FDA批准前现场检查的政策要求及实施概述

摘 要鉴于美国药品市场在全球市场中的特殊地位，和美国监管法规FDA的cGMP在全球法规监管政策中的指导性作用，学习和掌握该法规的要求是中国制药企业在实施国际化战略的必由之路。批准前现场检查是美国药品审批的重要步骤之一，其目的是检查企业的现场GMP状态和检查现场原始数据是否真实及和申报资料一致，现场检查的意见对药品申请是否获得批准至关重要。本文通过对美国FDA的药品申请批准前检查的政策要求的阐述，并分析总结若干国内企业在接受批准前检查过程中的经验教训，并将中美两国药品批准前检查政策进行了对比分析，希望藉此帮助国内企业更好地理解美国批准前检查政策的要求，在贯彻实施的过程中注意一些关键因素的把握，从而为企业顺利通过美国药品审批提供一些借鉴。论文简要介绍了美国FDA药品申请批准前检查的政策发展历史和法规依据，并阐述了药品申请批准前检查的目的、范围、方式、实际执行流程、检查政策的基于体系的检查方式的特点，以及六大体系在检查过程中的关注重点等。并通过国内三个企业通过FDA的批准前检查的案例分析，总结批准前检查流程中的关键环节和如何进行检查后的整改措施及检查成果和教训，强调在完成批准前检查后的维持GMP状态的重要性。通过分析国际药品市场、中国药品市场、中国制药企业的现状及自身优缺点，论证国际认证特别是美国FDA认证是中国企业发展壮大的必由之路，及获得国际认证后的重要意义，鼓励国内企业坚定国际化战略思维。鉴于国际法规政策的多样性，论文专门将中美两国的批准前政策的异同点进行了对比分析，并讨论了不同规定的优缺点，方便国内企业更好地理解美国政策。国家新版的GMP即将推行，其宗旨和美国的cGMP要求更加接近，此对比分析对于国内企业理解和遵循新的中国法规也有积极意义。关键词：药品 申请 批准前检查 现行药品生产质量管理规范 批准前检查政策 基于体系的检查The Requirement and Enforcement of FDAs Pre-approval Inspection（PAI）PolicyAbstractGiven the special position of American drug market in the global market, and the guiding function of American supervise regulations（FDA s cGMP） in global regular policy, it is inevitable for Chinese drug companies to learn and master the requirements of this regulations in order to execute their globalization strategies. Pre-approval inspection is an important step of American drug approval, whose purpose is to ensure that the on-spot GMP and on-spot statistics of companies are true and the same as written in the application material. Therefore, the opinion from the on-spot check is vital to the approval of the application. This thesis, with an illustration of the checking policy requirements prior to FDA drug application approval in U.S.A. , through an analysis of some lessons and experience of some domestic companies during the checking, and a comparison of the checking policies between the two countries, aims to help domestic companies gain a better understanding of the American pre-approval inspection policy, and pay attention to some crucial factors during the execution process, thus to provide some guidance for the companies to get a smooth approval from the American drug approval.The thesis gives a brief introduction of the policy history and the regulation resources of American FDA pre-approval