发 明 (设计)人： Z马吉卡,T斯托因斯基 国家/省市： PL我们还发现了几个关于奥氮平专利的诉讼案件其中较典型的一个是江苏豪森与礼来的诉讼案件，江苏豪森2001年12月17日成为国内第一家获得奥氮平原料及制剂（商品名：欧兰宁）的新药证书和生产批件。申请号：01134868.2申 请 日： 2001.11.16名称： 一种制备奥氮平的方法 公开(公告)号：CN1420117 公开(公告)日： 2003.05.28 主 分 类 号： C07D495/04分案原申请号：分 类 号： C07D495/04;/(C07D495/04,24300,33300) 颁证 日： 优先权：申请(专利权)人： 连云港豪森制药有限公司 地 址：222047江苏省连云港市经济技术开发区第十小区发明(设计)人：岑均达;钟慧娟 国 际 申 请：国际公布：进入国家日期：专利代理机构： 代理人：但美国礼来公司手握1991年申请的“制备一种噻吩并苯二氮杂卓化合物的方法”(以下简称91专利)以及1996年申请的“2-甲基噻吩并苯二氮杂卓的结晶形式及制备方法”(以下简称96专利)等两项发明专利权，认为豪森公司未经许可，制备奥氮平并用该化合物进行二期临床试验，侵犯了他们的专利权，申请诉前禁令，并将豪森推上被告席。91专利是一种制备方法专利，豪森公司认为，他们一开始就注意到绕开对方工艺，采用的合成方法和工艺路线与其完全不同;96专利是化合物及制备方法专利，权利要求书上的内容为一种基本上纯的形态二的奥氮平同质多形物，在相同的化学结构上提出一种新的晶型，豪森公司对此提出质疑。2004年11月24日，豪森公司针对原告96专利向国家知识产权局专利复审委员会提出无效宣告请求，认为权利要求1至8和10不具有新颖性和创造性，请求宣告96专利部分无效。2005年4月28日，在开庭前，礼来公司向国家知识产权局专利复审委员会提出放弃96专利要求1-8和10，仅保留权利要求9，专利权有效性才得以维持。”最后江苏豪森被禁止生产和销售奥氮平原料药和片剂。相似的案例还有很多，如美国下属的 公司首先对再普乐专利提出了挑战， 是第一家申请销售再普乐非专利药物的公司，随后印度非专利制药商 公司和以色列泰华制药公司也提出了相似的申请，他们都认为礼来公司的再普乐不具有新颖性。直到年，法庭同时驳回了三家非专利药公司- 制药公司、 公司和泰华制药公司的专利诉讼请求。3.产品市场分析 统计显示，礼来公司的再普乐（奥氮平）从2001年至2009年的全球销售额呈缓慢增长趋势，这9年的平均销售额达到42亿美元以上，堪称“重磅炸弹”。药品名称通用名2001年（百万美元）2002年（百万美元）2003年（百万美元）2004年（百万美元）2005年（百万美元）2006年（百万美元）2007年（百万美元）2008年（百万美元）2009年（百万美元）Zyprexa(再普乐)奥氮平3086.63688.94276.94419.84202.34363.64761.04696.14915.7 根据Business Insight的数据表明：2007年全球抗精神分裂症药市场高达207亿美元，与2006年的182亿美元相比，同比增加了13.9%。在这207亿美元的市场中，非典型抗精神分裂症药占了95.5%的市场份额，同比增加了14.8%；传统抗精神分裂症药仅占据了4.5%的市场份额，同比增长了2.0%（2007年全球领先10强抗精神分裂症药市场情况分析见表1）。 在2007年全球领先品牌抗精神分裂症药中，排名前10位药物的销售总额高达191亿美元，在这10种药物中有9种属非典型抗精神分裂症药。而礼来的再普乐、强生的维思通、阿斯利康的思瑞康、百时美施贵宝的安律凡和辉瑞的卓乐定分别以24.2%、23.9%、22.4%、13.3%和5.4%的市场占有率位居2007年度全球抗精神分裂症药物排行榜的前5强，堪称抗精神分裂症药物市场中的“五朵金花”。 奥氮平在我国的市场也是非常巨大，奥氮平于1999年进口到中国，并以商品名“再普乐”在全国上市销售，2003年在中国被精神分裂症防治指南列为一线用药。现属于国家医保产品。