培训讲座PPT身材矮小的诊断与治疗

身材矮小的诊断和治疗人的正常生长人的正常生长儿童生长发育分为三个阶段：儿童生长发育分为三个阶段：1. 1. 生长快速期：生长快速期： 胚胎期生长速度最快，出生后第一年生胚胎期生长速度最快，出生后第一年生 长速度最快（长速度最快（2525厘米），第二年生长厘米），第二年生长1010 厘米。厘米。2. 2. 生长速度减缓期：生长速度减缓期： 3 3岁岁青春期前，每年青春期前，每年5 57 7厘米。厘米。3. 3. 青春期生长加速期：青春期生长加速期： 男孩增长男孩增长25252828厘米厘米 女孩增长女孩增长23232525厘米厘米影响生长发育的因素影响生长发育的因素(1)(1)1. 1.遗传遗传：小儿生长发育的特征、潜力、趋向等都受到父：小儿生长发育的特征、潜力、趋向等都受到父母双方遗传因素的影响，即种族和家族的遗传信息影母双方遗传因素的影响，即种族和家族的遗传信息影响深远。响深远。2. 2.性别性别：男孩、女孩生长发育各有其规律与特点，故在：男孩、女孩生长发育各有其规律与特点，故在评价小儿生长发育时分别按男、女孩标准进行。评价小儿生长发育时分别按男、女孩标准进行。3. 3.营养营养：小儿的生长发育必须有完善的营养素供给充足：小儿的生长发育必须有完善的营养素供给充足和调配合理的营养素，可以使生长潜力得到最好发挥。和调配合理的营养素，可以使生长潜力得到最好发挥。影响生长发育的因素影响生长发育的因素(2)(2)4. 4.疾病疾病：疾病对生长发育的干扰作用十分明显，：疾病对生长发育的干扰作用十分明显，急性感染常使体重减轻；长期慢性疾病则影响急性感染常使体重减轻；长期慢性疾病则影响体重和身高的发育；内分泌疾病常引起骨骼生体重和身高的发育；内分泌疾病常引起骨骼生长和神经系统发育迟缓；先天性疾病对生长发长和神经系统发育迟缓；先天性疾病对生长发育的影响更为明显。育的影响更为明显。5. 5.母孕情况母孕情况：胎儿在宫内的发育受孕母的生活环：胎儿在宫内的发育受孕母的生活环境、营养、情绪和疾病等各种因素的影响。境、营养、情绪和疾病等各种因素的影响。影响生长发育的因素影响生长发育的因素(3)(3)6. 6.生活环境与方式生活环境与方式： 生活环境对儿童健康起重要作用。良好的居生活环境对儿童健康起重要作用。良好的居住环境（包括：阳光充足、空气新鲜、水源、住环境（包括：阳光充足、空气新鲜、水源、清洁、无噪音、住房宽敞等）及健康的生活清洁、无噪音、住房宽敞等）及健康的生活习惯和科学的护理、充足的睡眠和体育锻炼、习惯和科学的护理、充足的睡眠和体育锻炼、完善的医疗保健服务等都是保证儿童生长发完善的医疗保健服务等都是保证儿童生长发育达到最佳状况的重要因素。育达到最佳状况的重要因素。身高预测方法身高预测方法遗传身高预测法遗传身高预测法 1. 1.男孩身高男孩身高45.99+0.7845.99+0.78( (父亲身高父亲身高母亲身高母亲身高)/2()/2( 5.29cm)5.29cm) 2. 2.女孩身高女孩身高37.85+0.7537.85+0.75( (父亲身高父亲身高母亲身高母亲身高)/2()/2( 5.29cm)5.29cm)骨龄预测法相对准确但复杂骨龄预测法相对准确但复杂通过检测骨龄预测成年身高 生长曲线预测法 GP图普法 TW3骨龄预测法 CHN骨龄预测法生长激素的相关基础知识生长激素的相关基础知识 生长激素的概述生长激素的概述 生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控 生长激素的分泌生长激素的分泌 生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素 生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素 生长激素的生理作用生长激素的生理作用生长激素概述生长激素概述 结构：含有结构：含有191191个氨基酸残基的单链，个氨基酸残基的单链， 有两个二硫键连结的蛋白质。有两个二硫键连结的蛋白质。 分泌：下丘脑垂体前叶嗜酸细胞分泌。分泌：下丘脑垂体前叶嗜酸细胞分泌。 分子量：分子量：22KD22KD生长激素的天然构象生长激素的天然构象生长激素的分泌、调节生长激素的分泌、调节高级神经中枢下丘脑垂体前叶生长激素GHRH(+)SRIF(-)IGFs(亦称生长介素)直接作用甲状腺性腺生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控 受控于两种神经激素受控于两种神经激素 1 1 生长激素释放激素（生长激素释放激素（GHRHGHRH） 2 2 生长激素释放激素抑制因子（生长激素释放激素抑制因子（SRIFSRIF）生理下生长激素的分泌模式生理下生长激素的分泌模式间隔间隔3-53-5小时，约小时，约8 8个脉冲个脉冲/ /日，夜间最高日，夜间最高生长激素的分泌生长激素的分泌 特点：脉冲式分泌特点：脉冲式分泌 频率：每频率：每3-43-4小时分泌一次小时分泌一次 高峰：睡后一小时分泌量是一天总量的高峰：睡后一小时分泌量是一天总量的 一半以上一半以上 青春期不同阶段生长激素的分泌青春期不同阶段生长激素的分泌青春期青春期前前早早中中后后成人成人年龄（岁）年龄（岁）9.09.00.30.311.5 11.5 0.20.214.4 14.4 0.20.216.4 16.4 0.40.423.0 23.0 0.60.624hGH24hGH浓度浓度(ug/L)(ug/L)6.7 