从循证医学角度看多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的作用

Chin J Evid-based Med 2010, 10(3: 232-234? 232 ?C JEBM ? 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Medwww.cjebm.org.c nComme ntary从循证医学角度看多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中的作用刘鸣郝子龙四川大学华西医院神经内科(成都610041摘要多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗中尤其是在早期治疗中的地位成为近年帕金森病治疗领域的热点 问题。多巴胺受体激动剂能作为起始首选用药吗？多巴胺受体激动剂能改善患者的自然病程吗？多巴胺受体激 动剂有神经保护作用吗？在 何时何种情况下可选用多巴胺受体激动剂 ？本文将从循证医学的角度阐述多巴胺受 体激动剂治疗的利弊，为临床决策提供依据。关键词左旋多巴；多巴胺受体激动剂；帕金森病；循证医学The Evidenee on Dopamine Receptor Agonists in the Treatment of Parkinson sDiseaseLIU Mi ng, HAO Zi-lo ngDepartme nt of Neurology, West Chi na Hospital, Sichua n Uni versity, Chen gdu610041, Chi naAbstract The application of dopamine agonists in Parkinson s disease has been a ho topic in recent years. Can dopamine receptor agonists serve as the initial drugs for Parkinson sedse? Does it improve the natural history of patients? Has itn europrotective role? When and how to use dopam ine receptor agoni sts? This article provides evide nee on the pros and cons of dopam ine receptor agoni sts in the treatme nt of Parkinson s diseaardnfelping clinical decision making.Key words Dopam ine; Dopam ine receptor agoni sts; Park insons disease; Evide nce- based medici ne作者简介:刘鸣,女，教授,博士研究生导师，中华医学会神经病学分 会常委,世 界卒中组织（WSO理事会理事,WHO脑血管病工作组委员,Stroke杂志副主 编,主要从事脑血管病的临床和循证研究。Email: wyplmh帕金森病（parkinson s disease,又称震颤麻 痹（paralysis agitans，是仅次于阿 尔茨海默病的常见神经退行性疾病之一。左旋多巴是帕金森病治疗史上的一个里程碑，但经过服药大约5年的蜜月期后,一部分患者出现了运动并发症或疗效减退 1。如何在改善患者症状的同时降低或推迟运动并发症的发生成为治疗帕金森病的难点。近年来多巴胺受体激动剂引起人们高度重视。该类药物有2种类型,麦角类包括溴隐亭、培高利特、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角类包括普拉克索、罗匹尼 罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡等2。根据病理生理机制的研究进展，人们 推测长效多巴胺 受体（dopamine receptors, DR激动剂可持续而非 波动性刺激多巴 胺受体,能起到预防或延迟运动并发症发生和神经保护的作用。几项临床试验也显 示多巴胺受体激动剂组发生运动并发症的几率低于左旋多巴组3。一时间多巴胺受体激动剂成为帕金森病治疗的新宠，大有取代左旋多巴而成为首选药物 的势头。然而后续研究发现 麦角类DR激动剂会导 致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，培高利 特也已停用。越来越多的临床观察和研究发 现,多巴胺受体激动剂的非运动副作用 （如幻觉、嗜睡、冲动控制障碍等明显高于左旋多巴，且对帕金森病症状和体征 的改善不及左旋多巴，在改善患者生存质量方面无优势。故在一时的兴奋之后是更 多的反思：多巴胺受体激动剂能作为起始治疗用药 吗?多巴胺受体激动剂能改善患者 的自然病程吗？多巴胺受体激动剂有神经保护作用吗？在何时何种 情况下可选用多 巴胺受体激动剂？本文将从循证医学的角度阐述多巴胺受体激动剂的利与弊，为临 床决策提供依据。1多巴胺受体激动剂能作为起始首选用药吗？2008年,一个Cochrane系统评价4纳入29个RCT ,共5 247例患者,结果显示:与左旋多巴治疗相 比,DR激动剂治疗早期帕金森病患者可降低异动症OR=0.51,95%CI(0.43, 0.59 , P0.000 01、肌张力中国循证医学杂志 2010, 10(3: 232234? 