医学交流课件：特布他林雾化吸入治疗 ——药理学视角

特布他林雾化吸入治疗特布他林雾化吸入治疗 药理学视角药理学视角提要提要l 2 2激动剂的激动剂的发展历程发展历程l 2 2激动剂的激动剂的治疗学价值治疗学价值l特布他林的药理学特点特布他林的药理学特点l小结小结2000年年19601900a-,-受体激动剂的发现118871970第1个2受体激动剂-异丙肾上腺素21940间羟异丙肾上腺素(非选择性1- 2 -受体激动剂)吸入2受体激动剂的发展历程1.Mario Cazzola,et al. Am J Respir Crit Care Med.2013;187(7):690-6962.Mario Cazzola,et al. Pharmacol Rev. 2012 Jul;64(3):450-504.麻黄25000年前年前肾上腺素引入临床治疗哮喘2非诺特罗、沙丁胺醇、特布他林(选择性2受体激动剂，短效)21980沙美特罗、福莫特罗(选择性2受体激动剂，长效)2左旋沙丁胺醇、阿福特罗(选择性2受体激动剂，异构体) 2低选择性气道平滑肌张力受多种神经气道平滑肌张力受多种神经-体液体液-局部活性物质调节局部活性物质调节http:/cvm.msu.edu/research/research-labs/equine-pulmonary-laboratory/respiratory-diseases/heaves/mechanism-of-action-of-bronchodilator-drugs抗胆碱能药物如异丙托溴铵，阻断Ach与M3受体的结合，舒张支气管平滑肌2受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇，与2受体结合，舒张支气管平滑肌对各种收缩介质的对各种收缩介质的功能性拮抗功能性拮抗: : 受体激动剂的成功之道受体激动剂的成功之道激动剂功能性拮抗的特点 与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关 对对M M激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂 (Ca(Ca来源、来源、R R储备储备) ) 对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关 严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗 与用药时间顺序有关与用药时间顺序有关 翻转收缩翻转收缩 阻止收缩阻止收缩 ( (抑制收缩维持相抑制收缩维持相 起始相起始相) ) 哮喘发作期疗效优于缓解期哮喘发作期疗效优于缓解期 有可逆的耐受性有可逆的耐受性 受体磷酸化、内化、下调受体磷酸化、内化、下调 停药停药1-21-2周可恢复周可恢复对气道平滑肌以外的作用对气道平滑肌以外的作用抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒（强于色甘酸钠（强于色甘酸钠20002000倍倍) )抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抑制血管上皮细胞收缩，抑制血管裂隙形成，抗水肿抗水肿 (ICS)( 口服口服) )对嗜酸性粒细胞无明显作用对嗜酸性粒细胞无明显作用哮喘时淋巴细胞上哮喘时淋巴细胞上 受体数量随疾病严重程度而降低受体数量随疾病严重程度而降低不降低气道高反应性不降低气道高反应性 ( (有时反而轻度升高有时反而轻度升高) )代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖代谢：低血钾、高脂肪酸、高血糖骨骼肌：激动慢收缩纤维骨骼肌：激动慢收缩纤维 2 2受体，引起肌震颤受体，引起肌震颤 2受体激动剂分类受体激动剂分类速效速效长效长效短效短效慢效慢效非诺特罗非诺特罗吡布特罗吡布特罗丙卡特罗丙卡特罗沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林福莫特罗福莫特罗班布特罗班布特罗沙美特罗沙美特罗(GINA Workshop Report,2003)Rapid-acting 2agonist(SABA)(LABA)在哮喘和COPD指南中SABA(如，特布他林)都是急性期治疗首选2014GINA指南对吸入性SABA的推荐：在治疗中的地位：吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施。SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状（证据水平 A）12014GOLD指南对SABA的推荐：在AECOPD：SABA 加（或不加）短效抗胆碱能药物是首选的支气管扩张剂（证据水平 C）21. GINA 2014 : 2.GOLD.2014特布他林历程1966年 Wetterlin和Svensson合成特布他林11970年 Persson and Olsson发现特布他林2 111974年 FDA批准 “特布他林” 上市21985年 特布他林进入中国1997年 博利康尼雾化液进入中国1. FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-2292.http:/ http:/www.drugbank.ca/drugs/DB008712. http:/www.drugbank.ca/drugs/DB010013. Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-64。程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45沙美特罗特布他林沙丁胺醇脂溶性1,21,2LogP=2.8LogP=0.55LogP=0.44OtOt5050起效时间 (min )(min )3 335.6（ 4.6） 3.0 （0.4）3.3（0.3）维持时间4 4（吸入）812h 45h34h体外实验: 特布他林对2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6.受体激动剂对受体激动剂对游离人体支气管游离人体支气管扩张效应的比较扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久1.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)特布他林更显著改善哮喘患者清晨/ /夜间PEFPEFD. GIOULEKAS,et al. Respiratory Medicine . 1996; 90:205-209结论：清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著（P=0.016），夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著（P=0.008），可以减少夜间憋醒。