肝胆生物化学

第12章 肝胆生物化学学习目的：1 了解肝脏的组织学结构特点、生物转化的反应类型；2 了解胆红素的生成与转运； 3 理解肝脏在物质代谢中的作用；4 理解胆汁酸的理化性质、胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环的生理意义；5 理解胆红素在肝脏中的转化；6 掌握生物转化的概念和意义；7 掌握胆红素的肠肝循环和黄疸的形成机制及鉴别肝脏是人体内最大的腺体，丰富的血液供应和独特的形态结构使其代谢极为活跃，不仅在糖、脂、蛋白质、维生素和激素等代谢方面与全身各组织器官密切相关，而且还具有分泌、排泄和生物转化等重要功能。接口：肝脏的组织学特点见组织学。第1节 肝在物质代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用肝的糖代谢不仅为自身的生理活动提供能量，而其更重要的作用是通过糖原的合成与分解以及糖异生作用维持血糖浓度的相对稳定，保障全身各组织，尤其是肾脏、大脑、红细胞和视网膜等组织的能量供应。另外，肝脏通过葡萄糖的磷酸戊糖途径，为机体提供NADPH用于合成脂肪酸和胆固醇。肝脏在维持血糖平衡中的作用：机体在饱食的情况下，消化道不断吸收葡萄糖，使血糖浓度暂时轻度升高，这时肝脏迅速将葡萄糖合成糖原储存起来，使血糖浓度不至于过高。每Kg肝脏最多可储存65g糖原。在空腹情况下，肝糖原分解释放出葡萄糖，使血糖浓度不至于过低。在饥饿情况下，肝糖原几乎耗竭，此时为了维持血糖的正常水平，肝脏通过糖异生作用将甘油、氨基酸、乳酸等非糖物质转变成葡萄糖。当肝功能损伤时，肝脏调节血糖的能力下降，空腹时易出现低血糖、饱食后易出现一过性高血糖。二、肝在脂类代谢中的作用肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中有着重要的作用。肝脏能利用LDL运来的胆固醇合成并分泌胆汁酸盐，后者具有很强的乳化作用，可促进脂类的消化和吸收。若肝功能受损，可导致脂类的消化吸收不良，表现出厌油腻食物及脂肪泻等。肝脏可将糖转变为脂肪酸，用以合成甘油三酯，同时，肝脏还合成胆固醇、磷脂、载脂蛋白，他们共同以 VLDL的形式分泌入血。当肝功能损伤时，甘油三酯不能以VLDL的形式运出肝脏，中性脂肪在肝脏中堆积形成脂肪肝。肝脏对甘油三脂和脂肪酸的分解能力很强，是体内生成酮体的唯一器官。三、肝在蛋白质代谢中的作用肝脏蛋白质代谢非常活跃。肝内蛋白质半寿期为10天，而肌肉蛋白质半寿期为180天。肝细胞除能合成自身固有蛋白外，血浆蛋白中除-球蛋白外，几乎所有的均来自肝脏。有资料表明，清蛋白从合成到分泌仅需2030分钟，成人肝脏每天可以合成12g的清蛋白，约占全身清蛋白总量的1/20，几乎占肝蛋白质合成总量的1/4。正常人血浆中清蛋白/球蛋白（A/G）比值为1.52.5，肝功能严重受损时则比值下降甚至倒置，可作为肝脏疾病的辅助诊断指标。肝脏中有关氨基酸代谢的酶类含量丰富，是氨基酸分解和转变的场所，如氨基酸的转氨基、转甲基、脱硫、脱羧基、脱氨基、酮酸转变等。尤其是丙氨酸氨基转移酶（ALT）的活性显著高于其它组织，故肝细胞受损时，细胞内酶逸出，致使血清中ALT活性升高，临床上作为诊断肝脏疾病的重要指标之。肝脏还含有活性很强的鸟氨酸氨基甲酰转移酶和精氨酸酶，所以肝脏是尿素生成的主要器官。若肝功能严重受损，合成尿素受阻、血氨浓度升高，进入脑组织，使脑功能紊乱，这是肝性脑病的发病机理之一。肝性脑病（肝昏迷）的生化机制1 氨中毒与肝昏迷 肝功能不全时，血氨的去路减少，引起血氨升高。氨对脑组织的毒性作用在于干扰脑的能量代谢，使ATP浓度降低，因而出现脑功能障碍而导致昏迷。饮食蛋白过多、消化道出血、摄入铵盐、放腹水以及应用利尿剂等均可引起血氨的升高从而能诱发肝昏迷。