inspection, and an illustration of the purpose, the range, the method, and the actual execution procedure of the check. It lays emphasis on the features of the checking method and the checking policy, and the different focuses of the six systems.By analyzing the current situation and their own advantages and disadvantages of the international drug market, Chinese drug market, and Chinese drug companies, the author draws a conclusion that the international qualification, especial American approval is an inevitable path for Chinese companies to take for their development. The significance of obtaining international 认证 encourages domestic companies to become international.With an brief introduction of some necessary steps before the application check, and the sample analysis of the actual check of three domestic companies, the thesis illustrates the critical steps during the process and how to improve after the check. It emphasizes the importance to sustain the GMP state after the check by focusing on the check result, the lesson, and the staff training.Given the variety of international regulations and policies, the author gives a special comparison and analysis of the similarities and differences of the approval polices between China and U.S.A. and discusses their merits and demerits, therefore hopes to give the domestic companies a better understanding of American policies.The thesis does not give too much pages to the methods and skills about how to cope with the check, with the hope that the companies can regard the basic requirements of GMP as their real target, and perfect and maintain their GMP system through the check. We found that the new Chinese GMP which is to be practice recently is highly similar with Americans cGMP, therefore this analysis is also helpful for Chinese pharmaceutical companies to understand and follow Chinese policy.Key Words: drug, application Pre-approval inspection cGMP Chinese PAI policy System-based inspection目 录第1章 前言1第2章 美国FDA药品申请批准前GMP检查（PAI）的要求22.1 FDA的cGMP检查的目的、分类，检查范围和方式42.2 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的执行流程62.3 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的9第3章 