6.7 1.01.04.7 4.7 0.70.713.8 13.8 2.42.44.4 4.4 0.90.93.9 3.9 0.50.5GHGH脉冲强度脉冲强度(ug/L)(ug/L)14.4 14.4 1.31.312.8 12.8 1.31.322.4 22.4 2.82.814.7 14.7 3.93.910.3 10.3 1.31.3GHGH脉冲数脉冲数(24h)(24h)8.8 8.8 0.70.77.0 7.0 0.50.57.8 7.8 0.60.66.66.60.60.66.1 6.1 0.50.5GHGH分泌分泌(ug(ugkgkg-1-1 24h24h-1-1) )29292020606019191717生长激素的特性 人生长激素人生长激素(hGH)(hGH)是垂体前叶分泌的一种蛋白是垂体前叶分泌的一种蛋白质，是人出生后促生长的最主要的激素，有种质，是人出生后促生长的最主要的激素，有种属特异性。属特异性。 由于由于hGHhGH为一种蛋白质，故可以被酸、碱或蛋为一种蛋白质，故可以被酸、碱或蛋白酶催化水解，通过水解成为越来越小的肽链，白酶催化水解，通过水解成为越来越小的肽链，直到成氨基酸混合体。直到成氨基酸混合体。这也是为什么生长激这也是为什么生长激素为什么不能口服的原因。素为什么不能口服的原因。生长激素的生理作用生长激素的生理作用1. 1.GHGH促生长作用促生长作用：A A：GHGH刺激软骨细胞在局部产生刺激软骨细胞在局部产生IGF-1IGF-1，促进软骨细，促进软骨细 胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。胞增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。B B：骨骺融合后，：骨骺融合后，GHGH可直接刺激成骨细胞骨代谢，并可直接刺激成骨细胞骨代谢，并 对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用。对维持骨矿物质含量、骨密度仍起重要作用。C C：GHGH协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑，协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑， 其可通过其可通过IGF-1IGF-1诱导维生素诱导维生素D D活化。活化。生长激素的生理作用生长激素的生理作用2. 2.GHGH调节物质代谢作用调节物质代谢作用： A A：GHGH可促进蛋白质合成可促进蛋白质合成。促进氨基酸转运入细胞，胞内。促进氨基酸转运入细胞，胞内RNARNA合成增多，合成增多，出现正氮平衡。出现正氮平衡。B B：GHGH对脂肪有降解作用对脂肪有降解作用。其对脂肪细胞融脂速率有重要调节作用。因。其对脂肪细胞融脂速率有重要调节作用。因为其诱导脂肪细胞膜上为其诱导脂肪细胞膜上 肾上腺素能受体，导致融脂效应。肾上腺素能受体，导致融脂效应。C C：GHGH对糖代谢作用复杂对糖代谢作用复杂。其可降低细胞对胰岛素的敏感性，也可减少。其可降低细胞对胰岛素的敏感性，也可减少外周组织对葡萄糖利用，大剂量使用可致血糖升高。外周组织对葡萄糖利用，大剂量使用可致血糖升高。D D：GHGH对水、矿物质代谢有重要作用对水、矿物质代谢有重要作用。GHGH可使细胞内钾、磷酸盐滞留，可使细胞内钾、磷酸盐滞留，还可促进肾小管钠回吸收，激活肾素还可促进肾小管钠回吸收，激活肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统，引起醛固酮系统，引起水、钠滞留。水、钠滞留。生长激素的生理作用生长激素的生理作用3. 3.其他其他: : GHGH具有抗衰老，促进脑功能效应具有抗衰老，促进脑功能效应。并对。并对增强心功能、免疫功能，提高肌力及促增强心功能、免疫功能，提高肌力及促进精子形成、排卵等方面研究效果引人进精子形成、排卵等方面研究效果引人瞩目。瞩目。 生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素 深睡眠深睡眠 运动运动 应激状态应激状态 低血糖低血糖 药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐宁、药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐宁、精氨酸等精氨酸等生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素 快眼运动睡眠快眼运动睡眠 心理因素心理因素 中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤 分娩损伤分娩损伤 药物：糖皮质激素等药物：糖皮质激素等 甲状腺功能低下甲状腺功能低下GH-IGF轴对GH分泌的调控 S R IF （ ） G H R H （ + ） （ ） T3 T4 G H T E2 G H BP IG F -1 IG F BP 下 丘 脑 垂 体 肝 软 骨 生 长 板 骨 形 成 性 腺 甲 状 腺 （+）兴奋 （）抑制 负反馈 正调节 身材矮小的基本知识身材矮小的基本知识 身材矮小的发病率身材矮小的发病率 身材矮小的病因身材矮小的病因/ /分类分类 身材矮小的病因及发病率比较身材矮小的病因及发病率比较 身材矮小的危害身材矮小的危害 矮小儿童的临床检查方法矮小儿童的临床检查方法身材矮小的诊断标准身材矮小的诊断标准身高低于同种族、同年龄、同性别、同身高低于同种族、同年龄、同性别、同地区平均身高的地区平均身高的2 2个标准差（个标准差（-2SD-2SD）或处）或处于该年龄段生长曲线的第三百分位以下。