233 ? 2010中国循证医学杂志编辑部www.cjebm.org.c nC JEBM述评障碍OR=0.64, 95%CI(0.51, 0.81 , P=0.000 2及 症状波动OR=0.75, 95%CI(0.63, 0.90 , P=0.002的风险，但非运动副反应增 加,包括 水肿、嗜睡、 便秘、头晕、幻觉和恶心等，由于副反应而中断治 疗的患者增加OR=2.49, 95%CI(2.08, 2.98 , P0.000 01。对于控制帕金森病的症状而言,左旋 多巴疗效优于 DR激动剂。2009年一个新的系统评 价也得出了类似结论。EFNS指南 推荐:普拉克索、罗匹尼罗可用于 早期治疗(A级推荐。培高利 特、溴隐亭及卡麦角林由于纤维化的副作用而不作为一线用药。 NICE指南7推 荐该类药可用于治疗早期 PD患者(A级推荐。中国指南2建议:65岁的患者且不伴智能减退者，此类药物可作为首选之一。年龄较大者 （65岁,不建议首选。对 于中晚期患者，此类药物可作为添加药物。2多巴胺受体激动剂能改善患者的自然病程吗？最近PDRG-UK试验8报告了其14年随访的结果。该研究始于1985年，经 过5年的招募，782例患者随机分配接受溴隐亭、 左旋多巴联合司来吉 兰或者单用 左旋多巴作为起始治疗。最终仅 166例（21%患者完成了随访,中位随访期14年。 结果显示:溴隐亭起始治疗并未降低远期的病死率、 运动功能残疾,最初对于运动 并发症的改善效果并未得 到长期维持。悉尼多中心研究9纳入149例患者，1/3的患者完成了 15年随访，目的是比较 左旋多巴和溴隐亭 在起始治疗中的效果。结果显示:15年后几乎所有 生存者均出现 异动症或疗效减退。其他严重的问题 有:跌倒（81%、视幻觉（50%、痴呆（48% 尿失禁（41%、症状性低血压（35%、骨折（23% , 52例患者中仅2例生活独立。 虽然早期使用溴隐亭可以推迟异动症及肌张力障碍的发生，但两组患者的疾病进展 并无显著差异。这些试验结果提示对DR激动剂治疗帕金森病的远期效果需要冷静看待，DR 激动剂是否真正延 缓了运动并发症的出现，从而改变了帕金森病的自 然病程？新一 代DR激动剂会显示出远期疗效吗？目前均尚缺乏支持的临床证据。我们期待更多 长期随访的临床试验来回答上述问题。3多巴胺受体激动剂具有神经保护作用吗？用&CIT单光子发射断层计算机扫描（SPECT的CALM-PD研究10中,随访了作为多巴胺能黑质 纹状体密度标志物的多巴胺转运质丢失率，PD患者 随机应用普拉克索或左旋多巴，并且随访4年,在第24年普拉克索组转运质丢失 率明显减少。另一项研究11罗匹尼罗的试验则应用PET比较不同组间纹状体荧光多巴 （18F-dopa摄取的下降速率。结果显示初始使用 DA受体激动剂的PD患者黑质纹 状体功能下降的速率均较接受左旋多巴 治疗的患者要慢。这两项研究结果虽显示DA受体激动剂在黑质纹状体功能方面优于左旋多巴， 但尚不能肯定地证 明其神经保护作用，还需更多研究。同时，替代终点 指标显示的 神经保护作用只有导致了临床终点的改善才有实际价值。使用神经影像作为替代 终点指标 能否反映真实的临床治疗效果还需要更多采用终点指标评价疗效的临床试验予以证实。NICE指南7认为在临床试验外不应使用 DR激动剂作为神经保护剂治疗帕金 森病患者（B级推荐。4何时如何选用DR激动剂？选择开始使用DR激动剂治疗的时间尚不明 确,中国2及欧洲指南6认为若 病情影响了患者的 生活就可以考虑开始用药。目前中国、美国12、欧洲、英国指南都一致认为,早期PD患者起始治疗左 旋多巴或DR激动剂均可作为选择（A 级推荐，但左旋多巴仍是治疗帕金森病的金标准”尚缺乏不同DR激动剂间疗效比较的临床试验。对于初诊PD患者首选左旋多巴还是DA受体激动剂的问题，就证据级别来讲， 主要应考虑两个方面：即改善症状的效果和延缓运动并发症发生的程度。然而最后的抉择依然需要个体化。老年 患者对神经精神副反应更敏感，不易出现运动并发 症, 可能首选左旋多巴。而年轻患者则相反，DA受体激动剂可作为治疗首选，但改善症 状不及左旋多 巴明显。DR激动剂的另一个局限是价格普遍较左 旋多巴昂贵，成本 -效益比是临床决策的另一个重 要因素，对发展中国家来说尤其不能忽略。NICE指 南指出,对于帕金森病的起始治疗不可能提供一 致的一线用药，在选用药物时应该 考虑:患者的病 情及生活方式；将药物的短期及长期的疗效及副 作用告知患者后结 合患者的意愿选药(D级推荐。欧洲指南认为除了药物的疗效及副作用外，还应考 虑患者的年龄、病情、期望值、经济承受能力、市场可以提供的药物及医疗保 险等。对于出现运动并Chin J Evid-based Med 2010, 10(3: 232-234? 234 ?C JEBM ? 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Medwww.cjebm.org.c nComme ntary发症的晚期患者，各国指南均建议DA受体激动剂 可作为添加用药之一。综上所述，DR激动剂5年内可以延缓运动并 发症的出现，但其改善帕金森病症 状的效果不及左旋多巴,同时有更多的非运动副作用及价格昂贵等局限。需注意的 是,帕金森病的治疗目的是改善症 状、提高生活能力和生存质量而不单是防治运动 并发症。在临床实践中，应参考当前最佳证据或指南，遵循个体化治疗原则，根据患 者的具体病情及意愿 选择最适宜的药物13。