2021年青年缺血性卒中的病因和发病机(全文)

2021年青年缺血性卒中的病因和发病机(全文)青年卒中的年龄尚无统一标准，目前比较公认的为1850岁，但也 有部分研究的年龄下限在15-18岁之间上限在4565岁之间。据统 计，全世界每年有近200万青年人新发卒中事件，青年卒中的发病率上 升显著，尤其是缺血性卒中，给家庭和社会造成巨大负担I相较于老年 人群，青年缺血性卒中的病因更加复杂多样，诊断更为困难。本文按照 TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)八病因学分型标准, 对近年来青年缺血性卒中常见病因和发病机制的进展情况做一综述，以 期为临床防治工作提供参考。1 大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis, LAA)LAA是青年缺血性卒中的主要原因，近期中国一项15-49岁缺血 性卒中人群的大样本研究显示LAA占总体缺血性卒中的43.7%。一项大 型流行病学调查显示，传统LAA危险因素在年轻人中很昔遍，在过去10 年里，高血压(4%-11%).高胆固醇血症(12%21 %)、糖尿病(4%7%)、 吸烟(5%1 6%)和肥胖(4%9%)的青年人群患病率明 显增高，这也大 大增高了 LAA的早期发生率此外，有关青年LAA的新型危险因素也 在不断被发现，为其发病机制研究及疾病防控提供了新方向。例如，重 度抑郁症和双相障碍容易导致青年人罹患动脉粥样硬化和早期心血管病(6)趣眠时间不足6 h与达到78 h相比,4054岁人群的LAA形成风险增高27%7】o除相关危险因素外，早发性LAA也存在遗传特征。30%-80%的家族 性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)患者存在致病性基因 突变，约20%的FH患者被认为存在多基因突变。研究显示,单基因突变 的FH会显著增高早发性小血管病风险，而多基因突变的FH则不然;而 且低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)多基因 风险评分升高会进一步增高单基因突变FH患者的心血管病风险【8】。 因此,FH基因检测可提供独立于LDL-C水平的重要预后信息。纯合子型 FH患者LAA发病年龄更早且预后极 差，其LDL-C水平较正常人高6 8倍，他汀类药物疗效较差，一般 只能依靠血液透析。Yu等【9n的研究 显示，抑制 G 蛋白偶联受体 146(G protein-coupled receptor 146, GPR146) 活性可降低LDL-C水平从而降低LAA风险，且对纯合子型FH患者有 效，有望作为LAA的新型治疗靶点。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素 9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)抑制药可通过抑制 PCSK9介导的LDL受体降解,大幅提高肝细胞对LDL-C颗粒的清除能九 显著降低LDL-C水平，从而达到抗LAA的目的”】o在已接受高强度 他汀类药 物治疗的LAA患者中，加入PCSK9抑制药能显著改善临床转 归】。遗传学及分子生物学的研究进展，不仅为早发性LAA的发病机 制提供了更多设想，也提供了更多的治疗靶点。传统影像学研究多关注病变血管的狭窄程度，对血管壁研究甚少。近 年来，血管壁磁共振成像(vessel wall magnetic resonance imaging, VW- MRI)被逐渐推广，让我们对LAA尤其是颅内LAA及其 导致缺血性卒中 的机制有了更深入的了解。典型的LAA斑块在VW-MRI上表现为动脉管 壁偏心性不均匀增厚，斑块呈丁2高信号，增强后强化，而邻近组织常呈 T2低信号，增强后无强化。斑块强化与斑块内新生血管生成、炎症及内 皮细胞通透性增加有关，斑块强化往往预示斑块不稳定以及卒中风脸增 高。VW-MRI可显示动脉管壁的重构类型以及LAA斑块的强化程度 和分布，而且能清晰显示斑块内出 血 薄纤维帽 大脂质核心 钙化等 斑块易损性特征，有利于传统影像学检查无明显血管狭窄而又存在早发 性LAA高危因素的青年缺血 性卒中患者中筛查出高危LAA斑块13。