2 假神经递质学说 在肠管内，一部分氨基酸经肠菌的氨基酸脱羧酶作用而形成胺类，如苯丙氨酸及酪氨酸脱羧形成苯乙胺及酪胺，正常情况下可被肝内单胺氧化酶分解而清除。肝功能不全时，这些胺类直接经体循环入脑，经脑内非特异羟化酶作用，转变成假神经递质。3 氨基酸不平衡与肝昏迷 由于芳香族氨基酸主要在肝内分解，当肝功能不全时，芳香族氨基酸在血中的浓度增高；支链氨基酸主要在肌肉组织中代谢，由于肝功能不全时胰岛素的灭活发生障碍，在高水平的胰岛素的作用下，支链氨基酸大量进入肌肉组织被分解，因此血浆中的支链氨基酸的浓度降低。肝昏迷的检验结果可见：血清胆红素可呈显著的高值，说明有胆汁排泄障碍；血清白蛋白减低，表明蛋白合成能力低，低胆固醇血症，亦是合成能力降低所致，AST及ALP由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况；尿素呈低值，表示肝合成尿素功能低下，血糖降低，由于肝糖原储备减少，凝血酶原时间延长是由于肝合成凝血因子减低；血液pH增高，PCO2降低(呼吸性碱中毒)是因脑水肿引起的换气过度所致。四、肝在维生素代谢中的作用肝脏在维生素的吸收、储存、运输及代谢等方面起着重要的作用。肝脏所分泌的胆汁酸盐可促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。在胆道阻塞时会引起脂溶性维生素的缺乏，导致一系列疾病的发生。肝是人体内含维生素A、K、B、B2、B6、B12、泛酸和叶酸最多的器官，也是维生素A、E、K和B12的主要储存场所。血浆中的脂溶性维生素特异性结合蛋白、清蛋白结合而运输。肝细胞疾病、锌缺乏和蛋白质营养障碍时均可使该结合蛋白合成减少，造成血浆中脂溶性维生素水平降低。肝几乎不储存维生素D，但具有将维生素D转化为25-羟维生素D和合成维生素D结合蛋白的能力。血浆中85%的维生素D代谢物是与维生素D结合蛋白相结合运输的。肝疾病时，该结合蛋白合成减少，可造成血浆总维生素D代谢物水平降低。肝脏将多种维生素转变为辅酶的组成成分。如：将维生素PP合成辅酶I(NAD+)和辅酶(NADP+)，将泛酸合成辅酶A，将维生素B1焦磷酸化成TPP，将维生素B6合成磷酸吡哆醛，将维生素B2合成FAD等等。维生素K是肝合成凝血因子、不可缺少的物质。五、肝在激素代谢中的作用多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。灭活后的产物大部分由尿排出。肝脏灭活的激素主要有性激素、肾上腺激素等类固醇激素和胰岛素、甲状腺激素、抗利尿激素等。当肝功能受损时，激素的灭活减少，出现相应的高激素状态。第2节 肝的生物转化作用一、生物转化的概念人体在生命活动中，一些非营养物质进入体内，经过氧化、还原、水解、结合等化学反应，使其极性增强，水溶性增加，以利于随胆汁、尿液排出体外的作用叫生物转化作用 (biotransformation)。机体内需要进行生物转化的非营养物质可分为内源性和外源性两类。内源性物质包括激素、神经递质、和其他胺类等一些对机体具有强烈生物学活性的物质，以及氨、胆红素等对机体有毒性的物质。外源性物质包括药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、体内微生物的代谢产物等。上述非营养物质经过生物转化后，其生物学效应降低或消除（灭活作用），但也有一些物质（特别是一些外源性的药物和毒物）经生物转化后生物学效应反而加强。其更重要的生物学意义是有利于这些物质排出体外。肝脏是机体内生物转化的主要器官。二、生物转化反应的类型生物转化过程所包括的许多化学反应可以归纳为两相。第一相反应包括氧化、还原、水解反应。第二相反应是结合反应。