有机合成设计基础知识

第二章第二章有机合成设计有机合成设计基础知识基础知识 有机合成的基本知识v什么是有机合成？v 将结构简单、价格低廉的原料（单质、简单的无机物或有机物），通过一系列有机反应转化成结构复杂的有机物的过程，称为有机合成。vA) 在实验室中仿造自然界中已存在的化学物质，同时在分子结构上能够验证。vB）依据物质分子的结构与性质，合成一些自然界中不存在的新物质。vC）设计和合成预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。有机合成的任务有机合成工业（基本有机合成工业、精细有机合成工业）基本有机合成工业：从廉价易得的天然资源（煤、石油、天然气或农副产品，加工成如甲、乙、丙烷、炔、苯、萘、乙醇、乙酸等）。精细有机合成工业：用基本有机合成工业加工的有机产品，合成较复杂、质量更高的化合物，主要应用于合成药物、农药、染料和香料等。有机合成的特点v良好的有机合成路线；v反应条件温和、操作简便、得率高；v很高的化学和立体选择性；v适应力强，适用面广，实用性好；v原料价廉易得，有丰富的来源；v不产生公害，不污染环境。v有机化学中最困难的问题之一就是复杂有机分子的有效合成路线设计。v路线设计决定着合成工作的成败，在合理的合成路线之间，也有着非常大的差别。有机合成的基本术语v目标分子（TM）：又称“靶分子”（target molecule），就有机合成而言，凡需要合成的有机分子均可称为目标分子。v合成子（synthon）是组成目标分子或中间体骨架的各个单元结构形成。v根据形成碳-碳键的需要，合成子可以是离子形式，也可以是自由基或周环反应所需的中性分子，前两者合成子是不稳定的，其实际存在的形式称为“等效试剂”（equivolent reagent）逆向切断、连接和重排v逆向切断（dis）：用切断化学键的方法把目标分子骨架剖析成不同性质的合成子。v逆向连接（con）:将目标分子中两个适当碳原子用新的化学键连接起来。v逆向重排（rearr）:把目标分子骨架拆开和重新组装。逆向官能团转化 在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处位置的方法。逆向官能团互换（antithetical functional group interconversion）（FGI）逆向官能团消除(antithetical functional group removel)(FGR)逆向官能团添加(antithetical functional group addition)(FGA)逆向官能团互换（FGI）逆向官能团消除(GFR)逆向官能团添加(FGA)有机合成中应用上述变换的主要目的v将目标分子变换成在合成中比母体化合物更容易制备的前体化合物；v为了作逆向切断、连接和重排等变换，必须将目标分子上原来不合适的官能团变成所需要的形式或暂时添加某些必要的官能团；v添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域和立体选择性。有机合成反应的选择性有机合成反应的选择性v化学选择性化学选择性 v区域选择性区域选择性 v立体选择性立体选择性 、化学选择性、化学选择性 (chemoselectivity)v指不使用保护或活化等策略，反应试剂对不指不使用保护或活化等策略，反应试剂对不同的官能团或处于不同化学环境的相同官能同的官能团或处于不同化学环境的相同官能团进行选择性反应团进行选择性反应v一个官能团在同一反应体系中可能生成不同一个官能团在同一反应体系中可能生成不同官能团产物的控制情况官能团产物的控制情况 OOOC2H5NaBH4OOHOC2H5OOOC2H5LiAlH4OHOH 、区域选择性、区域选择性 (regioselectivity)v相同官能团在同一分子的不同位置上起反应相同官能团在同一分子的不同位置上起反应时，若试剂只能与分子的某一特定位置作用，时，若试剂只能与分子的某一特定位置作用，而不与其他位置上相同官能团作用。而不与其他位置上相同官能团作用。v选择性通常涉及选择性通常涉及羰基两个羰基两个位位、烯丙基的烯丙基的1，3位位、双键双键或者或者环氧两侧环氧两侧位置上的选择性以及位置上的选择性以及,-不饱和体系的不饱和体系的1，2-和和1，4-加成加成选择反选择反应等。应等。 