于该年龄段生长曲线的第三百分位以下。年生长速率低于年生长速率低于4 45cm5cm称为生长发育迟称为生长发育迟缓。缓。身材矮小的病因身材矮小的病因/ /分类分类 已知病因有已知病因有300300多种，可分为：多种，可分为： 生长激素缺乏性矮小（生长激素缺乏性矮小（GHDGHD） 非生长激素缺乏性矮小（非非生长激素缺乏性矮小（非GHDGHD）以下数据来自于以下数据来自于“1991“1991年年RankeRanke及及WiltonWilton等代表瑞典等代表瑞典KabiKabi药厂的国际生长研究级药厂的国际生长研究级(KIGS)(KIGS)分析了分析了19871987年至年至19911991年年5 5月月间间1818个国家用个国家用hGHhGH治疗的治疗的5,3775,377例身材矮小患者的病因及例身材矮小患者的病因及人数，对身材矮小的分类及所见例数分布人数，对身材矮小的分类及所见例数分布” GHDGHD的病因的病因特发性特发性GHDGHD占占5050 1 1、典型的、典型的GHDGHD占占48.1%48.1% 2 2、GHDGHD分泌型紊乱占分泌型紊乱占1.9%1.9%器质性器质性GHDGHD占占16.1%16.1% 1 1、先天性、先天性GHDGHD占占2.5%2.5% 2 2、继发性、继发性GHDGHD占占13.6%13.6%非非GHDGHD非非GHDGHD占占33.9%33.9%特发性矮小占特发性矮小占11.811.8TurnerTurner占占6.3%6.3%宫内发育不良占宫内发育不良占7.3%7.3%慢性肾衰性矮小占慢性肾衰性矮小占2.5%2.5%软骨发育不全软骨发育不全1.24%1.24% 矮小的危害矮小的危害自卑心理，影响儿童身心健康成长及其自卑心理，影响儿童身心健康成长及其智力发育。智力发育。缺乏与人沟通或主动参与社会活动的勇缺乏与人沟通或主动参与社会活动的勇气，减少事业上成功的机会。气，减少事业上成功的机会。未来就业范围受到限制。未来就业范围受到限制。矮小儿童的临床检查方法矮小儿童的临床检查方法 常规检查常规检查 甲状腺功能甲状腺功能 生长激素生长激素 血染色体检查血染色体检查 骨龄和蝶鞍骨龄和蝶鞍X X线像线像 其他特殊检查其他特殊检查生长激素缺乏性矮小生长激素缺乏性矮小(GHD)(GHD)GHDGHD的定义的定义 由于垂体分泌的生长激素不足，表现为由于垂体分泌的生长激素不足，表现为胎儿期生长激素近乎正常，但在出生后胎儿期生长激素近乎正常，但在出生后生长减缓。儿童身高的增长自幼年期直生长减缓。儿童身高的增长自幼年期直至青春期均明显地落后于同年龄、同性至青春期均明显地落后于同年龄、同性别的正常健康儿童。别的正常健康儿童。GHDGHD的病因的病因 根据根据GH-IGFGH-IGF轴功能缺陷，病因分为：轴功能缺陷，病因分为： 1.GH1.GH分泌障碍：分泌障碍：大脑皮质、下丘脑、垂体性大脑皮质、下丘脑、垂体性 GHGH缺乏症。缺乏症。 2.GH2.GH分泌后疾病：分泌后疾病：存在存在GHGH抗体；抗体；GHBPGHBP、GHRGHR 等缺陷。等缺陷。 3.IGF-I3.IGF-I合成缺陷：合成缺陷：可能有抗体，可能有抗体，BPBP的变化的变化。 4.IGF-I4.IGF-I不敏感：不敏感：受体问题，存在抗体。受体问题，存在抗体。实验室检查实验室检查1.GH1.GH激发试验激发试验: 2: 2项药物刺激项药物刺激GH10ng /mlGH10ng /ml。( (激发试验的检测方法：见下一页激发试验的检测方法：见下一页) )2. 2.其他内分泌检查其他内分泌检查：T4T4、TSHTSH、ACTHACTH、T T、等。等。3. 3.影像学检查：骨龄、头颅影像学检查：骨龄、头颅CTCT等。等。4. 4.其它检查：其它检查：B B超、染色体检查。超、染色体检查。激发试验的检测方法激发试验的检测方法试验 生理性运动 睡眠 药物刺激 方法 禁食48h 后剧烈运动1520min 晚间睡眠60min 在EEG 监护下 采血时间测GH 及其他 2040min 运动后 期睡眠相 GH 高峰时间 精氨酸 0.5g/kg(最大剂量30g)稀释成 5%10%溶液30min 静脉滴完 0,30,60,90,120min 30120min 可乐定 左旋多巴 0.004mg/kg(4g/kg 口服) 10mg/kg,1 次口服 0,30,60,90,120min 0,30,60,90,120min 6090min 6090min 3060min 胰岛素 常规胰岛素0.050.1U/静注 需达到血糖下降的50% 0,15,30,60,90,120min (测血糖,GH,皮质醇) 3060min GHDGHD诊断标准诊断标准身高身高 同龄、同性别儿童的同龄、同性别儿童的2SD2SD或或 第第3 3百分位百分位年生长速率低于年生长速率低于4cm4cm体形匀称、面容幼稚、智力正常体形匀称、面容幼稚、智力正常男孩多阴茎较小男孩多阴茎较小血清血清IGF-1IGF-1和和IGFBP3IGFBP3低于正常水平低于正常水平生长素激发试验生长素激发试验2 2项药物刺激项药物刺激GH10ng/mlGH10ng/ml 1.GH 5ng/ml 1.GH GH 5ng/ml 2. 