Schaafsma等【对205例缺 血性卒中患者在VW-MRI检查前后分别使 用改良TOAST方法进行病 因学分型，发现有55%的患者在VW-MRI检 查后改变了原来的分型，因为VW-MRI发现了隐匿的LAA病变，颅内 LAA比例从原来的23%升至57%o部分病变血管仅为轻度狭窄甚至无狭 窄或为正性重构，但却仍有粥样硬化斑块甚至易损斑块而导致缺血性卒 中，部分穿支动脉开口附近恰好有粥样硬化斑块直接堵塞穿支开口导致 缺血性卒中。这提示，对于青年缺血性卒中患者，其颅内动脉斑块往往 处于进展阶段，斑块较小或表现为正性重构，血管狭窄往往不明显。以 CT血管造影/磁共振血管造影为代表的管腔成像方式可能会误导卒中病 因筛查和TOAST分型，而VW-MRI恰恰可以弥补这一缺陷，为研究青年 卒中的发病机制提供了新的影像学检查方法。2 小血管闭塞(small vessel occlusion, SVO)SVO所致缺血性卒中约占青年缺血性卒中的39%。穿支动脉硬化 性疾病及脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)者B会 导致SVOo 既往认为CSVD与高龄密切相关，但最近的研究显示，所有年龄段所有 卒中亚型患者的腔隙和脑白质高信号负担都显著高于健康对照组提示 CSVD在青年缺血性卒中患者中也较为普遍QI。CSVD病因不明，发病机 制复杂，对青年卒中影响深远。本文主要讨论几种与青年卒中密切相关 的遗传型CSVDo2.1 法布里病(Fabry disease, FD)FD的发病机制为X染色体长臂*半乳糖苜酶A基因突变造成其代 谢 底物三己糖酰基鞘脂醇在体内广泛蓄积而导致多器官损害，其中枢神经 系统损害表现为早发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA) 16 o 一项对721例年龄18-55岁的隐源性缺 血性卒中患 者进行的调查研究显示，分别有4.9%(21/432)的男性和2.4%的女性 (7/289)患者被诊断为FD ,平均发病年龄分别为38.4岁 和40.3岁，所致 缺血性卒中多累及后循环，其中以椎基底动脉延长、扩张、迂曲等形态 异常最为常见16,17 o酶替代疗法应用于临床已十余年，Migalastat作 为治疗FD的首个口服药物于2018年在美国获得批准上市。与酶替代疗 法不同，它是*半乳糖苜酶A的”分子伴侣、通过增加体内酶活性而发 挥作用【(6)。2.2 伴皮质下梗死和白庾脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(cerebralautosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts andleukoencephalopathy, CADASIL)CADASIL与19号染色体上的Notch3基因突变有关，呈显性遗 传， 临床表现为TIA或卒中、偏头痛 认知损害等，基底膜嗜娥颗粒 沉积是 其造成缺血性脑损伤的潜在病理标志，MRI对其100%敏感19。Puy 等20】对369例CADASIL患者进行的分析显示，其中227例既往 有 缺血性卒中或TIA病史，初次发病年龄为(469.7)岁；中位随访39个月 显示，MRI显示存在脑微出血的患者发生缺血性卒中的风险显著高于无 脑微出血者。这提示，CADASIL患者多在中青年时期出现缺血性卒中或 TIA，脑微出血是其发生缺血性卒中的独立危险因素。2.3 伴皮质下梗死和白庾脑病的常染色体隐性遗传脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CARASIL)CARASIL与CADASIL类似，但其发病时间更早(20 30岁)，除 反 复发生卒中外，还可出现脱发 腰痛 椎弓根病变等系统性疾病表 现。 CARASIL与10号染色体HTRA1基因突变有关，呈隐性遗传，MRI上表 现为基底节和丘脑白质高信号病灶和多发性腔隙性梗死。与CADASIL不 同，其基底膜无嗜饿颗粒沉积19* o2.4 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病(cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy,CARASAL)2016年，来自荷兰的Bugiani等在2个家系中总结了一类成年 起 病的新型显性遗传CSVDCARASAL ,并指出其与20号染色体CTSA 基因突变有关，主要表现为顽固性高血压、卒中以及晚期认知功能减退, MRI表现为脑白质 基底节 丘脑以及脑干为主的弥漫性进行性白质脑 病，在卒中发病前与临床严重程度不成比例。