中国企业通过FDA的cGMP检查的意义153.1全球市场情况分析153.2中国市场分析183.3中国制药企业尽快通过cGMP认证的意义分析19第4章 制药企业如何准备FDA药品申请批准前检查以及实施检查后的整改224.1制药企业如何准备FDA的批准前检查224.2迎接和陪同FDA的批准前检查23第5章 中国企业在准备和应对cGMP批准前检查过程中案例分析24第6章 中国企业通过FDA的cGMP现场检查后维持cGMP状态及应对批准后检查（Post- AI）的必要措施3461维持良好的GMP状态的常规性条件3462在职员工的cGMP培训37第7章 中美两国GMP批准前检查政策的异同点对比和先进性分析387.1中国GMP批准前检查政策的简要介绍387.2中美两国批准前检查政策的异同点对比和先进性分析437.3针对中国SFDA的批准前检查政策的建议49结束语50参考文献51致谢53第一章 前言制药行业是一个非常特殊的行业，其产业应用的科学基础涵盖物理、化学、生物学、微生物学、医学、材料学、矿物学、机械、电子、光学、流体力学、计算机等多种学科；由于其产品的使用和人类健康息息相关，所以这也是一个被高度关注，关乎国家政治稳定性的特殊行业。正因为如此，制药行业也是一个政府有权干预其制造和经营体系的特殊行业。我国在制药领域有着悠久而丰富的历史文化传统，但近现代制药科学技术的发展落后于西方。直到改革开放以来，中国的制药行业才快步向前，在制药药物品种、研究方法、生产质量管理和国家法规体系的创立和完善等诸多方面不断进步，在保障中国公民的健康和促进国家经济建设方面做出贡献。随着中国入世和全球经济一体化的趋势推动，越来越多的中国企业正积极走出国门，勇于开拓海外市场，在满足国际更高法规要求、通过不同的国际质量认证、和全球不同区域的制药同行的合作交流等方面不断探索，积累了很多宝贵的经验。在海外市场中，美国市场极其重要。如果企业的某个产品通过美国FDA的检查，该企业即可在满足美国其它法规的前提下向美国市场销售药品，且该企业的其它产品随后申请获得批准的可能性将会增加。该企业在包括美国市场在内的国际市场上的声望将会不断提高，开拓美国市场之外的其它国际市场也变得更为容易。2007年全球药品销售总额约为6300亿美元，美国市场约2750亿美元，份额为43.6%；2008年全球药品销售总额约7400亿美元，美国市场约占3250亿美元，份额为43.9%。同时期的整个欧洲约占28%，日本约占10%1。显而易见，中国制药企业进入美国市场将带给企业巨大的经济利益。美国市场如此重要，但如果希望进入美国市场，需要首先通过美国FDA的CGMP批准前的现场检查。为此，充分了解美国原料药和制剂药物市场的特点，深入理解FDA对制药企业的质量法规要求，熟悉并掌握FDA对申请企业的管制和认证流程，是中国企业进入美国市场的重要前提。本文将对美国FDA的药品申请批准前的现场GMP检查制度作简要阐述，并对若干国内企业在申请美国认证过程中的经验教训进行总结。此外，还将针对中美两国的批准前检查制度进行对比并分析其各自的特点和先进性，希望通过这些工作为国内的制药企业在申请国际认证时提供一些参考借鉴。第二章 美国FDA药品申请批准前GMP检查（PAI）的要求美国FDA的cGMP检查的法规依据美国食品、药品与化妆品法案指出，只有药物的生产、加工、包装和检测所使用的方法、设备和控制能足够保证并维持其特性、剂量、质量和纯度，美国食品药品监督管理局（Food And Drug AdministrAtion，FDA）才可以批准其新药申请（New Drug ApplicAtion，NDA）或仿制药申请（ABBreviAted New Drug ApplicAtion，ANDA）。 美国FDA是通过保证人用药、兽药和生物制品的安全性、有效性以及用药安全，来保护公众健康。使命的完成是通过批准安全有效的产品进入美国市场以促进和保护公众的健康。药品的批准过程包括对临床前研究、临床试验数据和化学、生产及控制（Chemistry, MAnufActuring And Control，CM&C）的审查，来保证药品特性、剂量、质量和纯度以及对药品生产厂家进行现场检查，来保证药品生产符合美国现行药品生产质量管理规范（Current Good MAnufActure PrActices， cGMP）。 因此，确保药品生产和生产设施符合cGMP是美国FDA药品审评和批准过程中不可分割和重要的组成部分。美国FDA是通过对生产设施及其药品生产过程的现场检查来评估其cGMP执行的合规（compliAnce）状况。1. 美国药品批准前GMP 检查政策成长历程众所皆知有关GMP的发展历史是漫长而曲折的，这里仅就和其中的批准前GMP现场检查政策的发展来源作简要阐述：l 1938年，美国国会通过食品药品和化妆品法，俗称F&D&C法案，第一次明确要求药物上市前必须提供安全性证明。此后多次修订后逐步完善；是现在cGMP等国中美国联邦法规的法律基石。l 1952年，在美国对 CArdiff诉讼案中，美国最高法院判决，1938年的食品药品和化妆品法中的药厂工厂检查条款太含糊，因此不能作为刑法强制执行。l 1953年，FDA所属的“联邦安全局”被改名为“健康、教育和福利部”，同年提出工厂检查修正案，进一步明确了法律规定，要求FDA为药物制造商提供检查过程中观察情况的书面报告，以及工厂样品分析结果报告。