10ng/ml GH 5ng/ml 生长素部分缺乏生长素部分缺乏 骨龄落后骨龄落后GHDGHD的治疗的治疗目的目的使患儿达到正常，或至少正常低使患儿达到正常，或至少正常低值成年身高。若不进行治疗，这值成年身高。若不进行治疗，这些患儿的矮小身材将对其工作、些患儿的矮小身材将对其工作、学习、婚姻、生活及心理等方面学习、婚姻、生活及心理等方面带来诸多不良影响。带来诸多不良影响。 GHDGHD的治疗原则的治疗原则 采用采用r-hGHr-hGH进行替代治疗，剂量进行替代治疗，剂量0.1 IU/0.1 IU/（kgkg. .d d），每晚睡前），每晚睡前1 1小时皮下注射小时皮下注射. . 开始治疗年龄宜早，可开始治疗年龄宜早，可4 45 5岁。疗程宜岁。疗程宜 长，应持续到骨骺融合时。以长，应持续到骨骺融合时。以3636个月个月 为一个观察疗程。为一个观察疗程。生长激素应用的前提生长激素应用的前提: : 骨骺未完全闭合骨骺未完全闭合GHDGHD的的rhGHrhGH治疗治疗剂量剂量： 推荐剂量推荐剂量0.1IU/kg,0.1IU/kg,增加剂量会增大生长反应，但二者增加剂量会增大生长反应，但二者不呈线性关系，一般剂量增倍生长反应只增加不呈线性关系，一般剂量增倍生长反应只增加1/31/3。注射频率及时间注射频率及时间： 每日给药比每周注射每日给药比每周注射2 23 3次疗效高次疗效高2525。间断治疗。间断治疗（治疗（治疗6 6个月，停药个月，停药3 36 6个月）的疗效不如连续治疗好。个月）的疗效不如连续治疗好。临睡前注射药使血中临睡前注射药使血中hGHhGH浓度如正常人在睡后升高，浓度如正常人在睡后升高，疗效较好。疗效较好。生长激素治疗生长激素治疗GHDGHD的疗效的疗效一、促生长的疗效：一、促生长的疗效：1. 1. 第一年生长速度可猛增至第一年生长速度可猛增至12-14cm12-14cm年；年；2. 2. 第二年生长速度约为第二年生长速度约为8-10cm/8-10cm/年；年；3. 3. 但第但第3 34 4年则下降，但仍高于同年龄年则下降，但仍高于同年龄 正常儿童的生长速度。正常儿童的生长速度。生长激素治疗生长激素治疗GHDGHD的疗效的疗效二、改善生活质量：二、改善生活质量：1. 1. 生长激素可以改变病人的精神状态；生长激素可以改变病人的精神状态；2. 2. 增加食欲；增加食欲；3. 3. 增加肌肉力量，同时有一定减肥作增加肌肉力量，同时有一定减肥作用；用；4. 4. 改善睡眠。改善睡眠。GHDGHD的的rhGHrhGH治疗治疗疗效及影响因疗效及影响因素素 hGHhGH治疗后生长速度比治疗前增加治疗后生长速度比治疗前增加2cm2cm年者谓有效。年者谓有效。 影响疗效的因素除影响疗效的因素除hGHhGH的剂量和注射频率外还有：的剂量和注射频率外还有： 治疗前生长速度治疗前生长速度：治疗前身材越矮及生长速度越慢者，：治疗前身材越矮及生长速度越慢者，生长反应越好。生长反应越好。 hGHhGH治疗开始时患儿的年龄和骨龄治疗开始时患儿的年龄和骨龄：骨龄落后越多，：骨龄落后越多，可生长的时间越多，疗效越好。可生长的时间越多，疗效越好。 GHGH激发试验激发试验：GHGH激素水平越低，疗效越好。激素水平越低，疗效越好。 治疗持续时间治疗持续时间：第：第1 1年生长速度可猛增至年生长速度可猛增至1212至至14cm14cm年，年，第二年约增长第二年约增长8 810cm/10cm/年，第年，第3 34 4年则下降，但仍高于年则下降，但仍高于同年龄正常儿童的生长速度。过去文献资料多在患儿达同年龄正常儿童的生长速度。过去文献资料多在患儿达到正常儿童身高的第三百分位数时即停止治疗，但最新到正常儿童身高的第三百分位数时即停止治疗，但最新文献报道文献报道GHGH可治疗终身。可治疗终身。继发性继发性GHDGHD比原发性比原发性GHDGHD的的hGHhGH疗效更好疗效更好，这是因为，这是因为继发性继发性GHDGHD患者在得病前已正常生长数年，丢失的遗患者在得病前已正常生长数年，丢失的遗传性生长潜力较少。传性生长潜力较少。 特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS）特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS） 特发性身材矮小，即目前常规检查尚不能明确病因的身材矮小，是在儿童期导致身材矮小的最常见原因。 可分为家族性身材矮小（FSS）和非家族性身材矮小（NO-FSS）。 特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS) )的发病机理的发病机理目前原因不明，加拿大目前原因不明，加拿大20002000年第年第8989届内分泌年会届内分泌年会报道，造成报道，造成ISSISS可能的原因：可能的原因：1 1GHGH分泌分泌紊乱。分泌分泌紊乱。2 2GHGH活性不够。活性不够。3 3可能存在可能存在GHGH抵抗现象。抵抗现象。4 4GHGH受体浓度不够或功能异常，使组织对受体浓度不够或功能异常，使组织对GHGH敏敏感性下降或细胞内信号传递障碍。感性下降或细胞内信号传递障碍。5 5GHBPGHBP浓度增高，抑制了生长激素与靶组织受浓度增高，抑制了生长激素与靶组织受体的充分结合，导致体的充分结合，导致GHGH不能发挥正常生理效应。不能发挥正常生理效应。