（一） 第一相反应氧化、还原和水解反应大多数药物、毒物等进入肝细胞后，常首先进行氧化反应，有些可被水解，少数物质被还原。1氧化反应 肝细胞的线粒体、微粒体及胞液中含有参与生物转化的不同氧化酶系。(1)加单氧酶系 此酶系存在于肝细胞的微粒体中，由细胞色素P450与NADPHP450还原酶共同组成。能催化多种有机物质进行氧化反应。加单氧酶能直接激活分子氧，使氧分子中的一个氧原子掺入到底物分子中氧化底物，而另一个氧原子被NADPH还原为水分子。即一个氧分子发挥了两种功能，故又称为混合功能氧化酶，亦可称为羟化酶。在生物转化过程中，其作用最为重要。反应通式为： (2)胺氧化酶系 此酶存在于肝细胞的线粒体中，催化的底物为组胺、酪胺、尸胺、腐胺等肠道腐败产物，经氧化脱氨生成相应的醛类。反应通式为： (3)脱氢酶系 以NAD+为辅酶，存在于肝细胞的胞液及微粒体中，有醇脱氢酶及醛脱氢酶，分别作用于醇类及醛类，使其氧化，最终生成羧酸。 2还原反应 只有少数物质在体内可被还原，如氯霉素，海洛因，硝基苯，偶氮苯等。参与还原反应的酶有硝基还原酶和偶氮还原酶，存在于肝细胞的微粒体中，这两种酶由NADPH或NADH供氢，还原反应的产物是胺。例如：3水解反应 有酯酶、酰胺酶及糖苷酶催化的反应，可水解含有酯键、酰胺键、糖苷键的化合物。(1)酯类化合物，如阿托品、度冷丁、乙酰水杨酸及普鲁卡因的水解。(2)酰胺类化合物： (3)糖苷类化合物， (二)第二相反应结合反应有些脂溶性化合物经第一相反应后，分子极性变化还不够大，还需进一步与体内一些极性很强的物质或化学基团结合，才能使它们的分子极性、溶解度和生物学活性发生明显变化。1 葡萄糖醛酸结合 供体为UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸)，底物为含有醇、酚、硫酚、胺及羧基等极性基团化合物，催化反应为：2 硫酸结合 供体为PAPS(3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸)各种醇、酚和芳香胺类化合物均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合，反应产物是硫酸酯。雌激素在肝中与硫酸结合而失活。严重肝病患者，此种结合作用减弱，导致血中雌激素过多，可使某些局部小动脉扩张出现“蜘蛛痣”或“肝掌”3乙酰基结合 在乙酰基转移酶的催化下，各种芳香胺(如苯胺，磺胺、异菸肼等)的氨基与乙酰基结合，形成乙酰基化合物。乙酰辅酶A是乙酰基的直接供体，来自糖、脂类及蛋白质代谢。 4甘氨酸结合 某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A，然后再与甘氨酸结合，生成相应的结合产物，由酰基转移酶催化，此反应在肝细胞的线粒体中进行，马尿酸是该酶催化而产生的。此外，甲基、谷胱甘肽、谷氨酰胺等也可参与结合反应，促进物质的生物转化。三、生物转化反应的特点1生物转化反应的连续性 一种物质的生物转化过程往往相当复杂，常需要连续进行几种反应，产生几种产物。一般先进行第一相反应，但极性改变仍不够大，必须再进行第二相反应，极性进一步加强，才能排出体外。2生物转化反应类型的多样性 同一类或同一种物质在体内可进行多种不同的反应，产生不同的产物。例如乙酰水杨酸水解生成水杨酸，水杨酸既可与甘氨酸反应，又可与葡萄糖醛酸结合，还可以进行氧化反应。3 解毒与致毒的双重性 生物转化后，多数物质毒性减弱或消失，但有些物质的毒性反而增强了。例如苯并芘，它本身并无致癌作用，但进行生物转化作用后，形成了环氧化物，便能与核酸分子中的鸟嘌呤碱基结合而致癌。影响生物转化作用的因素肝的生物转化作用受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等体内、外因素的影响。