l 1962年，通过KefAuver-HArris药品修正案，目的是确保药品效用，并进一步加强药品安全性管理。第一次那个要求药品制造商在上市前向FDA证明药品的有效性。要求FDA建立药品制造场地的年度登记制度，并多所有登记的药品生产设施进行至少两年一次的现场检查。l 虽然有上述法规的支持，但是直到1990年之前，美国FDA主要依靠充分信用制度（即 Honor system），即制药企业在申报时向FDA递交宣言书，保证申报材料的数据的真实性，FDA根据申报材料来审批药品申请。1989年发生轰动美国的“仿制药丑闻”事件后，美国国务院废除了“充分信任制度”，并于1990年正式启用现场检查制度。22. FDA的批准前现场检查的法规和指南依据美国 FDC法案授权FDA可以对新药申报和仿制药申报进行审批，只有当药物的生产、工艺、包装和测试所用到的方法、设施及其控制被发现是能够充分地保证和维持药物的特性、剂量、质量和纯度时，才可以批准该药物。该要求的法规和指南依据如下：l 食品药品和化妆品法；l 美国联邦法规第210和211条款，美国cGMP现行的药品生产质量管理规范；l 美国联邦法规Title 21，chApter 46中CODEs 46832，NDA新药申报的批准前检查和分析方法验证；l 美国联邦法规Title 21，chApter 46中CODEs 52832，ANDA仿制药申报的批准前检查和分析方法验证；l FDA1984年发布，87年修订，91年和94年再次印发的原料药生产检查指导文件；l FDA的CDER，CBER和ICH一起发布ICHQ7A，即原料药生产的CGMP指南。第一节 FDA的cGMP检查的目的、分类、检查范围和方式1. cGMP检查的目的执行现场检查的检查员通常被称为FDA的“耳目”，这是因为其职责是检查进行药品生产、包装和检测的实体工厂，也通过在工厂审核原始数据，可以评估实际操作是否符合cGMP规范和在药品申请中作出的承诺。检查的目的可以概括如下：l 检查企业的GMP状态，查明是否存在GMP不足或违反情况。l 查明所有申报文件和现场文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠；考察申报数据的真实性。l 查明企业是否遵循其在申请文件中的承诺。备注： Ectd文件格式出现后，现场检查的一个发展趋势是从直接检查数据的真实性、完整性等改变为检查产生数据的体系是否完整和有足够能力产生数据，强调体系的完整性来保证数据的完整性。2 cGMP检查的分类在出现下列情况时需要实施现场检查：新的化合物实体出现；制药公司首次递交申请；有优先处理的新药或仿制药申请；制药公司出现某些异常情况后的“查因”现场检查；现有的cGMP状态不合格或者过去两年未进行现场检查。归纳起来，美国FDA对药物生产设施cGMP的现场检查通常可分为三大类：l 注册批准前检查（Pre-ApprovAl Inspection，PAI）l 常规cGMP检查（Routine cGMP Inspection），例如每两年一次l 查因调查”检查 （“For CAuse” Inspection）3具体检查可能包含多种任务，包括核实上次检查的整改情况等。所有的检查都要求遵循cGMP的规范要求。3. cGMP的检查范围3.1 现场的检查范围通常包括：原材料、包装材料、标签和成品仓库；生产车间；工艺用水的制备设施、质控实验室、洁净室空调净化系统等等。很重要的一点是会要求在所有区域观察操作员的工作活动，有可能和工作人员进行对话；可能在现场收集产品的物理样品，检查和复制原始文件。调查中检查员通常使用笔记本、影印、照相机拍照、便携式电脑现场输入信息等方式记录其现场观察结果。3.2 文件检查：FDA检查官现场检查文件的种类和范围一般可归纳如下：FDA的检查员在接受检查任务后从FDA的文件管理办公室领取一份申报企业的DMF文件，事先仔细阅读，熟悉接受检查的制药企业的全面情况。FDA检查员到达企业现场后，在整个的检查过程里不断地把DMF中所描述的情况和现场的实际情况进行核对。在现场的文件检查可能涉及：l 生产批记录；l 化学生产和控制CMC的所有相关信息；l 验证报告；l 药物研发报告；l 变更控制；l 偏离记录和采取措施等；l 设施设施的安装和运行确认等；l 企业组织结构图；l 产品目录；l 企业场地规划图；l 公用设施图；l 稳定性测试数据；l 标准操作规程；l 培训记录等。4. cGMP的检查的方式cGMP检查时，检查官员必需和和企业人员进行充分的交流如：FDA检查员会出席和中方一起召开的准备会议，检查期间会和陪同人员及车间操作人员交流，组织召开检查后总结会等。其检查方式为：每次两位检查员，分别来自地区办公室，和CDER药物评价中心。在企业通常停留45天。通常的程序为： 预备会议（见面会），约半天； 现场检查，约一天半或两天； 文件检查，约一天至一天半； 总结会议，约一天。检查过程中检查员可能单独分头行动也可能共同检查现场。现场检查员在对企业的情况充分了解的基础上，也可以作出不需要继续进行检查的决定，但需要通知CDER药物评审和研究中心。