特发性身材矮小特发性身材矮小(ISS(ISS）临床表现）临床表现 家族性矮小（家族性矮小（Familial short statureFamilial short stature）（）（FssFss）：）：父母身高均矮或有一人矮，小儿身高常在第三百分父母身高均矮或有一人矮，小儿身高常在第三百分位数左右，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。位数左右，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。 体质性青春期延迟：体质性青春期延迟：病儿多于病儿多于1 1、2 2岁以后逐渐呈现生长迟缓、骨龄落后岁以后逐渐呈现生长迟缓、骨龄落后 和青春发育期推迟，女孩和青春发育期推迟，女孩1313岁，男孩岁，男孩1414岁未显示第岁未显示第二性征。其父母大都有类似既往史，部分病人最终二性征。其父母大都有类似既往史，部分病人最终身高仍属正常。但患儿身高低于身高仍属正常。但患儿身高低于2 2个标准差，伴骨个标准差，伴骨龄明显延迟者，多偏矮。龄明显延迟者，多偏矮。 特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS）ISSISS患儿的共同特征是：患儿的共同特征是：出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低 血糖史；血糖史；身体比例正常；身体比例正常；无慢性器质性疾病；无慢性器质性疾病；无心理疾病或严重的情感紊乱；无心理疾病或严重的情感紊乱；饮食正常；饮食正常；生长激素激发试验在正常范围。生长激素激发试验在正常范围。特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS）诊断）诊断1 1没有精典的致矮小病因；没有精典的致矮小病因；2 2生长发育迟缓，身高低于两个标准差；生长发育迟缓，身高低于两个标准差；3 3可有骨龄延迟，也可骨龄正常；可有骨龄延迟，也可骨龄正常；4 4伴有青春期延迟或类似家族史；伴有青春期延迟或类似家族史；5 5激发试验正常。激发试验正常。ISSISS患者生长激素的治疗患者生长激素的治疗剂量及用法剂量及用法 推荐剂量：推荐剂量：0.12-0.15IU/kg/d0.12-0.15IU/kg/d 用法同前用法同前生长激素治疗生长激素治疗ISSISS病人的最终身病人的最终身高有剂量依赖性高有剂量依赖性 背景背景实验分为空白组和治疗组，其中治疗组分为三个剂实验分为空白组和治疗组，其中治疗组分为三个剂量组：）剂量为量组：）剂量为18 IU/m2/18 IU/m2/周；周；2) 27IU/m2/2) 27IU/m2/周；周；3) 3)第一年第一年18 IU/m2/18 IU/m2/周，以后周，以后27IU/m2/27IU/m2/周；观察其疗周；观察其疗效效 结果显示：结果显示：GHGH剂量为剂量为27IU27IU（9mg/m2/9mg/m2/周组的患有周组的患有ISSISS的青春期的青春期前儿童平均最终身高大约能增加前儿童平均最终身高大约能增加7cm7cm，而在开始应，而在开始应用低剂量的治疗方法效果很小用低剂量的治疗方法效果很小特发性身材矮小（特发性身材矮小（ISSISS）青春期前治疗目的：追赶生长。青春期前治疗目的：追赶生长。 治疗时机：骨龄在治疗时机：骨龄在6-106-10岁岁 推荐剂量：推荐剂量：0.12IU/Kg/d0.12IU/Kg/d 治疗疗程：治疗疗程：3-63-6个月个月 疗效预测：疗效预测：2cm/2cm/三个月，三个月， 5-6cm/5-6cm/半年半年特发型身材矮小（特发型身材矮小（ISSISS）青春后期治疗目的：冲刺生长。青春后期治疗目的：冲刺生长。 治疗时机：骨龄在治疗时机：骨龄在12-1512-15岁岁 推荐剂量：推荐剂量：0.15IU/Kg/d0.15IU/Kg/d 治疗疗程：治疗疗程：3-63-6个月，个月， 每三个月复查骨龄。每三个月复查骨龄。 疗效预测：疗效预测：1-2cm/1-2cm/三个月，三个月， 3-5cm/3-5cm/半年。半年。GHGH治疗效果治疗效果1GHGH不影响不影响ISSISS儿童的青春期生长，并可增加其最终儿童的青春期生长，并可增加其最终 身高。身高。GHGH应早期治疗，以便在青春期开始前尽可能应早期治疗，以便在青春期开始前尽可能 地增加身高。地增加身高。2. 2. 通过通过GHGH治疗使原来降低的治疗使原来降低的BMDBMD增加到接近正常水平。增加到接近正常水平。3 3对于最终身高增长有剂量依赖性。对于最终身高增长有剂量依赖性。4 4如如GH+GnRHaGH+GnRHa可以有效地抑制青春期发育和骨成熟，可以有效地抑制青春期发育和骨成熟， 而且保持而且保持GHGH给予的生长速度。给予的生长速度。资料源于美国，Genentech公司，医学部及荷兰，Leiden大学医学院，特纳综合征特纳综合征特纳综合征特纳综合征 特纳综合征（特纳综合征（Turner symdromeTurner symdrome，TSTS）又名先天性卵）又名先天性卵巢发育不全症。巢发育不全症。 主要特征：生长障碍，主要特征：生长障碍，2-32-3岁生长显著变慢；岁生长显著变慢；性幼稚，表现为青春期迟缓和原发性性幼稚，表现为青春期迟缓和原发性闭经；闭经；躯体形态异常，颈粗而短、蹼颈、肘躯体形态异常，颈粗而短、蹼颈、肘外翻、发际低、毛发重、皮肤多黑色素痣外翻、发际低、毛发重、皮肤多黑色素痣等。