近年来，越来越多有关CSVD的基因位点被发现，遗传因素在揭示缺 血性卒中发病机制方面起着关键作用，基因筛查也为青年缺血性卒中的 病因鉴别提供了更好的途径。3 心源性栓塞(cardioembolism, CE)大样本研究显示，CE约占全部青年缺血性卒中的5.1% 18.2% ,病 因主要包括心律失常、心脏瓣膜病心脏肿瘤心肌病、感染性心内膜 炎、 心脏手术后、 卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)/房间隔缺损等 42%虽然大部分CE具有起病突然 神经功能缺损严重 存在心脏基础病 史等特点，但临床上往往仍难以迅速诊断，尤其对于“既往体健”的青年 人群。Zhou等24报道了一种利用CT灌注成像计算动脉内血栓延迟 对比充盈(delayed-contrast filling sign, DCFS)长度来预测 CE 的方法， DCFS定义为动脉高峰期后对比剂通过血栓扩散。结果显示，CE组DCFS长度显著长于非CE组(2.3 mm对0.5 mm ; PvO.001)。DCFS长度预测CE的最佳截断值为1.5 mm , DCFS1.5 mm预测CE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为83.2%. 70.8%.75.5%和79.6%。虽然这项研究仅纳入前循环缺血性卒中患 者，存在一定的局限性，但提示通过计算DCFS长度能提供一种迅速鉴定CE的新方法。3.1 PFOPFO可通过反常栓塞、PFO处原位血栓以及相关心律失常等机制引起卒中。Huber等宙对3 497例年龄1855岁的TIA和缺血性卒 中患者 进行的分析显示，25%的患者存在PFO。在有明确或很可能病因的患者 中，有20%存在PFO ；而在隐源性卒中患者中，29%存在PFOo这提示,PFO在青年人群中较为常见，对于无明显血管危险因素的年轻皮质 梗死患者应注意筛查PFO。那么，哪些PFO患者更易 发生卒中呢？研 究显示，在年龄88.455 |jg/L预测急性CAD卒中的敏感性 为78.8% ,特异性为80.0%。此外，血浆原纤蛋白-1水平还 与动脉夹层 的数量及严重程度相关，基线原纤蛋白-1水平较低的患者夹层血管恢复 更好。因此认为，原纤蛋白可作为自发性脑动脉夹层早期诊断 病因 寻找、治疗方案制定及预后判断的重要指标。DiMeglio等【迢将1 53例 31 47岁的椎动脉夹层(vertebral artery dissection, VAD)患者分为单纯颈 部VAD组和夹层向颅内延伸组，结果显示后者缺血性卒中发生率显著 高于前者(86%对48% ; P- 0.000 2),而且VAD向颅内延伸是缺血性卒中的 独立危险因素。数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)一直 是诊断CAD的全标准。近年来的研究显示,CAD在VW-MRI上表现 为真假腔间 弯曲线状T2高信号(内膜瓣)和偏心性动脉壁增厚伴血流信 号(壁内血 肿)，血管壁在增强Ti加权成像时可见分层改变，半数患者沿管腔和动脉 管壁外缘强化，壁内血肿呈高信号，且信号强度随时间进展而演变SL 这些变化是DSA难以检测到的，不仅为CAD诊断 提供了更多补充，还 可协助动脉夹层的临床分期。4.2 烟雾病日本一项流行病学研究显示，烟雾病的中位发病年龄为35.0岁， 中青年占71.2%,临床表现以缺血性卒中最为常见(29.4%)38。近年 来，烟雾病导致缺血性事件的“微栓子”学说逐渐得到认可，力口。n等沏 应用经颅多昔勒超声对48例合并缺血性卒中的20-60岁烟雾病患者 进行的监测显示，在颅内血管平均血液流速增高的患者中可观察到微 栓子信号，特别是在疾病早期，而且与近期缺血事件存在相关性。Kathuveetil等【呵对29例1 -51岁的烟雾病患者进行VW-MRI检查，观察双侧颈内动脉远端和大脑中动脉近端的血管壁增厚和强化情况并进行 随访，结果显示对比增强和管壁增厚与检查前后3个月内的缺血 事件存 在显著相关性。