第二节 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的执行流程1. FDA的CDER部门和地区办公室的简要介绍人用药品的审批工作由FDA下属的药物评审与研究中心负责。中心通过保证上市药品的安全性和有效性，以及药品的内在质量、功效与说明书、标签相符来促进和保护美国人民的健康。因此，除进行药品上市前的评审外，CDER还负责监控美国市场上一万多种药物上市后是否继续保持质量标准。药物评审与研究中心CDER，是FDA八个分部中最大的中心。过去十年里，它多次被重组以减少组织层次，改进评审速度和质量。评审药物的工作涉及多学科，科学技术性极强。且评审结论所用的逻辑又是针对某药物的特殊情况。CDER一直在致力于建立统一政策，维护药品评审标准的一致性，可以参阅其系列指导性文件政策和程序指南。CDER还建立“良好评审操作规程”，致力于评审流程的规范化。目前CDER由九个业务办公室组成：行政项目办公室；创新药办公室；药物流行病学和统计科学处；总务处；执法办公室；医药科学办公室；临床药理和生物药理办公室；医药政策办公处；药物批准后安全性办公室。其中和药品审评直接相关的部分为：创新药办公室；药物流行病学和统计科学处；临床药理和生物药理办公室；执法办公室；医药科学办公室，仿制药审评归该办公室管理。其中执法办公室审核现场检查的报告。药品cGMP的现场检查，包括人用药品和兽药的生产、生物制品的生产以及医疗器械的生产都是由FDA局长直属法规事务办公室（Office of RegulAtory AffAir，ORA）下设的现场检查处（Division of Field InvestigAtion）和各州的地区办公室 (District Offices) 安排人员具体执行。FDA地区办公室隶属于法规事务部（FDA的一个中心，负责执行针对所有药物、医疗器械和食品的设施的GMP检查），执行要求的现场检查并根据检查结果向CDER的执法办公室提供建议（阻止批准或建议批准）。2. 批准前检查的执行流程2.1 NDA申报流程和GMP检查的简要流程,如图1：厂家改进申请者 CDER机构的审查商标审查合格否初步审查不通过申请拒绝通过药学方面生物制药方面药物临床统计方面化学方面微生物方面审查通过与否附加材料现场检查合格否通过通过通过通过的决定直到获到满意结果不通过新药(New Drugs)图1 NDA申报流程和GMP检查的简要流程2.2 ANDA仿制药申报流程和GMP检查的简要流程，如图2：图2 ANDA仿制药申报流程和GMP检查的简要流程3. 药品申请批准前GMP检查的执行流程中涉及部门的分工和职责范围说明3.1 CDER的新药评审办公室或仿制药评审办公室负责审核申报药物的文件审核，并向执法办公室发出现场检查的要求。3.2 CDER执法办公室审核相关文件和现场检查的要求，并和通常负责该申报区域的地区办公室协商，判断并决定是否执行现场检查；一旦决定，则通知法规事务部下属的现场检查处及其相关的地区办公室。3.3 现场检查处和地区办公室安排并执行现场检查。将事先通知被检查企业，完成检查后将检查报告和相关建议送CDER部门的执法办公室。3.4 CDER的执法办公室则审查这些建议，包括现场检查报告和检查结果（被成为FDA483检查文件），和被检查公司反馈（生产公司的调查和纠偏措施等），并作出最终的GMP评价结论（接受申请或不接受）报告给CDER的审查办公室。不接受评价也分为暂时不接受或不批准。检查员可以建议接受申请或不接受，执法办公室会考虑这些建议，但会综合各个方面的信息作出最终决定。必须指出的是，虽然现场检查的意见非常重要，但也经常出现最终决定和检查员的建议完全相反实例。大体上，启动cGMP的现场检查从CDER开始，经过和法规事务部的合作完成检查后回到CDER形成最终决定。该决定的作出来自于两个相对独立的部门，现场检查员并无权作出最终决定。所以这仍然反映了美国政治文化中的两权分立原则，结合其它制度，对于避免检查员的舞弊和冤枉好人有着积极意义；也能够从制度上减少检查员自身的局限性带来的。第三节 美国FDA的药品申请批准前GMP检查的重点领域部门1. cGMP六大系统的简要介绍FDA检查员对包括原料药在内的各种产品（比如无菌级和非无菌级的原料药，片剂，胶囊，粉针剂的制剂药）生产，统一采用质量系统（QuAlity System）、设备设施系统(FAcilities And Equipment System)、原材料系统（MAteriAls System）、生产系统(Production System)、包装和贴签系统(PAckAging And LABeling System)、 实验室控制系统(LABorAtory System)这六种系统进行检查，其中以质量系统为重点。其中全面检查的选定(Full inspection Option)即检查质量系统及两到三个其他的系统；简明检查的选定即检查质量系统及另外一个系统。FDA对检查方法的选定是取决于制药企业的特定运作状况，过去检查的历史，和通过以往检查的历史等情况而定的。2. FDA检查员现场检查的具体范围 在原则上，FDA检查员现场检查的范围是按照原料药的生产顺序，即从原料到成品包装及出厂的顺序来尽享检查的。