等。TSTS病人可合并其它脏器畸形。病人可合并其它脏器畸形。病因：体细胞染色体核型特征为病因：体细胞染色体核型特征为 4 54 5，XOXO，亦可显各，亦可显各种嵌合型。导致种嵌合型。导致TSTS生长障碍的病因机制复杂，有推生长障碍的病因机制复杂，有推测可能与生长激素有一定的关系。测可能与生长激素有一定的关系。 特纳综合征（特纳综合征（TSTS）的诊断）的诊断 1 1 生长缓慢，存在生长缓慢，存在GHGH抵抗现象。抵抗现象。 2 2 身高在正常女性生长曲线的第身高在正常女性生长曲线的第5 5 百分位以下。百分位以下。 3 3 性幼稚（性幼稚（B B超多为始基子宫）超多为始基子宫） 4 4 染色体核型为染色体核型为45XO45XO，或嵌合型，或嵌合型5 5 部分病人部分病人GHGH水平低水平低特纳综合征治疗特纳综合征治疗 推荐剂量： 12岁以下单用生长激素，0.15-0.2IU/kg/d， 皮下注射。 骨龄超过10岁，生理年龄达到12岁以上，可 用性激素替代治疗。 治疗期间应36月监测次，检查身高、体 重、骨龄、血、尿生长激素、IGFI水平。TS临床特征及GH治疗益处 TS临床特征：是一种染色体畸变疾病，以内源性雌激素缺乏和身材矮小为特征。此类病人与成年后患有骨质疏松，并易发生骨折，同时妇科恶性肿瘤的发病率也增高。TS临床特征及GH治疗益处 GH治疗益处： GH治疗后TS病人生长速度及成人身高都明显 增加。如早诊断、早治疗，成人身高多能达 150厘米。 持续的GH及雌激素治疗，可避免骨质疏松性 骨折的发生。 及时的GH及雌激素治疗，TS女孩的生长发育 会更接近健康同龄人。宫内发育迟缓宫内发育迟缓宫内发育迟缓概述宫内发育迟缓概述宫内发育迟缓（ Intrauterirne growth retardation IUGR ）又称“小于胎龄儿” 定义： 通常是指足月儿（胎龄近40周）体重低于2.5 kg者诊断为IUGR。 发病率 ： 欧美发达国家的发生率是25； 我国的发生率是639。宫内发育迟缓病因1.胎儿因素:包括畸形、染色体异常、病毒或细 菌感染、多胎等因素；2.母亲原因：包括慢性高血压、吸毒、吸烟、慢 性中毒、营养不良、贫血、子宫畸 形、某些药物及嗜酒等；3.胎盘原因：胎盘缺血、灌流异常、胎盘退化等。 宫内发育迟缓内分泌病因机制宫内发育迟缓内分泌病因机制1.生长激素：A.动物实验表明：被破坏垂体的动物中20% 胎仔发育迟缓，注射生长激素后，这种发育迟缓得以防止。B.有报道脐血中生长激素的含量与胎儿大小呈正相关关系。C.另有报道49%普通型IUGR和15% Russell-Silver综合征各自GH峰值经药物激发试验低于10ng/ml。D.儿童期间身材仍保持矮小的部分IUGR儿童，出生后生长减慢的原因可能与GH自发释放率减低、GH分泌模式紊乱有关。宫内发育迟缓内分泌病因机制宫内发育迟缓内分泌病因机制2.胰岛素样生长因子（IGF）: A.实验表明母鼠饥饿可导致胎鼠生长迟缓，此 与胎鼠IGF和IGF下降及肝细胞中IGF结 合蛋白升高有关。 B.也有认为小于胎龄儿和正常大小胎龄儿的生 长激素、胰岛素样生长因子1和胰岛素样生 长因子结合蛋白3的调节不同。 3.甲状腺素： IUGR胎儿在低氧状态时，血中FSH升高，甲 状腺素水平下降。宫内发育迟缓内分泌病因机制宫内发育迟缓内分泌病因机制4. 肾上腺皮质激素: A.动物实验表明可的松可促进胎仔生长 的作用。 B.IUGR孕妇血清可的松含量显著下降。5.胰岛素： 有研究发现IUGR患儿脐静脉血中葡萄糖含 量显著下降，母血清和羊水中葡萄糖和胰 岛素的含量与胎儿出生体重的增加呈正相 关。 宫内发育迟缓分类宫内发育迟缓分类一、普通型IUGR： 无性别差异，身材均匀性矮小，不 伴有畸形。 二、不对称身材矮小（Russell-Silver综合 征）： 除出生体重低和身材矮小外，常伴 多种畸形或发育异常。宫内发育迟缓的临床表现宫内发育迟缓的临床表现1.普通型IUGR： 面容较特殊：三角脸、小下颌、前额异常宽大；体态削瘦、纤弱、腹部有脂肪堆积，性发育异常，骨龄常中度延迟。 2.不对称身材矮小（Russell-Silver综合征）： 1）单侧肢体肥大，亦可仅为颅骨、脊柱或部分肢体异常； 2）高额、眼距宽、口角下垂、皮肤血管瘤等； 3）颅面骨发育异常，小脸、三角脸、亦可有第五指短小弯曲，并趾等； 4）个别有精神发育迟缓，智能低下、骨龄延迟； 5) 可伴有肾功能异常，尿道下裂，皮肤色素沉着，低血糖宫内发育宫内发育迟缓诊断诊断 根据胎龄及出生时体重、身长，体征及骨骼X片等特点。 宫内发育宫内发育迟缓治疗 对IUGR的随访表明，大部分IUGR经生后合理喂养其身高、体重是能够追赶上足月儿。 小部分患儿出生2年后身高仍落后(低于同龄儿第10百分位），可考虑rhGH治疗。 推荐剂量：0.15-0.2IU/kg/d。 使之身高能够追赶上正常同龄儿的身高后停药。 中华儿科杂志.1999；37(4):234性性 早早 熟熟性早熟定义、分类性早熟定义、分类 定义：女孩在定义：女孩在8 8岁、男孩在岁、男孩在9 9岁以前呈现岁以前呈现 性发育征象，即为性早熟。性发育征象，即为性早熟。 分类：性早熟又可分为：分类：性早熟又可分为： 真性性早熟真性性早熟 假性性早熟假性性早熟性早熟的病因分类性早熟的病因分类 促性腺激素依赖性促性腺激素依赖性-中枢性性早熟或中枢性性早熟或 真性性早熟。为同性性早熟，是由于下真性性早熟。