目前，DR激动剂可作为帕金森病患者防治运动并发症的添加药物，以及某些患者早 期首选的药物之一，DR激动剂用药推荐选用非麦角类多巴胺受体激动剂以避免心 肺纤维化副作用。随着新研究证据的不断出现，多巴胺受体激动剂在帕金森病治疗 中的作用将会越来越清晰。参考文献1 Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Park insons disease. Lan cet, 2009,373(9680: 2055-2066.2中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版.中华神经科杂志,2009, 42(5: 352-355. 3刘鸣,谢鹏,主编.神经内科学. 北京：人民卫生出版社,2008.4 Stowe RL, Ives N, Clarke CE, et al. Dopamine agonist therapy inearly Parkinsons disease. Cochra ne Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2.Art. No.: CD006564. DOI: 10.1002/14651858.CD006564.pub2.5 Baker WL, Silver D, White CM, et al. Dopami ne ago nists in thetreatment of early Parkinsons disease: a meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord, 2009, 15(4: 287-294.6 Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeuticman ageme nt of Park insons disease. Report of a joi nt task force of the Europea nFederati on of Neurological Societies and the Moveme nt Disorder Society-Europea n Section. Part I: early (uncomplicated Parkinsons disease. Eur J Neurol, 2006, 13(11: 1170-1185.7 Nati onal Collaborat ing Centre for Chro nic Con diti ons. Park insonsdisease. Nati onal cli ni cal guideli ne for diag no sis and man ageme nt in primary and sec on dary care. London (UK: Royal College of Physicia ns, 2006. p. 237.8 Katze nschlager R, Head J, Schrag A, et al. Fourtee n-year finalreport of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD.Neurology, 2008, 71(7: 474-480.9 Hely MA, Morris JG, Reid WG, et al. Sydney Multicenter Study ofPark insons disease: non-L-dopa-resp on sive problems domin ate at 15 years. Mov Disord, 2005, 20(2: 190-199.10 Parkinson Study Group. Dopam ine tran sporter brain imagi ng toassess the eff ects of pramipexole vs levodopa on Park inson disease progressi on. JAMA, 2002, 287(13: 1653-1661.11 Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, et al. Slower progressio n ofPark insons disease with ropi ni role versus levodopa: The REAL-PET study. Ann Neurol, 2003, 54(1: 93-101.12 Miyasaki JM, Marti n W, Suchowersky O, et al. Practice parameter:in itiati on of treatme nt for Parkinsons disease: an evide nce-based review: report of the Quality Sta ndards Subcommittee of the America n Academy of Neurology. Neurology, 2002, 58(1: 11-17.13刘鸣，临床个体化处理应尽可能循证决策.中国循证医学杂志，2007, 7(2: 83-84收稿日期:2010-02 -08本文编辑:杜亮