新生儿肝中酶体系还不完善，对药物及毒物的耐受性较差；老年人肝的重量和肝细胞数量明显减少，肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，对许多药物的耐受性下降。肝功能低下可影响肝的生物转化功能，使药物或毒物的灭活速度下降，药物的治疗剂量与毒性剂量之间的差距减小，容易造成肝损害。对肝病病人用药应当慎重。药物或毒物本身可诱导相关酶的合成，长期服用某种药物可出现耐药性。例如，长期服用苯巴比妥和甲苯磺丁脲(D-860)的病人，除对该药的转化能力增强外，对非那西丁、氯霉素、氢化可的松的转化能力也大大增强。由于许多物质的生物转化反应常受同一酶体系的催化，因此同时服用几种药物时可发生药物之间对酶的竞争性抑制作用，影响其生物转化。例如，保泰松在体内可抑制双香豆素的代谢，从而增强双香豆素的抗凝作用，甚至引起出血。第3节 胆汁与胆汁酸代谢胆汁由肝细胞分泌，储于胆囊，再排入肠腔。人胆汁呈黄褐色或金黄色，有苦味。正常成人每日分泌胆汁约5001 000毫升，主要成分是胆汁酸盐，约占5070%，其它为胆红素、胆固醇、磷脂及粘蛋白、血浆蛋白、脂肪、尿素、无机盐等。胆汁具有双重性。一是作为消化液，促进脂类的消化吸收；二是作为排泄液，能将体内某些代谢物(胆红素、胆固醇等)及进入体内并经肝细胞进行了生物转化的异源物(如药物、毒物等)排到肠道。这些功能都与它的主要成分胆汁酸的代谢密切相关，胆汁中的胆汁酸以盐的形势存在，故胆汁酸与胆汁酸盐为同义词。一、胆汁酸的理化性质无论何种类型的胆汁酸，其分子内侧既含有羟基、羧基或磺酸基等亲水基团，又含有甲基及烃核等疏水部分。在空间配位方面，两类不同性质的结构恰好分别排列于环戊烷多氢菲核的两侧，因此，胆汁酸的立体构象具有亲水和疏水两个侧面，这种结构使胆汁酸具有很强的界面活性，从而在脂和水两相之间能够降低表面张力，能使不溶于水的脂类物质在水溶液中乳化成210微米的微团，使这些物质能够较稳定地分散在水溶液中。在混合微团中，胆汁酸排列最外层，其亲水基团分布于微团表面，使整个混合微团能够较稳定地分散在水溶液中。胆汁酸的此种理化特性是它在脂类物质的消化、吸收以及胆固醇等从胆汁排泄过程中重要的分子基础。胆汁酸的生理功用如下： 1促进脂类的消化吸收：胆汁酸的立体构象扩大了脂类和酶的接触面，促进脂类的消化。胆汁酸盐与甘油一酯、脂肪酸、胆固醇、磷脂、脂溶性维生素等生成混合微团，稳定的分散在水溶液中，通过小肠绒毛进入小肠粘膜，促进脂类吸收。2促进胆汁生成：胆汁酸可促进肝细胞向外分泌胆汁。3抑制胆固醇结石的形成：胆汁酸和磷脂可使胆固醇等脂溶性物质以混合微团形式溶解于胆汁中，不致在胆汁中沉淀析出而形成结石。若胆汁中的胆固醇过多或胆汁中的胆汁酸盐减少，则可使胆固醇析出沉淀，引起结石。胆汁中的胆汁酸盐量不足见于肝合成胆汁酸能力下降或/和胆汁酸肠肝循环中肝脏摄取的胆汁酸量减少。 4胆汁酸被吸附在纤维素上进入大肠，可抑制肠道水、盐的重吸收，起通便作用。胆汁酸可按其在体内的来源和生成部位分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，按其结构又可分为游离型胆汁酸和结合型胆汁酸。二、胆汁酸代谢（一）初级胆汁酸的生物合成生成部位为肝脏，生成原料为胆固醇，正常成人每日约合成初级胆汁酸0.40.6g。1游离型初级胆汁酸的生成 肝细胞微粒体及胞液中存在7-羟化酶，使胆固醇在7位C原子上羟化转变为7-羟胆固醇，然后再经羟化、侧链氧化、断裂而形成游离型初级胆汁酸胆酸及鹅脱氧胆酸。2结合型初级胆汁酸的生成 生成的初级游离胆汁酸，可以与甘氨酸或牛磺酸结合生成初级结合型胆汁酸，即甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸。