抗血板药的临床选择

抗血小板药的临床选择抗血小板药的临床选择阜外医院阜外医院刘蓉刘蓉血小板的生理功能血小板的生理功能 生生 理理 性性 止止 血血 过过 程程限制血流限制血流血管收缩血管收缩凝血酶凝血酶纤维蛋白纤维蛋白血小板释放血小板释放( ADP，TXA2，PAF，IP3 )血小板聚集成栓血小板聚集成栓胶原、微纤维胶原、微纤维血小板黏附血小板黏附血管受损血管受损动动 脉脉 血血 栓栓 形形 成成 机机 制制(动脉动脉 - 高流速、静脉高流速、静脉 - 低流速下低流速下)血小板血小板动动脉脉血小板血小板静静脉脉抗血小板药的类型抗血小板药的类型v 口服抗血小板药口服抗血小板药 阿斯匹林阿斯匹林 抵克力得抵克力得 波立维波立维 西洛他唑西洛他唑 安步乐克安步乐克v 静脉抗血小板药静脉抗血小板药 阿昔单抗阿昔单抗 欣维宁等欣维宁等抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制v 环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林v 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）v ADP 受体抑制剂：波立维受体抑制剂：波立维(氯吡格雷氯吡格雷)v 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克羟色胺受体抑制剂：安步乐克v 血小板血小板 GPb / a 拮抗剂：拮抗剂：Abciximab阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集Aspirin阿司匹林药代动力学阿司匹林药代动力学v 服药后服药后 30 40 分钟出现血浆峰值分钟出现血浆峰值（肠溶片（肠溶片 3 4 小时）小时）v 服药后服药后 1 小时抑制血小板聚集小时抑制血小板聚集v 生物利用度生物利用度 40% 50%阿司匹林有效的疾病及有效剂量阿司匹林有效的疾病及有效剂量疾病疾病有高危的人有高危的人高血压高血压稳定性心绞痛稳定性心绞痛不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心梗急性心梗一时性缺血和缺血性卒中一时性缺血和缺血性卒中严重的颈动脉狭窄严重的颈动脉狭窄急性缺血性卒中急性缺血性卒中每日最低有效剂量（每日最低有效剂量（mg）757575751605075160阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者无事件率无事件率（中风）（中风）114 例有反应者和例有反应者和 60 例无反应者的随访超过例无反应者的随访超过 24 个月个月015101520245010060708090观观 察察 月月 数数无事件患者数无事件患者数% (中风，心梗，血管性死亡中风，心梗，血管性死亡)阿司匹林反应者阿司匹林反应者 (n = 114)全部患者全部患者 (n = 174) 阿司匹林无反应者阿司匹林无反应者 (n = 60)Grotemeyer, K H, et al. Thrombosis Research, 71, 1993氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X药药 代代 动动 力力 学学v 肠道吸收，肝脏代谢，肠道吸收，肝脏代谢，2.2% 2.4% 尿中排泄尿中排泄 v 服药后服药后 0.9 1.1 小时达到峰值，小时达到峰值，2 小时起效小时起效v 半减期为半减期为 7.2 7.5 小时小时v 连服连服 3 7 天后，达到稳定浓度（天后，达到稳定浓度（0.08 0.11mg/L）v 停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长天，洗脱期长 （氯吡格雷）（氯吡格雷）氯吡格雷副作用氯吡格雷副作用v 出血出血v 引起中性粒细胞减少和血小板减少引起中性粒细胞减少和血小板减少西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP 凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化血小板惰性化XX药药 代代 动动 力力 学学v 肠道吸收，肝脏代谢。给药肠道吸收，肝脏代谢。给药 72 h 后后 42.7% 尿尿中排泄中排泄v 作用快速（作用快速（3.5 h 最强）最强）3 h 达到最高血药浓达到最高血药浓度。有效浓度度。有效浓度 24 h 以上。以上。72 h 后尿中排泄。后尿中排泄。（连续给予西洛他唑（连续给予西洛他唑 4 日，每日日，每日 2 次，未见次，未见血药浓度蓄积上升）血药浓度蓄积上升）v 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）作用迅速下降）v 不延长出血时间，不增加出血量不延长出血时间，不增加出血量（西洛他唑）（西洛他唑）阿昔单抗作用机制阿昔单抗作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X药代动力学药代动力学 临床应用临床应用 不良反应不良反应v 药代动力学药代动力学 药后药后 10 分钟抑制血小板聚集，分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，小时完全抑制，24 小时回升，小时回升，48 小时恢复到基础水平的小时恢复到基础水平的 35%v 临床应用临床应用 适用于适用于 PCI、24 小时内作小时内作 PCI 的顽固性不稳定的顽固性不稳定性心绞痛和无性心绞痛和无 Q 波心肌梗死波心肌梗死v 不良反应不良反应 出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）半年内消失）（阿昔单抗）（阿昔单抗）安步乐克作用机制安步乐克作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X萘呋胺酯萘呋胺酯药代动力学药代动力学 临床应用临床应用 不良反应不良反应v 药代动力学药代动力学 胃肠吸收。