但由于所处环境条件和检察官个人的专业背景，习惯与判断方式的不同，因而从任何一个工序开始进行检查也是可能的。以下是检查的重点4：l 原材料（仓库管理）；l 生产工艺的执行-生产操作和工艺验证；l 厂房，设备和设施；l 设备的清洗；l 批成品的混合；l 包装及贴签；l 生产用水；l 质量控制实验室；l 仪器配备和检验方法；l 工艺过程的分析和控制；l 试剂和试液的配置；l 稳定性试验和留样制度。3. 以质量系统为重点的六大系统的检查模式,如图35：图3质量系统为重点的六大系统的检查模式3.1 强调“状态控制”3.1.1 详细的体系检查以确保检查结果能反映此体系中的每一类（概类）产品的控制状态3.1.2 如果六体系之一为失控状态，则认为这个企业失控3.1.3 由于GMP缺陷处于失控状态的体系是缺乏质量保证的体系3.1.4 如果体系是完整的，则体系产生的结果也会被认为是完整的3.2 质量体系关注的重点领域对以下事项的规定，执行及文件记录进行评审：l 产品质量审评（至少每年一次）l 投诉处理/药物不良反应事件报告l 偏差及“oos”调查l 变更控制l CAPA（纠正及预防措施）l 重处理与返工l 验证与再验证l 拒收l 退稳定性失败/不符合预期趋势的数据l 隔离产品l 具有文件证明的GMP培训和职业培训3.3 实验室体系关注的重点领域l 人员的培训及资格认证l 安置足够的实验室操作人员l 配备足够的实验室设备和设施l 仪器的校验和维护l 样品：取样计划及规程；控制l 数据安全性（纸质和电子版）l 计算机体系和软件的验证l 使用完整具体实验记录方法l 标准品l 测试中使用的设备，标准品及试剂等的文件记录l 所进行的所有操作步骤的文件记录l 数据的可保留性及保留数据的质量l 方法验证和适用性l 方法的体系适用性核查l 操作规范中应包括基本原则和基本原理l 使用适当的： “oos”/ “oot”(out of trend)”SOP，并及时完成研究l 实验室研究SOP应包括所有预期之外的偏离（除了 “oos”）l 变更控制l 稳定性研究l 数据的完整性3.4 物料体系关注的重点领域l 人员的培训与资格认证l 存储条件l 组分，容器及密封体系的鉴别与表识l 详细目录：组分，容器及密封体系l 认可的供应商及其资质的列表l 测试或放行前一直要隔离存放l 具有代表性的样品；适当的取样规程；文件证明l 对每一批组分至少要进行一种特异性鉴别测试l 对各种物料的其他规格及设定这些规格的原因l 不符合规格批次的拒收l 拒收物料的隔离l 预料之外差异的研究l 再测试时间间隔的确定和执行l 先进先出规范的使用l 工艺用水/工艺用气：设计，维护，验证，正常的操作l 物料处理规程的变更控制（规程和记录等）l 所有计算机化或自动化过程的验证与安全措施l 物料使用的课可追溯性3.5 生产体系所关注的重点领域l 人员的培训与资格认证（负责生产和机械的操作人员、监管人员、QA、 QC）l 主批记录的控制；生产批记录的发布与使用l 充分的生产说明并提供完成每一步操作的证明文件（起始时间、终止时间等）l SOP，批记录，日志以及其他GMP文件的变更控制l 确定设备的状态，内含物及生产阶段的规程l 物料的投放及转移规程，中间产物的存储及存放时间的研究l 同步进行/完成所进行操作的文件记录l 取样计划，取样规程及所有阶段的操作都是恰当的，合适的工具l 取程中控制，进行测试并记录l 进行再生产过程在批记录中具有文件证明，并通过充分的验证或其他论证支持l 清洁规程要求具体详细，经过验证，清洁的进行需要有文件证明l 使用清洁，使用和维护日志，并且要全面准确l 批记录要经过QA人员的具体审批，审批结果（通过/暂缓/拒收）需要标有日期 和审批人的签名）l 批记录和QA审批要参考所有的偏离情况l 非无菌药品中潜在微生物的预防措施l 工厂对工艺参数，过程中规格和最终产品规格的论证备有文件证明l 产量的计算和文件记录l 制定的生产阶段的完成时间期限相符3.6 设施体系所关注的重点领域l 清洁与维护l 设施的设计l 为了避免交叉污染(青霉素、B-内酰胺、类固醇、荷尔蒙、细胞毒素等）而使用的空气处理体系l 为避免生产过程中的污染和混合而专门设计的区域l 整体的空气控制和分级区域l 建筑物执行变更的控制体系l 照明，饮用水，洗涤及盥洗设施，下水道及垃圾处理l 建筑物的卫生设施，杀菌制剂的使用，杀虫剂，灭鼠剂，清洁和消毒制剂l 设备确认（IQ、OQ、PQ）l 恰当的设备设计，大小和搁放位置l 设备的表面具有不反应性，不吸附性或不吸收性l 润滑剂，冷冻剂，制冷剂等的正确使用（避免与产品或容器等接触）l 清洁规程及验证l 存储设备的确认，校验和维护，例如确保标准品，原材料和制剂等在适当温度下存放的冰箱和制冰机l 设备的确认，校验和维护，包括计算机确认，验证及其安全l 设备使用变更的控制体系l 设备签定规范l 对所有预料之外的差异的调查文件证明3.7 包装或标签体系所关注的重点领域l 人员的培训与资格认证l 包装和标签(P&L)的验收规程l 执行变更的控制体系l 标签的适当保存，包括公布后通过的和返回的l 不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制l 