HOHOOHOHOOHMnO2、立体选择性立体选择性 (stereoselectivity)v立体选择性：顺反异构、对映异构、非立体选择性：顺反异构、对映异构、非对映异构选择性。对映异构选择性。v如果某个反应只生成某一种异构体，而没如果某个反应只生成某一种异构体，而没有另一种，就叫有另一种，就叫立体专一性反应立体专一性反应(stereospecificity)。 和、和：和、和：区域选择性区域选择性 和、和：和、和：立体选择性立体选择性 COOHOOIHOOIHOOHIOOHII2, CH2Cl2aq. NaHCO320 oC, 79%IIIIIIIV04.71421.0SiRe选择性反应的底物自身的影响选择性反应的底物自身的影响一个合成路线要对中间体进行选择性反应，一个合成路线要对中间体进行选择性反应，选择的成功与否，首先取决于这一中间体选择的成功与否，首先取决于这一中间体即反应底物的结构情况。即反应底物的结构情况。1、被选择的两方面状况有质的不同、被选择的两方面状况有质的不同HOOCHOHOOCOHOOCHONaBH4MeMgI、被选择的两方面在量上差别较大、被选择的两方面在量上差别较大CH2OAcOOCO2Me+OOCO2MeAcOOOEOAcOOEOAc+20: 1电性差异烯烃的活性差异区域选择性和立体选择性不是数量的意思，而是相同的活性官能团处于不是数量的意思，而是相同的活性官能团处于不同的化学环境中产生的反应性差异。不同的化学环境中产生的反应性差异。Trans: 较小的立体位阻较小的立体位阻、两方面差别很小、两方面差别很小HOOCHOH+HOOCHOOC+1: 1较困难，只能采取分离的手段或改变合成的路线较困难，只能采取分离的手段或改变合成的路线以避免这种情况以避免这种情况、被选择的两方面情况完全相同被选择的两方面情况完全相同OOHOOH1.0 eq NaH1.1 eq BnBrDMF-20 oC, 90%OOHOOBnOOBnOOBn 10: 1+即分子存在一定的对称性，这时可以选择合适的即分子存在一定的对称性，这时可以选择合适的反应条件和试剂量，或利用部分反应后的中间产物反应条件和试剂量，或利用部分反应后的中间产物进一步反应的活性下降，达到可以接收的单边反应效果。进一步反应的活性下降，达到可以接收的单边反应效果。选择性的控制试剂和反应条件的调节选择性的控制试剂和反应条件的调节v高选择性有机合成反应：高选择性有机合成反应：在一个结构较为复在一个结构较为复杂的有机分子的合成中，杂的有机分子的合成中，常常要涉及上述三常常要涉及上述三 种选择性问题。种选择性问题。涉及的中间体一般是多官能涉及的中间体一般是多官能团，而目标化合物又都是特定构型的，因此，团，而目标化合物又都是特定构型的，因此，采取的采取的最好办法就是使用高选择性的反应最好办法就是使用高选择性的反应。v通过试剂和反应条件的调节实现选择性的控通过试剂和反应条件的调节实现选择性的控制，制，这也是目前有机合成方法学研究的一个这也是目前有机合成方法学研究的一个主要的方向。主要的方向。1、羟基的选择性氧化羟基的选择性氧化v烯丙基羟基在其他羟基的存在下可被选择性氧化，这烯丙基羟基在其他羟基的存在下可被选择性氧化，这些试剂有活性些试剂有活性MnO2、Ag2CO3/Celite等。等。v伯羟基和仲羟基同时存在时，二者均可选择性地被区伯羟基和仲羟基同时存在时，二者均可选择性地被区别氧化。别氧化。OHOHMnO2OHOOOHOButHOOHO2/Pt80-85%OButHOOOv利用一些特定的化学试剂也可以选择性将仲羟基氧化为酮，利用一些特定的化学试剂也可以选择性将仲羟基氧化为酮，而同时存在于一个分子内的伯羟基保持不变。而同时存在于一个分子内的伯羟基保持不变。v化学性质完全一致的仲羟基在试剂用量控制的条件也能达到化学性质完全一致的仲羟基在试剂用量控制的条件也能达到单边氧化目的。单边氧化目的。OHHOPh3C+BF4-OHOCH2Cl2OHHOAg2CO3CeliteOHO、羰基的选择性反应、羰基的选择性反应v,不饱和酮和饱和酮由于它们的电子离域情况不不饱和酮和饱和酮由于它们的电子离域情况不同，同，亲核还原剂亲核还原剂可选择性进攻可选择性进攻饱和酮饱和酮，而，而亲电性亲电性试剂试剂B2H6则可选择与则可选择与不饱和酮反应不饱和酮反应。OO1 eq. NaBH4OOHOOHOO1 eq B2H670%v醛、酮之间也可选择性反应。在一般条件下，醛基醛、酮之间也可选择性反应。在一般条件下，醛基的活性要稍高些，通常优先发生反应。