国内有江苏豪森药业5 mg、10 mg片剂（商品名“欧兰宁”）于2001年获SFDA批准上市，常州华生制药的原料药及其5 mg片剂（“悉敏”）于2003年也获SFDA批准生产。 数据显示，奥氮平在我国医院抗精分药物使用中，占据着第一位的位置。 2007年抗精神分裂药物全球市场的销售金额就达到了207亿美元，随着市场上现有非典型抗精神分裂症药物的专利陆续到期，“五朵金花”的销售额将受到通用名药物的冲击，这些仿制药因专利药专利的陆续到期将给国内企业提供绝佳的市场机遇。四、中国出口美国仿制药前景分析 多品牌药物面临专利到期制药巨头们不得不面临一场品牌药专利到期的严峻考验。近日，全球最大制药商辉瑞公司在韩国一起专利权案件中败诉，而此次诉讼的焦点是辉瑞旗下畅销药品立普妥(Lipitor)的专利权问题。此外，包括赛诺菲安万特、葛兰素史克等在内的多家跨国制药巨头也面临着品牌药专利到期的问题。 今后几年，将是药品专利到期的高峰。据统计，2011年2015年间将有770亿美元销售的专利药到期，未来几年，除了辉瑞公司的立普妥(Lipitor)、万艾可(Viagra)，还有多家制药公司重要专利产品到期，包括默克公司的艾泽庭 (Zetia)和科索亚(Cozaar)，葛兰素史克公司的文迪雅(Avandia)，强生公司的左氧氟沙星(Levaquin)等。由于专利保护到期，跨国药企将面临仿制药的巨大冲击。而与此同时，仿制药市场也将成为未来药企们争夺的又一个市场，除了研发新药，制药巨头们也开始加大在仿制药领域的投入。仿制药厂商加大市场投入据统计，2011年2015年间将有770亿美元销售的专利药到期。2009年，有市场价值达到240亿美元的品牌药将面临仿制药的竞争，比2008年的180亿美元有较大幅度上升。到2012年，这一数据将达到300亿美元。随着全球大量受到专利保护的高价药品到期“解禁”，在高利润的刺激下，一些仿制药厂商开始迅速进入抢占市场。中金数据显示，随着这些重磅级专利产品在世界上独占期的结束，仿制药市场可望以14%左右的速度增长。 美国仿制药市场美国是世界上最大的医药市场，如此巨大潜力使其也成为了世界上最大的仿制药市场，拥有全球一半以上的市场份额。据推测，在接下来的三年里，一大部分品牌药品将会失去专利保护，这样就为仿制药打开了市场。最新研究报告Booming US Generic Drug Market指出，在2010-2012年间，美国仿制药市场将会迎来9%的年复合增长率。该报告分析了促成美国仿生药快速增长的各种决定性因素。例如，仿生药拥有美国药品市场大约78%的市场份额，并且其增长速度要快于整个医药市场。 中国仿制药出口美国的机遇 随着中国制药仿制能力加强，跨国企业原研药专利到期日益临近，有跨国巨头开始选择与国内企业合资的形式深挖中国仿制药市场。早期获得国际认证的多是原料药生产线，现在一些制剂生产线也获得了国际认证，例如海正制药投资建设符合FDA和欧盟EDQM认证的富阳固体制剂工程。 截至目前，中国共有27家仿制药企业获得FDA认证。2011年6月，海正药业与辉瑞公司签订了合资意向书，双方计划投资约为2.95亿美元生产品牌仿制药，预计主要面对国内市场。创建合资公司能更好实现双方在研发、生产管理、营销等方面的互补，合资计划也反映了中国原料药企业的升级。在美国仿制药行业中，印度和中国地位不断上升。这种趋势在最近FDA的ANDA（简略新药申请）中，可见一斑。2009年，美国有152种仿制药获批，2010年为132个。2009年，22家印度公司获得了美国仿制药申请的批准，2010年为23种。印度成熟企业，如阮氏制药和兰伯西，一直是活跃在仿制药市场的两大巨头。最近的发展势态是，中国公司在西方仿制药市场中崭露头角。例如，2010年12月，诺华制药在中国南通的工厂，成为首家收到美国ANDA批准的中国公司，美国FDA批准其生产的炔雌醇和左炔诺孕酮相结合的产物。在美国获得最终ANDA批准的其他3家中国公司为：浙江华海药业（浙江省临海市）、北京医药（北京）和雅宝药业集团（北京）。由此看来，中国仿制药出口美国前景看好，将在未来几年中，借专利药专利到期的时机，大步进军美国市场。
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