新修订药品GMP实施解答十二至十五

新修订药品GMP实施解答（十二）1.问：激素类药品的空气净化系统，其排风应当经过净化处理，安装中效过滤器能达到要求吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）要求生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（例如空气净化系统），并要求其排风应当经过净化处理。其主要目的是符合安全和环境保护的要求，其次才是防止污染和交叉污染。为防止激素类粉尘扩散至周围环境中，企业应从产品对安全环保和人员健康保护方面的影响来确定排风的过滤器级别，并应对净化处理的效果进行监测和评估，以满足安全环保的要求。为了确保环保和安全，甚至有时更换过滤器时都需要采用密闭方式，如bag-in bag-out系统。值得注意的是，医药工业洁净厂房设计规范（GB 50547-2008）9.6.3规定，青霉素类、激素类等产品生产区的排风应经高效过滤器过滤后排放。2.问：在设计微生物试验室时，考虑到我公司QC占地面积较小，阳性检测和菌种传代能否在同一房间内完成？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）对此没有明确的具体要求。阳性检测和菌种传代二者均属于有菌操作，建议在生物安全柜内进行。但应当注意，阳性检测和菌种传代的目标菌之间不应产生交叉污染，企业应当有保证防止交叉污染的措施，例如每次实验结束后要对操作环境以及整个实验环境进行消毒，所有与菌种有关的试验废弃物均应经灭菌处理后丢弃等。3.问：药品GMP要求配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百一十六条规定：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。众所周知，药品生产的称量和配料操作在整个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行复核。独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称量。复核可以通过不同方式来实现，如：经确认的称量系统在称量时，操作人员进行核对；或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同。企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作性，而不是形式地、机械地要求。问题中所述的再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也不强，反而增加污染或差错的风险。总之，企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自身的有效的复核方式，确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。（本栏目由本报和国家局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。）新修订药品GMP实施解答（十三）1.问：我公司环境消毒所用的消毒剂更换周期目前是3个月，没有什么数据支持。请问需要做更换周期的验证吗？如果需要做验证，那么应当怎么做，从哪些角度来考虑？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。”洁净区消毒剂定期更换的目的是为了防止产生耐受菌株，造成某一个阶段内的消毒剂消毒效果降低，可能导致洁净区微生物污染超出可接受范围。因此，评价消毒剂更换周期是否合理，主要应依据洁净区环境监测结果分析。企业应当按照操作规程定期对洁净区环境进行监测，并及时进行监测数据的趋势分析，当微生物污染在可接受范围内，没有明显的上升趋势，则可认为现有的消毒剂更换周期是可靠的。企业应当通过趋势分析报告或验证的方式来对洁净区消毒剂更换周期的可靠性进行评价。如果新增加消毒剂需要确定更换周期时，应当进行验证。验证时应根据毒剂的特性、使用的目的等进行综合考虑，例如无菌制剂企业，可通过对环境监测获得的环境菌的相关信息来确定使用消毒剂的级别和种类，进而通过监测消毒后环境微生物情况来确认消毒效果。企业还可以通过对环境监测时所发现的微生物进行菌种鉴定、研究，进一步评价所采取消毒方式的科学性、有效性。 2.问：我公司洁净厂房每年进行的环境大消毒是采用臭氧进行，是否需要再增设甲醛熏蒸进行交替使用？ 答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第四十五条规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。企业是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法进行环境大消毒，应结合自身工艺类型、品种特点、物料性质等，根据消毒效果验证和定期的环境监控数据，判断现采用的消毒方式是否充分。如有必要，应采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染。因为甲醛熏蒸的效果要明显强于臭氧。选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是否会对产品产生交叉污染，应当考虑使用后的恢复时间和残留量。企业应当根据自身实际情况综合评价后自行选择是否进行交替使用。 3.问：药品GMP要求经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。此处的重大维修是指哪些维修？是重要部件更换还是设备结构变化或其他？再确认应当做哪些内容，需要从设计确认开始，乃至IQ、OQ、PQ重新进行一遍吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第八十一条规定：经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。其目的是使设备应能持续满足标准，从而保证企业的生产运行处于持续的验证状态。设备维修中哪些是重大维修，再确认需要确认到何种程度，企业均需经过风险评估来确认。风险评估的出发点就是设备的改造和维修对原有的设备性能确认结果的影响程度。例如，某些改造涉及设备结构变化，可能影响生产操作和产品质量，则需要进行设计确认，并要针对性地进行IQ、OQ、PQ，必要时还要进行相应的工艺验证和清洁验证；如果仅仅是对某些非关键性的零部件更换（相同结构和功能），则一般不需要进行DQ，但要对新安装的部件能否达到预定的功能进行评价，根据评价结果确定是否进行相应的IQ、OQ、PQ。总之，设备经历改造或重大维修后的再确认的深度和和广度，需要根据设备对产品的质量带来的影响而决定，企业应针对设备能否持续满足标准，是否能保证生产运行的持续验证状态进行评价，最终决定再确认的情形。           新修订药品GMP实施解答（十四） 1.问：药品GMP要求已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。是不是意味着一定要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合此要求？答：微生物在潮湿的状态下极易繁殖，已清洁的设备在清洁、干燥条件下存放的目的就是为了降低受到微生物污染的风险。至于已清洁的生产设备是否清洗完毕后必须立即烘干，应当采用何种方式进行干燥，药品GMP中并没有明确的规定。企业可以采取任何有效措施来使设备达到干燥状态，例如，使用压缩空气吹干等。