正常成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸的比例为3：1，主要以钠盐形式在胆汁中起作用。 （二）次级胆汁酸的生物合成及胆汁酸的肠肝循环 生成部位是小肠下段及大肠，原料为结合型初级胆汁酸。随胆汁流入肠道的初级胆汁酸在协助脂类消化吸收的同时，在小肠下段及大肠中受肠菌酶的作用发生水解形成游离胆汁酸。肠道中的游离胆汁酸继续在肠菌酶的作用下使7位脱羟基，转变为游离型次级胆汁酸，即脱氧胆酸和石胆酸。胆汁酸的肠肝循环及其意义胆汁酸在促进脂类消化和吸收的同时，在肠内约97的胆汁酸被吸收入血，包括各种初级和次级、结合型及游离型胆汁酸。其中结合型胆汁酸在回肠部以主动吸收为主；而游离型胆汁酸在空肠、结肠等部位被动吸收。石胆酸因溶解度小，大部分不被重吸收而随粪便排出。被重吸收的胆汁酸经门静脉返回肝脏，经肝细胞加工，游离型胆汁酸重新合成结合型胆汁酸，连同新合成的初级胆汁酸随胆汁一起再被排入肠腔，胆汁酸如此在肠和肝之间往返循环的过程，称为胆汁酸的肠肝循环。图12-4 这一循环过程，具有重要的生理意义：肝胆内的胆汁酸代谢池约35g，即使饭后全部倾入小肠也不能维持脂类消化的需要，然而，由于每次饭后可进行24次肠肝循环，使有限的胆汁酸得以发挥最大的乳化作用，以维持脂类的消化吸收。胆汁酸的重吸收，有助于胆汁分泌，并使胆汁中的胆汁酸与胆固醇比例恒定，不易形成胆固醇结石。 胆固醇系结石的形成机制 1胆汁中胆固醇含量增高 胆汁中胆固醇的量和胆汁酸盐及卵磷脂的含量保持一定的比例。如果胆固醇含量过高或胆汁酸盐及卵磷脂的含量降低，破坏了它们之间的正常比例，就形成了“致石性胆汁。 2胆汁中胆汁酸盐的减少 胆固醇系胆石病人的总胆汁酸代谢池甚小，仅为正常人的一半。这一方面是由于其胆固醇代谢的失调，另一方面可能是由于胆囊对胆汁酸的重吸收增加及肠肝循环障碍所致。此外，必需脂肪酸的缺乏或代谢障碍可导致胆汁酸生成障碍。 3胆汁中胆汁酸组成的改变 正常人胆汁中胆酸、鹅脱氧胆酸及脱氧胆酸三者的比例为1.3:1.0:0.6，而胆固醇结石病人的胆汁中鹅脱氧胆酸的比例则明显减低。 4胆汁中的磷脂降低 胆固醇结石病人胆汁中的磷脂只为正常胆汁中的13。磷脂/胆固醇比值在正常胆汁为6.6，而胆固醇结石病人的胆汁则为2.3。胆汁中的磷脂(90%是磷脂酰胆碱)是与胆汁酸盐、胆固醇共同形成混合微团的重要成分，它也与增加胆固醇在胆汁中的溶解有关。 在肝生成异常胆汁后，在胆囊中形成肉眼可见的胆石，并逐步长大。在结石形成过程中，作为结石基质的糖蛋白类可能起着把胆固醇结晶及颗粒粘连在一起的网架作用。 第4节 胆色素代谢与黄疸胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损伤。但近年发现胆红素具有较强的抗氧化剂功能，可抑制体内的一些过氧化损伤发生。一、胆红素的生成与转运胆红素是铁卟啉化合物转变而来，体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶和过氧化氢酶等。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中70以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白，其他主要来自含铁卟啉酶类。肌红蛋白由于更新率低，所占比例很小。正常红细胞的寿命为120天。衰老的红细胞在肝、睥、骨髓的单核-吞噬细胞系统破坏释放出血红蛋白。正常人每小时有l2108个红细胞破坏，约释放6g血红蛋白。血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白可降解为氨基酸，供体内再利用。