未贴标签后来在多层标签下秘密贴标容器的控制l 充分的包装记录，其中应包括所有使用标签的样本l 标签公布的控制，公布标签的检查，以及所使用标签之间的协调l 贴标成品的检查l 外来标签的检查（证明）l 批号的使用；带有批号或控制号l 不同的标签线和包装线在物理和空间上的分离l 与生产线相关的打印设备的测控l 生产线的清洁，检查和文件记录l 标签中经过验证的，有数据支持的产品有效期l 包装和标签操作的验证，包括计算机化操作的验证和安全性l 符合防伪(tAmper-evident)要求l 备有文件证明的调查研究 第三章 中国企业通过FDA的CGMP检查的意义（产品质量，市场品牌，企业发展等）第一节 全球市场情况分析1. 近年全球市场药品销售情况介绍近年全球药品市场销售总量，如表1 6：表1近两年全球药品市场销售量2006年2007年增幅备注销售量（亿美元）份额销售量（亿美元）份额全球669171206.4%美国276141.3%286540.2%3.8%北美区总量略大于美国欧洲181827.2%190626.8%4.8%日本5678.5%6208.7%9.3%拉美地区2754.1%3094.3%12.5%印度731.1%831.2%13%中国1342.0%1682.4%25.7%扣除TCM传统中药注：代表传统的药品消费发达市场；代表新兴的药品消费增长市场近年全球仿制药市场的发展情况如图4所示6：图4 2006年全球非专利药市场的各国份额情况示意表2全球市场分析从以上图表，我们可以清晰的发现：美国始终是最大的仿制药市场。欧洲是仅次于美国的仿制药市场，其中德英法意西等占据了绝大多数份额。日本的国内仿制药市场不大，约50亿美元左右，但成长性不错。全球的非专利药市场目前仅占整个市场的11%左右，但每年正以 1015%的速度递增，其成长性惊人6。同时，制药领域全球市场又由于自身行业特点的要求和限制，存在着极其鲜明的市场特点，具体如下：2.1 以地域板块区分形成的市场特点2.1.1 “七大”药品发达市场国家，即美、德、法、英、意、西、日的增长对全球药品销售增长的贡献率将首次降到50%以内,但依然占据举足轻重的地位。2.1.2 七个药品新兴市场国家，即中国、印度、韩国、巴西、墨西哥、土耳其、俄罗斯的贡献率达到25%。62.1.3 全球市场规模增长6.4%，但新兴市场增长31%。6 2.2 以药品价格差异形成的市场特点2.2.1相同品种的仿制药作对比，美国约为欧洲的2倍；欧洲约为中国的2倍6；2.2.2 如果就相同品种的品牌药（在中国存在很多仿制的“品牌药”），美国约为欧洲的2倍，欧洲约为中国的4倍以上，美国的价格是中国的8倍以上。62.3 药物品种分类形成的市场特点2.3.1 抗肿瘤药物是2007年最大的治疗领域，其销售额高达414亿美元6；降胆固醇药物，其销售额达337亿美元；6 ，接下来是呼吸系统药物、质子泵抑制药和糖尿病治疗药物等。其中，IMSHealth预计，在2008年，抗癌药的销售额将逾480亿美元，占全球药品销售额增长的17%16。今后几年，抗癌药销售额将赶超全球，截至2012年，抗癌药销售额将达到800亿美元，增长12%至15%6。2.3.2 全球生物处方药在2007年销售额增幅达两位数，远远超过整个制药业的增幅和全球（包括美国）销售前10名处方药的增长6 ，如表2所示：表2 20042007年获批新药数量获批新药2004年2005年2006年2007年新分子实体药物31181817生物制品52432007年，全球生物处方药的销售额超过750亿美金，增幅为12.5%，为整个行业是6.4%的两倍。06年增幅为18.2%，为整个行业7.8%的两倍多。6考虑到美国批准进行生物相似药的申报，这一市场值得关注。近年十大畅销药物如表3所示6：表3 2006年美国销售额排名前十的药品排名商品名适应症生产商在美国销售额（十亿美元）1Lipitol高胆固醇Pfizer6.582Nexium胃烧灼痛AstrAZenecA4.063PrevAcid胃烧灼痛ABBott/TekedA3.314AdvAir Diskus哮喘GSK3.115SinggulAr哮喘Merck2.466Effexor XR抑郁症Wyeth2.257PlAvix心脏病BMS/SAnofiAventis2.238Zocor高胆固醇Merk2.179NorvAse高血压Pfizer2.1510LexApro抑郁症Forest LAB2.102.4 从非专利药获得的变化趋势来看对市场的影响2.4.1政治趋势l 全球医疗卫生方面的成本压力偏向于非专利药。l 美国国会法令禁止“授权的非专利药”以保护真正的非专利药180天的排他性竞争期。l 承认人类生命的经济价值。l 加州共和党官员承认并推荐在其军队医疗计划中使用非专利药等。2.4.2 法规趋势l GPHA推动FDA通过生物非专利药法案。l 2006年欧盟出台了生物仿制药首申批程序。l CTD格式等推广使用；全球地区间可能实现GMP的互认，地区间的法规监管越来越趋于一致。l ANDA的问答式评审；目的是使工艺和基于科学的风险评估更加有效。l FDA提交的2007年预算中包含约1300万美元的非专利药申请费用。