在大多数情况下，应在清洗完毕尽快进行干燥，不能在潮湿状态下长时间存放，如果潮湿状态保持的时间过长，企业应当证明此保存时间的合理性。另外，企业在干燥措施的设计过程中应当考虑经济性和可操作性，并防止所用的干燥措施对已清洁的设备产生二次污染。 2.问：化验室的仪器维修后是否要进行重新确认或验证？如HPLC更换氘灯或换电路板、修理进样器后，必须进行IQOQPQ吗？还是重新进行校准就可以了？ 答：分析用的检验仪器也属于药品GMP所要求确认的范围，其维修后是否需要重新确认或验证、需要确认到何种程度，需经过风险评估来确认。风险评估的出发点就是检验仪器维修对原有的检验仪器性能确认结果的影响程度。如果维修涉及到影响仪器检测的准确度和精密度，一般均须重新确认，甚至需要进行全面的IQOQPQ。但是，很多时候，可能仅需进行PQ，甚至还可能仅仅是进行重新校准就足够了，这需要企业根据仪器对检测结果的影响程度而决定。企业应针对检验仪器能否持续满足标准，是否能保证检验结果准确性和稳定性而进行评价，最终决定再确认的情形。 3.问：自动或电子设备的校准和检查，在实际情况中会遇到一些不好拆装的设备或仪器，比如由PLC控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类可否用其它的比对法来进行校准或检查？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）中规定了校准的定义：在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。药品GMP对校准过程中使用计量标准器具提出了要求，要求其应当进行校准，且应当符合国家有关规定。而对如何校准，是否必须采用法定的检定规程则没有明确规定，只是要求应当按照操作规程和校准计划定期进行校准和检查。校准的目的是确保生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器的示值准确性。如果企业采用其他的科学比对方法能够达到这一目的，也是允许的。一旦采取这种方式，企业应当将所采取的方法规范化，使其能有效判定或控制校准结果的有效性。 4.问：我公司准备自己对原水水质进行定期监测，但检测指标不知道如何确定，是按照饮用水的国家标准进行检测吗？如果是这样，那我们直接使用城市自来水是否就可以不进行定期检测了？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百条规定：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。对原水水质定期监测的目的是为了保证制药工艺用水的质量。毋容置疑，企业使用的原水无论是地下水、地表水或市政供水，都应定期监测。如果是饮用水，其检测标准可以参照饮用水的国家标准；若原水并非饮用水，则需要企业自行制定相关标准（应当在厂房设施的DQ阶段建立而成，通过考察原水的质量进而指导纯化水制备的设计）。同样原因，企业使用城市市政供水也应定期进行检测，从而及时发现原水水质的变化而采取应对措施，能够降低纯化水的质量风险。 5.问：纯化水系统和注射用水系统，用紫外线定期消毒等是否就可以了？若不行，应该用什么方法？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）要求企业应对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消毒效果的影响因素较多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，不易控制，可作为消毒的辅助手段。纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式，例如：纯化水系统可采用巴氏消毒或纯蒸汽灭菌，注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅仅是辅助的方式，可以延长消毒周期，但其效果十分有限。企业可以根据自身的设备情况以及消毒周期来确定具体的消毒和灭菌方式，并对其进行充分的验证。但一般情况下，不建议纯化水系统和注射用水系统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方式。             新修订药品GMP实施解答（十五）1.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器因没有预留验证口，导致无法进行PAO（气溶胶）检测，是否有其他方法进行检测，使隧道烘箱能符合GMP的要求？答：药品生产企业是高效过滤器的使用者，在安装之后应进行检漏测试。检漏的目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷。 检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以测试是否泄漏。企业可参照高效空气过滤器（GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。 2.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第三十七条规定：“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是考虑了操作人员裸手接触药品所可能产生的污染。企业应针对采用手工包装的方式，采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。 3.问：我们公司有一老注射液车间准备进行改造，能否用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风？答：药品生产质量管理规范只是要求企业最终要做到何种标准，而不是要求企业如何进行工作。如果企业有可能用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风，经验证，能够满足药品GMP标准的要求，也是允许的。用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风，其成本往往高于两个系统分别送风。企业应当与设计单位进行沟通，从运行的角度对该空调系统进行前期设计，关键是要确保相应的洁净区域满足工艺的要求。 4.问：制药用水微生物污染达到警戒限度时，应当按照操作规程处理。请问，警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定？答：警戒限度、纠偏限度的具体数值应考虑制药用水的用途、制备过程以及制水用水循环系统的设计和运行方式，由企业评估后自己制订。警戒限度、纠偏限度的制定依据是注射用水系统的历史运行数据，应通过统计学的方式进行制定，但绝对不能超过药品GMP要求的标准。 5.问：我公司为大型药品生产集团公司的一个子公司（独立法人），集团层面已对所有物料供应商进行了审计，我们子公司可否直接使用其审计结果和报告？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第十章第七节对供应商的评估和批准进行了详细说明。能否直接使用集团公司的审计结果，还是要以集团公司对供应商的审计是否能够确保子公司所生产产品的质量为标准进行判断。例如，集团公司对供应商进行审计时是否包含了子公司产品对物料的特性要求、物料使用的反馈情况等内容。 （本栏目由本报和国家局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。）7 / 7文档可自由编辑打印