单核-吞噬细胞系统细胞(主要是脾和肝的星形细胞)微粒体含有非常活跃的血红素加氧酶(heme oxygenase )，在氧分子和NADPH的存在下，血红素加氧酶将血红素铁卟啉环上的甲炔基(-CH=)氧化断裂，释放CO，并将两端的吡咯环羟化，形成胆绿素。释放的铁可以被机体再利用，一部分CO从呼吸道排出。胆绿素在胞液胆绿素还原酶的催化下，从NADPH获得2个氢原子，生成胆红素。（见图12-5）胆红素由3个次甲基桥连接的4个吡咯环组成，分子量为585。虽然胆红素分子中含有2个羟基或酮基、4个亚氨基和2个丙酸基，这些基团均为亲水基团，理应溶于水，但由于这些基团在分子内部形成6个氢键，使胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，极性基团隐藏于分子内部，胆红素便成为非极性的脂溶性物质。脂溶性胆红素分子量小，且可以自由通过细胞膜，对组织细胞造成毒性作用。单核-吞噬细胞系统产生的胆红素释放入血后，胆红素与清蛋白结合在血液中运输（这种结合是可逆的）。胆红素与清蛋白结合后，限制其自由通过生物膜，同时也增加了转运的能力。二、胆红素在肝中的转变以胆红素-清蛋白复合体进行运输的胆红素（游离胆红素）进入肝脏，与血窦表面肝细胞膜上的特异性受体结合后，清蛋白与胆红素分离，胆红素被阴离子载体转运入细胞内。胆红素进入肝细胞后，与胞浆中两种载体蛋白Y蛋白（protein Y）和Z蛋白（protein Z）相结合形成复合物，并以此形式进入内质网。Y蛋白比Z蛋白对胆红素的亲和力强，且含量丰富，约占人肝细胞胞液蛋白总量的2%，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白。Y蛋白具有谷胱甘肽巯基转移酶的活性，除对胆红素有高亲和力以外，对固醇类物质、四溴酚酞磺酸钠（BSP）、某些染料以及一些有机阴离子均有很强的亲和力，他们可竞争性影响胆红素的转运。胆红素Y蛋白复合物被转运到滑面内质网，在UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素接受葡萄糖醛酸基，生成葡糖醛酸胆红素。由于胆红素分子中含有2个羧基，每分子胆红素可结合2分子葡萄糖醛酸。双葡萄糖醛酸胆红素是主要的结合产物，仅有少量单葡萄糖醛酸胆红素生成（此外，尚有少量胆红素与硫酸结合，生成硫酸酯）。这些与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素。结合胆红素自肝细胞释放到毛细胆管，进而随胆汁排入肠道。三、胆素原的肠肝循环结合胆红素在肝脏经胆道排入肠腔后，在小肠下段受肠菌酶的催化，大部分水解脱下葡萄糖醛酸基，并被逐步还原生成中胆素原、粪胆素原和d-尿胆素原。这些物质统称为胆素原。在肠道下段，这些无色胆素原接触空气分别被氧化为相应的L尿胆素、粪胆素和d-尿胆素，后三者合称胆素。胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素。胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，所以便呈现灰白色。新生儿的肠道细菌稀少，粪便中未被细菌作用的胆红素使粪便呈现桔黄色。肠道中约10%20%的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环，少量经血液循环入肾并随尿排出。正常人每日随尿排出约0.54mg的胆素原，胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。 图12-7 胆红素系胆石的形成机制 肝分泌的胆红素是结合型的葡萄糖醛酸胆红素。