为同性性早熟，是由于下丘脑丘脑- -垂体垂体- -性腺轴的激活，出现特异性的性腺轴的激活，出现特异性的性征，表现为性腺增大和活性增加。性征，表现为性腺增大和活性增加。 非促性腺激素依赖性非促性腺激素依赖性-末梢性性早熟末梢性性早熟 或假性性早熟。无下丘脑或假性性早熟。无下丘脑- -垂体垂体- -性腺轴的性腺轴的激活，性征的出现可以是同性的或异性激活，性征的出现可以是同性的或异性的。的。 性早熟的病因分类性早熟的病因分类1.1.促性腺依赖真性早熟：特发性（中枢性）性早熟、促性腺依赖真性早熟：特发性（中枢性）性早熟、脑器质性病变、未治疗的甲状腺功能减低脑器质性病变、未治疗的甲状腺功能减低2.2.促性腺激素不依赖假性性早熟：促性腺激素不依赖假性性早熟：a.a.女性同性性早熟：女性同性性早熟：自发性卵巢囊肿、卵巢肿瘤、女性化肾上腺肿瘤、自发性卵巢囊肿、卵巢肿瘤、女性化肾上腺肿瘤、外源性雌激素、多发性骨纤维发育不良伴性早熟。外源性雌激素、多发性骨纤维发育不良伴性早熟。b.b.男性同性性早熟：先天性肾上腺皮质增生、睾丸男性同性性早熟：先天性肾上腺皮质增生、睾丸肿瘤、肾上腺皮质肿瘤肿瘤、肾上腺皮质肿瘤4.4.不完全性（部分性）性早熟：乳房早现、不完全性（部分性）性早熟：乳房早现、阴毛早现阴毛早现 性早熟临床特征性早熟临床特征 真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育是一样真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育是一样的，女性在的，女性在8 8岁之前先有乳房发育，以后阴毛生长增岁之前先有乳房发育，以后阴毛生长增多。且身体脂肪增加，先有无排卵的月经，数月后多。且身体脂肪增加，先有无排卵的月经，数月后变成有排卵的规律性月经。变成有排卵的规律性月经。 男性在男性在9 9岁前发生睾丸增大，逐渐阴茎增大。以后阴岁前发生睾丸增大，逐渐阴茎增大。以后阴毛生长增多。且有其他体征：胡须、痤疮、喉结、毛生长增多。且有其他体征：胡须、痤疮、喉结、声音变粗、体格肌肉发达，遗精。声音变粗、体格肌肉发达，遗精。 B B超子宫和卵巢增大或男性睾丸增大。超子宫和卵巢增大或男性睾丸增大。 骨骼成熟增速，骨骺闭合，使生长较早停止，导致骨骼成熟增速，骨骺闭合，使生长较早停止，导致成年身高较矮。成年身高较矮。 如因肿瘤引起有头痛、呕吐、视力障碍等颅压增高如因肿瘤引起有头痛、呕吐、视力障碍等颅压增高症状症状实验室检查实验室检查1 年龄较小应年龄较小应X X线拍腕骨骨龄。看骨龄是否线拍腕骨骨龄。看骨龄是否超前。超前。B B 超检查：了解女孩卵巢、子宫发育情况，超检查：了解女孩卵巢、子宫发育情况，男孩睾丸和肾上腺皮质情况。男孩睾丸和肾上腺皮质情况。CTCT、MRIMRI检查：对疑有脑瘤、肾上腺皮检查：对疑有脑瘤、肾上腺皮质病变可选择脑部或腹部扫描。质病变可选择脑部或腹部扫描。测血中测血中FSHFSH、LHLH、E2E2和睾酮和睾酮, ,以了解性以了解性腺激素水平。测血腺激素水平。测血T3T3、T4T4、TSHTSH有助于判有助于判断是否有原发性甲低。断是否有原发性甲低。必要时进行必要时进行GnRHGnRH或类似物兴奋试验。或类似物兴奋试验。诊断依据诊断依据 女孩在女孩在8 8岁、男孩在岁、男孩在9 9岁以前呈现性发育岁以前呈现性发育征象。征象。 骨龄发育超前。（两岁以上）骨龄发育超前。（两岁以上） 女孩子宫、卵巢发育，男孩睾丸容积增女孩子宫、卵巢发育，男孩睾丸容积增大大 血血T T、E2E2测定测定 GnRHGnRH激发试验：看激发试验：看LHLH、FSHFSH峰值反峰值反应性腺轴是否启动。应性腺轴是否启动。近年来性早熟发病趋势近年来性早熟发病趋势 目前儿童性早熟的发生率有明显上升趋势。专家普遍认为有以下几点因素：生活水平的提高：现在的孩子普遍营养充足,促使生长发育的潜力容易充分发挥出来。近20年来,我国女中学生性发育年龄大约提前l年,男中学生的性发育年龄约提前2年。文化传媒的作用：在很多电影、电祝、录像、激光视盘、书刊报纸中,有不少性内容的镜头和文字,使孩子耳濡目染,性开化提前。他们大脑中调节青春发育的神经中枢提前启动,诱发了相对性早熟过多服用某些营养补品：目前营养保健品市场上许多营养补品均不同程度地含有激素成分。如花粉、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹等类补品,儿童均应慎服,否则容易导致性早熟。其他因素：父母的遗传因子、服用性激素药物、误服避孕药、环境污染等原因均可导致儿童性早熟。性早熟对儿童生长发育的影响性早熟对儿童生长发育的影响 性早熟的儿童，早期身体发育较同龄、同性性早熟的儿童，早期身体发育较同龄、同性别的正常儿童为快，身材也显得高大。但由别的正常儿童为快，身材也显得高大。但由于过早的性发育，大量的性激素也同时促进于过早的性发育，大量的性激素也同时促进了骨骺过早地融合，生长过早停止，至成年了骨骺过早地融合，生长过早停止，至成年时反而大都矮于正常人。时反而大都矮于正常人。 另外，由于提前出现的性发育使得实际年龄另外，由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重。尚未成熟的儿童的心理负担加重。性早熟的治疗目的1提高生长速率，而骨龄缓慢发育与年龄增长相一致。2改善最终成人身高。3控制和减缓第二性征成熟程度和速度。4恢复儿童实际生活年龄应有的心理行为。 