但某些情况的活性要稍高些，通常优先发生反应。但某些情况也可获得相反的选择性，即酮也可以优先反应。也可获得相反的选择性，即酮也可以优先反应。CHOOTMSCl, Ni2BDMF-Diglymert, 95%CH2OHOCOOMeOCHONaBH4, CeCl3EtOH, H2OCOOMeOHCHO、双键顺反式的选择性控制双键顺反式的选择性控制v通过炔烃的立体选择性还原。通常，顺式烯通过炔烃的立体选择性还原。通常，顺式烯烃主要通过非均相催化氢化获得（烃主要通过非均相催化氢化获得（Lindlar catalyst and P-2Ni）；而化学还原法则都以）；而化学还原法则都以反式选择性为主反式选择性为主(Li-NH3; LiAlH4 and red-Al)。vWittig型反应型反应邻基参与反应和模板反应邻基参与反应和模板反应v邻羟基参与反应邻羟基参与反应v模板反应模板反应OHOHOTBHP/VO(acac)2立体化学的控制立体化学的控制 v在设计合成路线时，对所有新的在设计合成路线时，对所有新的双键双键、环连结处环连结处和和手性中心手性中心的立体化学都必须予以考虑。如果立体中的立体化学都必须予以考虑。如果立体中心数为心数为n，可能的立体异构体数为，可能的立体异构体数为2n。v在合成含多个立体中心的化合物时，不能有效控制在合成含多个立体中心的化合物时，不能有效控制立体化学将导致立体异构混合物的产生，这至少会立体化学将导致立体异构混合物的产生，这至少会导致目标产物的产量下降，更为严重的是可能产生导致目标产物的产量下降，更为严重的是可能产生不能分离的立体异构体混合物。不能分离的立体异构体混合物。v尽管非对映异构体混合物通常能够分离，但整个合尽管非对映异构体混合物通常能够分离，但整个合成效率也因拆分而随之下降。成效率也因拆分而随之下降。v立体选择性是合成设计过程中需要特别考虑的重要立体选择性是合成设计过程中需要特别考虑的重要因素之一因素之一。 获得单一构型的对映异构体通常有四种方法获得单一构型的对映异构体通常有四种方法 v第一个方法是以拆分为基础。这个方法包含使用手第一个方法是以拆分为基础。这个方法包含使用手性材料来拆分合成过程的一些中间体。性材料来拆分合成过程的一些中间体。 v第二个常用方法是使用手性底物控制的立体选择性。第二个常用方法是使用手性底物控制的立体选择性。在底物控制的立体选择性中，反应的立体选择性是在底物控制的立体选择性中，反应的立体选择性是由底物已有的手性中心控制或诱导由底物已有的手性中心控制或诱导。这类方法最大。这类方法最大的优点在于反应的起始原料一般来自于天然的手性的优点在于反应的起始原料一般来自于天然的手性化合物或衍生物，具有很高的光学活性。化合物或衍生物，具有很高的光学活性。v第三种方法是使用化学计量的手性辅助剂第三种方法是使用化学计量的手性辅助剂（Chiral auxiliary），单一构型的对映异构），单一构型的对映异构体能够控制一步或多步反应的立体化学。一体能够控制一步或多步反应的立体化学。一但手性辅助剂达到目的，能够从分子中除掉。但手性辅助剂达到目的，能够从分子中除掉。v第四种方法是使用手性催化剂来创造一个或第四种方法是使用手性催化剂来创造一个或多个立体中心。如果手性催化剂效率足够高，多个立体中心。如果手性催化剂效率足够高，完全可以得到单一对映异构体。完全可以得到单一对映异构体。 四种方法的效率四种方法的效率 v四种方法的绝对效率具如下顺序：手性拆分四种方法的绝对效率具如下顺序：手性拆分 天然天然手性源手性源 手性辅助剂手性辅助剂 手性催化剂。手性催化剂。 v手性拆分仅仅利用了消旋体的一半。手性拆分仅仅利用了消旋体的一半。 v第二种方法的主要局限在于手性原料的种类和来源第二种方法的主要局限在于手性原料的种类和来源比较有限。尽管天然起使原料能够的被利比较有限。尽管天然起使原料能够的被利用，但是一但被消耗掉，就不能再利用，而且往往用，但是一但被消耗掉，就不能再利用，而且往往只有一种特定的构型易得，例如，糖只有型，只有一种特定的构型易得，例如，糖只有型，氨基酸则为构型。氨基酸则为构型。v理论上，手性辅助剂能够被回收再使用，但它们需理论上，手性辅助剂能够被回收再使用，但它们需要化学计量。要化学计量。 v最有效率的方法就是使用手性催化剂，理论上，手最有效率的方法就是使用手性催化剂，理论上，手性催化剂能够产生无限量的单一对映异构体材料。性催化剂能够产生无限量的单一对映异构体材料。