胆汁中由组织产生的葡萄糖苷酸酶活性低(该酶最适pH5左右，胆汁pH为6.18.6)，而且受该酶的抑制物葡萄糖二酸-1,4-内酯的抑制，所以正常胆汁中的葡萄糖醛酸胆红素不易被水解而处于良好的溶解状态。胆红素钙结石病人的胆汁中可出现下述异常： 1由于蛔虫钻进胆道，带入大肠杆菌，造成胆道感染 胆汁中出现细菌性-葡萄糖苷酸酶(最适pH 6.87.2，与胆汁pH一致)的活性高，超过了胆汁中该酶的抑制物-葡萄糖二酸-l,4-内酯的抑制能力，因而可使葡葡糖醛酸胆红素大量被水解，生成游离胆红素而易于沉淀。 2胆红素系结石病人胆汁中葡萄糖二酸-l,4-内酯的含量降低 在正常对照胆汁中该物质的含量为200g/ml，而胆红素钙结石病人胆汁中则仅含40g/ml，这也是其胆红素易于沉淀的原因，因为-葡萄糖苷酸酶抑制物的降低更有利于细菌性-葡萄糖苷酸酶发挥作用。 在胆红素结石形成过程中蛔虫残体、蛔虫卵及其他异物均可构成结石的核心，细菌性葡萄糖苷酸酶催化葡萄糖醛酸胆红素的水解，游离胆红素与Ca2+形成胆红素钙，胆红素钙又在前述无机离子的作用下，再加上结石基质(主要是硫酸化糖蛋白)的网架作用，而集结成胆红素钙结石。四、血清胆红素与黄疸血清胆红素的存在形式1 未结合胆红素：又称游离胆红素，或间接胆红素。是未经肝细胞转化的、与清蛋白结合的胆红素。游离胆红素呈脂溶性，对脂类有高度的亲和性，极易通过细胞膜对细胞造成危害，尤其是含脂类较高的神经细胞。该类胆红素占血浆总胆红素的80%。2 结合胆红素：又称直接胆红素。是在肝细胞滑面内质网转变成的葡萄糖醛酸胆红素。结合胆红素呈水溶性，不易透过细胞膜，而且有利于排泄。结合胆红素在正常血浆中浓度极低。3-胆红素：是近年来在血浆中鉴定出来的第三种胆红素。其反应性与结合胆红素相似，但它是游离胆红素。通常血浆中该胆红素含量很低，但游离胆红素水平增高后胆红素也增加，结果导致结合胆红素的表观值增高。正常状态下，血浆中胆红素的含量甚微。凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素均可引起血浆胆红素浓度升高，引起皮肤、巩膜和粘膜等组织黄染的现象称为黄疸（jaundice）。正常人血清中胆红素仅为1.717.2mol/L，其中游离胆红素占80%。当血浆胆红素大于17.2 mol/L，但小于34mol/L时，称为隐性黄疸（jaundice occult）；当血胆红素34mol/L即为显性黄疸。根据胆红素的来源，可将黄疸分三类：（一） 溶血性黄疸（hemolytic jaundice）也称肝前性黄疸，是由于红细胞在单核吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高。此时，血中结合胆红素的浓度改变不大，尿胆红素阳性。由于肝对胆红素的摄取、转化和排泄增多，从肠道吸收的胆素原增多，造成尿胆素原增多。某些疾病(如恶性疟疾、过敏等)、药物和输血不当均可引起溶血性黄疸。（二）肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)也称肝原性黄疸，由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低造成血清胆红素浓度升高。肝细胞性黄疸时，不仅由于肝细胞摄取胆红素障碍会造成血清游离胆红素升高，还由于肝细胞的肿胀，毛细血管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使部分结合胆红素反流到血循环，造成血清结合胆红素浓度增高。通过肠肝循环到达肝的胆素原也可经损伤的肝组织进入体循环，并从尿中排出。所以，临床检验可以发现血清未结合胆红素和结合胆红素都增高，尿胆红素阳性，尿胆素原增高。