特布他林对慢性哮喘患者清晨/夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好清晨PEF（L/min）平均值（标准差）夜间PEF（L/min）平均值（标准差）特布他林（Turbuhaler）(0.5mg,tid)*3W426（117）446（130）沙丁胺醇（Rotahaler）(0.4mg,tid)*3W410（117）428（125）二组间差异P=0.016P=0.008一项开放随机自身交叉研究，选取慢性哮喘患者32例，分别吸入特布他林0.5mg,tid或沙丁胺醇0.4mg,tid, 3周，计算清晨和夜间PEF平均值(n=32)2受体激动剂与糖皮质激素的协同作用糖皮质激素可增加2受体的表达，并避免2激动剂长期使用所致的2受体功能下调2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.激素激素受体抗炎作用支气管扩张作用2-受体激动剂2-受体AECOPD治疗: SAL+BUD vs TER+BUD90例COPD急性加重期患者，随机分为治疗组和对照组，每组均为45例。均予吸氧、抗感染、化痰止咳平喘等对照组加用布地奈德混悬液2.0ml次雾化吸人治疗，每天2次；治疗组加用布地奈德混悬液2.0ml次及沙丁胺醇溶液2.5mg雾化吸人治疗，每天2次。均为1周1.唐淑金.西部医学.2012;24(1):28-29. 2. Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology. 2008;5(4):287-291. 沙丁胺醇联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加43%1治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=45)(n=45)43%特布他林联合布地奈德雾化治疗，FEV1增加66%2治疗组治疗前后的FEV1（L/s）(n=20)(n=20)P0.0566%40例AECOPD随机分成2组，传统治疗组（n=20）使用抗生素、多索茶碱、化痰药、止咳药。雾化吸入组（n=20）在传统治疗的基础上使用0.25mg的布地奈德和2mg的特布他林雾化吸入，bid，治疗共2周常用SABA对1受体激动作用的比较1.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-452 王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50.1受体2受体1受体产生的心血管副作用受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林氯丙那林非诺特罗非诺特罗特布他林特布他林特布他林与沙丁胺醇的心率不良反应比较J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）*P0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)、特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血压心率等指标。 2 2激动剂对肺换气的影响：激动剂对肺换气的影响：分流样效应（分流样效应（shunt-like effct)shunt-like effct)特布他林与沙丁胺醇降低PaO2的不良反应比较药物观察内容FEV1（L）PaO2(mmHg)VD/VE(%)沙丁胺醇用药前0.98（0.06）71.86（2.52）32（2.20）用药后1.34（0.09)68.75（3.01）36.9（1.93）改变0.36*（0.05)-3.11*（1.33）4.9*（2.33）特布他林用药前0.98（0.05)70.69（2.44）38.1（2.71）用药后1.34（0.09)69.39（1.70）36.4（1.98）改变0.36*（0.05)-1.30（1.77）-1.7（1.71）14例可逆性气道阻塞患者(n=14)（男性，平均年龄55.5岁）的随机自身比较研究，随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g，检测FEV1、血气分析、心率血压、通气功能等同一组内用药前后*P0.05 VE：每分呼气量（L） VD/VE ：生理死腔通气量比率结果：两组间FEV1均有增加，特布他林用药前后PaO2无明显差异；沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异(P0.05)(沙丁胺醇的明显升高，无效通气增加，加上2受体激动剂对通气/血流比的影响，导致血氧分压降低作用比特布他林更明显)Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较(n=14)沙丁胺醇+异丙托溴铵复方制剂不可与其他雾化吸入药物联合使用洪建国, 等. 儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识. 中国实用儿科杂志, 2012, 27(4): 265-269.注：1）异丙托溴铵和沙丁胺醇有用于雾化吸入的复方溶液，其药品说明书中指出，不要把本品与其他任何药品混在同一雾化器中使用；2）盐酸氨溴索产品说明书未推荐雾化吸入使用，临床上常用，但目前尚无配伍的药理学研究以及明确的疗效证据；字母C绿色阴影部分表示临床研究中有证据证实此种配伍的稳定性和相容性，但需注意尽量即刻使用；字母NI黄色阴影表示没有足够的证据评价相容性，除非将来获得进一步的证据，否则应避免使用此种配伍雾化需要使用雾化液：静脉注射液可能具有刺激性，不宜用于雾化静脉制剂并不完全适用于雾化给药， 静脉制剂中含有添加剂，如酚、亚硫酸盐等，可诱发支气管哮喘对呼吸道刺激性较强的药物不宜作雾化吸入。碱性药液、高渗盐水以及蒸馏水可引起气道高反应性，导致支气管痉挛，应避免用于雾化吸入油性制剂也不能以吸入方式给药，否则可引起脂质性肺炎 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012 ;11 (2): 105-110更强对2受体的亲和力3更长的支气管 扩张维持时间4和布地奈德协同增效作用9，相似血药浓度维持时间10更加有效地改善肺功能11特布他林是哮喘急性发作和AECOPD的首选治疗药物1.GINA 2014 : 2.GOLD.2014. 3.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 4.H.T. NILLSON, et al. The metabolism of terbutaline in man. Xenobiotica.1972; 2,363-3755.程兆忠,等. 山东医药. 1999; 39(20):44-45 6.王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50.7.J. N. Sahay,et al. Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6 8.Luke Harris. Thorax 1973; 28: 592-595.9.Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191.10. H.Kaiser，et al.Dose-proportional pharmacokinetics of budesonide inhaled via Turbuhaler. Br J Clin Pharmacol,1999;48,309-31611.Guilan Xiong,et al. Cellular & Molecular Immunology. 2008;5(4):287-291. 低1受体亲和力5心血管等不良反应更少6,7不降低血氧分压8谢谢！