GnRH类似物 目前治疗中枢性性早熟（CPP）首选GnRH类似物。 天然的GnRH是一个十肽，其降解部位在第6位的甘氨酸。 GnRHa是在第6位上用另一氨基酸人工地置换了甘氨酸，增加了其生物活性及半衰期。 GnRHa比GnRH对GnRH受体更高亲和力，同时不易被降解。 作用可使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。GnRH类似物临床应用 常用的GnRH类似物： 达菲林（法国易普生） 抑那通（日本武田） 30-90ug/kg im 每月一次。GH 与GnRHa联合治疗联合应用的临床意义 ：1)可有效地抑制其垂体性腺轴的功能， 控制性早熟的症状发展，骨骺成熟速 率减缓。2）刺激GH-IGF1轴的活性。3）弥补由于雌激素分泌过多引起的内源 GH的分泌不足。 GH推荐剂量：0.15IU/kg/d甲状腺功能减低症甲状腺功能减低症定义与分类 定义:由于机体合成、分泌甲状腺素不足，引起小儿代谢水平低下、体格和智能发育严重障碍的疾病。 分类：1.原发性（或初级）：由于甲状腺本身 疾病所致。可分为先天性(包括散发性和 地方性两类)和获得性甲减。 2.继发性（或第二级）：是由于垂体功能低 下引起。 3.第三级：病灶在下丘脑。甲状腺功能减低症诊断依据（1） 1.新生儿期：孕期超过42周,体重kg,身高较正常低,黄疸持续不退,时间2周,有喂养困难、呆滞、哭声低哑、便秘、低体温、水肿、前囟大、脐疝及反应缓慢。 2.23月起出现特殊面容：头大、鼻梁平塌、鼻翼宽、舌大伸至口外，表性淡漠、反应迟钝、头发稀疏、脐疝、皮肤粗糙。 3.生长发育迟缓：躯干长四肢短，X线骨龄延迟。 4.神经系统功能障碍：运动发育迟缓、注意力、记忆力低下、智能低下。甲状腺功能减低症诊断依据（2） 5.心血管功能低下：心率慢、心脏扩大、或伴心包积液、心音低钝、血压低、EKG低电压。 6.消化系统功能障碍：纳差、腹胀、便秘、大便干燥。 7.地方性甲减有两个不同症候群：A神经性综合症：以共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑和智能低下为特征。身材正常，甲功正常或轻度减低。B粘液性水肿综合症：以显著的生长发育和性发育落后、粘液水肿、智能低下、为特征。25%甲状腺肿大。 8.T3、T4下降、TSH升高。可伴低血糖、胆固醇、甘油三脂升高、基础代谢降低。甲状腺功能减低症治疗 不论何种原因引起的甲减，都需要甲状腺素终身治疗，以维持正常生理功能。 常用药物：左甲状腺素：新生儿期10ug/kg/日、婴幼儿8ug/kg/日、儿童6ug/kg/日。 剂量必须个体化，定期观察生长曲线、智商、骨龄、及血T3、T4、TSH。先天性甲减预后评估 预后取决于治疗的早晚。开始治疗越早身高恢复时间越短，智力受损越小。 生后3个月内开始治疗，90%智力可达正常，身高、骨龄可在12年内达到正常水平。 预后还与病因有关：无甲状腺者41%智商85，甲状腺素合成障碍者44%智商85，异位甲状腺者78%智商85。 智力恢复程度还与诊断时骨龄有关：骨龄大，智力恢复好。应用应用rhGHrhGH治疗获得最佳效果的前治疗获得最佳效果的前提条件提条件适当的剂量、注射方法及药的贮存适当的剂量、注射方法及药的贮存确保遵医嘱进行药物治疗、定期复查确保遵医嘱进行药物治疗、定期复查确保营养（具有健康、搭配平衡的饮食确保营养（具有健康、搭配平衡的饮食结构）结构）确保充分的休息和运动确保充分的休息和运动rhGHrhGH治疗的治疗的副作用副作用rhGHrhGH按推荐治疗剂量使用时，副作用按推荐治疗剂量使用时，副作用少而少而轻微轻微偶见注射部位疼痛、发麻、发红及肿胀等，偶见注射部位疼痛、发麻、发红及肿胀等，多能耐受；多能耐受；少数病人在治疗过程中可能发生甲状腺功能少数病人在治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以免影响生长激素的疗低下，应及时纠正，以免影响生长激素的疗效，因此应定期检查效，因此应定期检查T3T3、T4T4；偶见血糖升高，偶见关节痛及其它钠水潴留偶见血糖升高，偶见关节痛及其它钠水潴留症状，降低症状，降低GHGH剂量可缓解或消除。剂量可缓解或消除。GHGH长期应用的安全性长期应用的安全性1 1 会暴露潜在的甲低。会暴露潜在的甲低。2 2 其他：发生机率很小。其他：发生机率很小。 包括：良性颅内高压、青春期前的男子乳房发育、包括：良性颅内高压、青春期前的男子乳房发育、 关节痛和贫血。关节痛和贫血。 处理方法：包括短时减少剂量或暂时停用处理方法：包括短时减少剂量或暂时停用GHGH3 3 目前无证据证明长期使用目前无证据证明长期使用GHGH会促使白血病，脑瘤复会促使白血病，脑瘤复 发，糖尿病发生的危险。也没用证据证明运用发，糖尿病发生的危险。也没用证据证明运用GHGH期期 间，患普通内科疾病时必须停药。间，患普通内科疾病时必须停药。 （此资料源于儿科内分泌代谢杂志（此资料源于儿科内分泌代谢杂志20002000；8585）生长素的安全性生长素的安全性 欧洲小儿内分泌学会经过欧洲小儿内分泌学会经过3030年大量年大量的临床观察，于的临床观察，于19931993年正式宣布年正式宣布rhGHrhGH在应用于常规替代治疗中具有在应用于常规替代治疗中具有非常良好的安全性。非常良好的安全性。 美国美国FDAFDA于于20032003年年7 7月正式批准月正式批准rhGHrhGH用于非生长素缺乏者。用于非生长素缺乏者。THANK YOU！