肝细胞性黄疸常见于肝实质性疾病，如各种肝炎、肝肿瘤等。 (三)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)也称肝后性黄疸，由于各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大，通透性增加，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素浓度升高。血清未结合胆红素无明显改变。由于结合胆红素可以从肾排出体外，所以尿胆红素检查阳性；胆管阻塞使肠道生成胆素原减少，尿胆素原降低。阻塞性黄疸常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管闭锁等疾病。三种黄疸的鉴别结果见表12 -1表12-1 溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及阻塞性黄疸的鉴别参考值溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸血清总胆红素(mol/L)未结合胆红素结合胆红素尿胆红素尿胆素原粪便颜色1.717.21.4 微量阴性少量浅黄17.285.6 高度增加正常阴性增多加深1.7 819.7增加增加阳性不定，或升高变浅或正常17.2513.8增加高度增加强阳性减少或消失减少或消失小 结肝脏是人体中最大的腺体，在维持血糖浓度稳定，脂类的消化、吸收、运输、分解与合成中均起重要作用。除球蛋白外，几乎所有的血浆蛋白质均来自肝，氨主要在肝内合成尿素。肝通过生物转化作用对内源性和外源性非营养物质进行改造，通常增高其溶解度，降低其毒性，促使其排出体外。胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化而来，是肝清除体内胆固醇的主要形式。肝细胞合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，他们在肠道中受细菌作用生成次级胆汁酸。大部分初级胆汁酸与次级胆汁酸经肠肝循环而被再利用，以补充体内合成的不足，满足对脂类消化吸收的生理需要。胆色素是铁卟琳化合物在体内的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素。胆红素在血液中主要与清蛋白结合而运输。在肝细胞内，胆红素被转化成葡萄糖醛酸胆红素，后者经胆管排入小肠。在肠道中，胆红素被还原成胆素原后在肠粘膜被重吸收入肝，形成胆素原的肠肝循环。凡使血浆胆红素浓度升高的因素均可引起黄疸。临床上常见有溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。各种黄疸均有其独特的生化检查指标。目标检测1 解释生物转化、初级胆汁酸、次级胆汁酸、胆汁、未结合胆红素、结合胆红素、胆素、黄疸的概念2 肝脏在人的物质代谢中起哪些作用？3 何谓生物转化作用?有何生理意义？4 生物转化作用的反应类型有哪些？5 简述胆汁酸的生理功能？6 何谓胆汁酸的肠肝循环？有何生理意义？7 简述胆红素的代谢。8 如何区别未结合胆红素和结合胆红素?二者对临床诊断有何作用？9 何谓胆素原的肠肝循环？对黄疸诊断有何意义？10 临床上如何鉴别肝细胞性黄疸、溶血性黄疸和梗阻性黄疸？参考文献周爱儒.2002.生物化学.第五版.人民卫生出版社张迺蘅.1999.生物化学.第二版.北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社康格非.1998.临床生物化学和生物化学检验.人民卫生出版社周梦圣.1995.生物化学.上海科学技术出版社 （冯明功） 12-17