其中，11级增强与VW-MRI检查后4周内的缺血事件存在 显著相关性，提示管壁增厚和强化可预测烟雾病患者未来 的缺血事件。Liu等提出了一种评估烟雾病患者卒中风险的新型评分方法。基于全脑血管造影所示的铃木分期对应前循环血供的6-1分(相当于铃木分期16期)，后循环向前循坏大血管供血区不同代偿 范围记为后循环血供的16分，总分为12分。对301例年龄为(28 16)岁的烟雾病患者的分析显示，与表现为TIA和头痛的烟雾病患者 相比，表现为缺血性卒中的烟 雾病患者评分8分的比例显著更高(PvO.001);评分4分与血运重建术 后卒中风险增高以及转归不良相关。这种新型烟雾病评分系统与临床症 状、血流动力学状态和治疗转归具有很好的相关性，可有助于烟雾病患 者的风险分层和转归预测。4.3 纤维肌性发育不良(fibromuscular dysplasia, FMD)FMD是一种非炎性、非动脉粥样硬化性血管疾病，病变呈节段性，因易导致动脉瘤和动脉夹层而引起卒中。美国一项对447例FMD患 者进 行的研究显示，女性多见(91 %),平均发病年龄为47.2岁，病灶累及颅外 颈动脉251例,椎动脉82例，19.2%的患者出现TIA或缺血性卒中,19.7% 的患者有过动脉夹层42o oiin等143)采用血浆蛋白质组学方法探讨 FMD的病理生理学，发现CD2相关蛋白(CD2-associated protein, CD2AP) 可能为FMD的上游驱动因素，有必要进一步研究证明其为FMD所特有。颈动脉蹊(carotid web, CaW)是位于颈动脉球后壁颈动脉分叉以 远的 腔内薄层突出物，被认为是FMD的一种亚型。超声检查多表现为动脉管 壁内膜小片状凸起，单发或多发，可随血管搏动而活动。CT血管造影可 见沿颈动脉球后壁颈动脉分叉处正上方管腔内细小的充盈缺损，轴位上 显示为间隔，在青年隐源性缺血性卒中且为前循坏梗死时应注意排查。 推测其致病机制为CaW和颈动脉球后壁之间存在一个缓慢血流区，由 于血流淤滞及湍流容易产生血栓，进而引起颅内动 脉栓塞事件【44】。4.4中枢神经系统血管炎(central nervous system vasculitis, CNSV)CNSV 一般可分为原发性和继发性。在继发性CNSV中，系统性 红 斑狼疮、抗磷脂抗体综合征以及多发性大动脉炎与青年缺血性卒中密切 相关【45】o 一项系统评价对43项研究共5 217例青年缺血性卒中患者 进行的分析显示，17.2%的患者存在抗磷脂抗体,其存在可使脑血管事件 风险增高5.48倍46 o继发性CNSV一般具有较为典型的基础疾病及 特征性实验室检查依据，能为缺血性卒中病因诊断提供思路。相比之下， 原发性CNSV发病率较低，缺乏典型临床表现和实验室指标，且活检取 材困难，往往难以诊断。VW-MRI可观察到原发性CNSV患者的颅内血管 表现为连续、光滑、 均质和同心圆状的动脉管壁增厚和强化，而且临床 活动期的动脉壁水肿仃2高信号）发生率更高且血管壁强化更明显47, 有助于鉴别诊断。5隐源性卒中因各地区医疗条件差异等原因，不同研究显示隐源性卒中在青年缺血性卒中中的比例存在很大差异，约占5.9%-33%不等口 423。分子生 物学、基因诊断、VW-MRI以及长时程心电监测等先进技术的应用，对于 无明显血管危险因素、无相关基础疾病史以及传统影像学检查无 典型阳 性发现的青年缺血性卒中患者意义重大，可进一步筛查出少见病因，例 如遗传性CSVD、隐匿性AF、不典型动脉夹层以及早期LAA等。2014年，Hart等【佝首次提出了栓子来源不明的栓塞性卒中(embolic stroke of undetermined source, ESUS)的新概念。ESUS 是隐源性卒中的 一个子集，强调大多数隐源性卒中的病因可能为栓塞。为了证明这一观 点,近年来围绕“抗凝治疗优于抗血小板治疗”的假设开展了多项大样本 试验，可惜均以假设失败告终49 o这提示，ESUS包含了太多的潜在 栓子源，致病机制复杂，不太可能从相同的治疗策略中受益。综上所述，青年缺血性卒中的病因复杂多样，起病形式各有不同，有 其特殊的疾病谱及危险因素。卒中诊治过程首先是明确病因和发病机制 的过程，准确把握其病因、危险因素和发病机制对于预防及治疗意义重 大。我们相信,随着影像学、分子生物学、基因诊断等技术的不断进步， 青年缺血性卒中的病因和发病机制会越来趣清晰，诊治也越来越规范。