胃肠吸收。1.5 小时达到峰值，持续小时达到峰值，持续 4 6 小小时，时，12 小时后有回复倾向。尿中排泄小时后有回复倾向。尿中排泄v 临床应用临床应用 用于慢性动脉闭塞症用于慢性动脉闭塞症v 不良反应不良反应 皮疹、恶心、胃灼感皮疹、恶心、胃灼感（安步乐克）（安步乐克）口服血小板口服血小板 GPb / a 拮抗剂拮抗剂v Xemilcfibanv Orbofibanv Sibrafibanv Lotrafibanv Roxifiban静脉抗血小板药静脉抗血小板药v 静脉注射血小板静脉注射血小板 GPb / a 拮抗剂拮抗剂 Abciximab Eptifibatide（Integrilin） Aggratat（Titofiban）三种抗血小板药的比较三种抗血小板药的比较结构结构剂量剂量排出排出伴发血小板减少伴发血小板减少有关有关 ACSFDAAbciximab抗体片断抗体片断0.25 mg / kg /bolus + 0.125 ug / kg / min 输注输注多因素多因素必须计数血小板必须计数血小板CAPTUREGUSTO = IV ACS仅在高危患者仅在高危患者 18 h 内内准备做准备做 PCIEprifibabide环状环状6肽肽180ug / kg bolus +2 ug / kg / min 输注输注肾肾无或很少无或很少PURSUIT批准用于批准用于 ACSTirofiban酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物0.4 ug / kg / min 输注输注30 分分 + 0.1 / kg / min 输注输注肾肾无或很少（但应监测血无或很少（但应监测血小板）小板）PRISMPRISM - PLUS批准用于批准用于ACS其其 他他 抗抗 血血 小小 板板 药药产产 品品腺嘌呤环化酶激活剂腺嘌呤环化酶激活剂（如（如 PGI2 类似物）类似物）乌嘌呤环化酶激活剂乌嘌呤环化酶激活剂（如（如 NO 供体）供体）磷酯酶磷酯酶II抑制剂抑制剂（如（如 西洛他唑）西洛他唑）5 HT 拮抗剂拮抗剂（如（如 Ketanserin)PAF拮抗剂拮抗剂Omega 3 脂肪酸脂肪酸维生素维生素 E抗血小板机制抗血小板机制cAMPcAMPcAMP血清素引起的聚集血清素引起的聚集PAF 引起的聚集引起的聚集？膜结构改变？膜结构改变？与蛋白激酶有关？与蛋白激酶有关血管效应血管效应扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管扩张血管不定不定BP 轻度减少轻度减少预防内皮功能不良预防内皮功能不良抗血小板治疗的监测抗血小板治疗的监测v 监测方法有监测方法有 血小板聚集实验血小板聚集实验 FPA - 100 TEG VerifyNow Platelet Work TXB2 P - 选择素，等选择素，等PlateletMapping：Predicting bleeding riskKHADPAAFibrinogenBleeding risk: probably lowADPAAFibrinogenKHBleeding risk: probably highInhibition 50%抗血小板药副作用抗血小板药副作用v 出血出血v 血小板减少、粒细胞减少、血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障、再障v 胃肠不适胃肠不适v 皮疹皮疹理想的抗血小板药理想的抗血小板药v 快速起效快速起效v 口服口服v 可予期的反应可予期的反应v 稳定的作用稳定的作用v 作用可逆作用可逆v 抗栓效果和出血可控抗栓效果和出血可控现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限性v 起效慢起效慢v 抑制作用不强抑制作用不强v 反应变异大反应变异大v 不可逆性和出血危险不可逆性和出血危险New Antiplatelet Agentsv P 2 Y 12 antagonists Prasugrel AZD 6140 Cangrelorv Thrombin receptor antagonists SCH 530348 E 5555Prasugrelv 抑制抑制 P 2 Y 12v 药代动力学药代动力学 迅速起效（迅速起效（ 2 h） 不可逆的结合不可逆的结合v 与氯吡格雷激活的代谢途径不同与氯吡格雷激活的代谢途径不同v 比氯吡格雷更有效的抑制比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引引起的血小板激活起的血小板激活凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂 TRA SCH 530348v 第一种此类药第一种此类药v 口服，长效口服，长效v 阻断血小板阻断血小板 PAR 1 受体受体v 不干扰纤维蛋白形成不干扰纤维蛋白形成v 对出血时间或对出血时间或 PT / aPTT 无影响无影响新新 抗抗 血血 小小 板板 药药v 血小板在动脉血栓中起关键作用血小板在动脉血栓中起关键作用v 抗血小板药有意义的减少发病，但有局限抗血小板药有意义的减少发病，但有局限性性v 根据对血小板激活的生物学的了解，有助根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药于开发更多新型抗血小板药v 目前进行的研究将确定是否这些新药应用目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案于标准的治疗方案