62.4.3 商业趋势l 发展中国家进入规范市场。l 非专利药角色的变更。l API生产与推广。l 全球合并。从这几个趋势来看，非专利药即仿制药的市场前景广阔，法规倾向性明显，申报和评审技术门槛相对新药而言较低，费用很少，非常适合中国本土企业。第二节 中国市场分析1. 中国制药产业一览l 到2010年，整个非专利药市场将从50亿美元增长到100亿美元以上6；l 目前的TCM传统中药大约只占整个市场的20%，并在继续减少6；l 到2010年，品牌非专利药和专利药将会增长到40%6。分析以上产业格局，其形成主要原因有：中国加入世贸组织后，加强了IP（知识产权）保护；进口医药产品逐步向外资在中国的生产基地生产完成。中国医药市场将会不断增长，变化趋势如图5所示：图5 中国医药市场发展2. 外资企业在中国的市场情况和发展动态分析2.1 跨国企业在华医药领域的投资不断扩大；l 合资外资企业数量有1500多家，占制药企业总数的30%左右6。l 市场占有率，外资企业销售额占总份额的27%，07年则达到了36%，且仍然在迅速扩大，在大城市中，外资药和进口药占据了6065%的市场份额26。2.2 跨国企业在华利润不断扩大，逐步成为其全球利润中的重要组成部分，例如：l 诺华2007年在中国销售额为25.8亿人民币，份额为诺华的10%，增长率达到了24.8%，远高于其全球平均水平（8%）6。l 第10名拜耳07年销售为增长率达26.3%，其中亚太区贡献为9%，亚太区在增长率为39.4%，中国市场是该数据为主要支撑来源6。2.3 由于中国知识产权保护越来越规范，今后5年将迎来外资企业的新药在中国上市的高峰期。2.4 外资企业加紧中国的第三终端市场（农村和城市社区）的开发。究其原因主要是中国政府的医保调整等政策倾斜而引起的政策性导向的原因。综合上述信息，分析认为：外资企业和本土企业争夺中国市场会愈加激烈；部分本土企业会获得很多外包订单，包括原料药和仿制药；部分本土企业会获得并购重组等机会。3中国本土企业的动态追踪3.1 浙江华海药业在制剂通过cGMP认证方面迈出了可喜的一步，并随即为企业带来了年生产约30亿片固体制剂的订单（其目前产能只有两亿片）；3.2 浙江海正、江苏恒瑞、山东齐鲁等不仅多个原料药品种获得国际认证，现在均在积极实施ANDA申报工作；恒瑞已经启动IND的申报并已获得调研性新药号；3.3 南京先声、重庆药友、北京双鹤等制药企业积极走出国门，寻求和境外跨国集团的合作机遇。第三节 中国制药企业尽快通过cGMP认证的意义分析1. 中国制药企业通过cGMP认证的意义1.1提升企业质量管理和绩效管理水平，降低企业营运风险。1.2进军全球高附加值高利润率市场，企业可以获取更大利益，并有资金实施更多的战略目标。1.3为企业扩大现有和取得其它市场的认可打下坚实基础；国内单独定价等；1.4 企业品牌和市场知名度的提升，提高在既有市场的企业竞争力。1.5获得“先入优势”，国际市场特别是美国市场的集中度和法规监管的特点，决定了谁先通过认证和获得市场认可，不出意外的话，很难被替换掉，从而实现了对后来者的巨大优势，有助于减轻竞争压力。2我国制药企业现存的几个较大的问题：引用国外朋友对中国制药企业的SWOT分析表7，从中可以看出他们对中国制药企业的看法：长处n 廉价劳动力n 一定的经验n 资产的低消耗n 勤劳聪明机遇n 全球化n 更多专利到期n 工企业合并n 法规的改进n 以国内市场为杠杆进行的经济扩展短处n 缺乏对国际市场的观察n 缺乏国际法规的经验n 管理概念与管理工具n 心理n 高度分散的产业n 质量标准不统一威胁n 全球化n 印度和东欧涌现的新的动力站（生产商）n 日用品的价格竞争n 追随而不是引导市场n 失去了保持竞争优势的机遇综上，分析可见我国制药企业目前存在的主要问题有以下几个方面：2.1 中外文化差异，特别是中美文化差异，是造成我国企业对于美国的商业模式、法规要求、技术规范等难以理解和难以接受的根本原因；所以强烈建议主动去学习和理解美国人的文化特点、思维方式等等。l 误解一：美国并不欢迎中国的仿制药进入美国市场。数据显示，2007年全球药品市场总的情况为：19%的处方药销售增长来自PArt D(美国联邦体系的D部分，也称为处方药计划)的实施；在品牌药物方面美国可能需要考虑本国企业的利益，而受到越来越高的医疗政府支出的压力，美国政府实际上非常欢迎质量合格的便宜的仿制药进入美国市场。l 误解二：美国使用cGMP作为技术壁垒来对中国企业进行封锁。FDA作为美国政府的一个分支机构，以保护美国人民生命安全和健康的使命，寻找和监管质量合格的药物是其必然选择，cGMP不仅针对中国企业，它更针对美国本土企业和全球其它试图进入美国市场的所有企业。如果制药企业真心希望生产优质安全的药物，cGMP精神的贯彻恰恰是其提高企业质量管理水平的有力工具。l 误解三：美国cGMP法规模糊的规定很多，很难理解和把握。cGMP强调质量体系的完整性和有效性，并赋予企业高度的自主权去理解和贯彻cGMP的精神，所以它的强制性的规定是所有国家的GMP中最少的，这也恰好说明企业通过美国认证有更大更多的灵活空间，更方便结合本厂产品特点灵活应对，遵循法规的难度更小，通过的成功率更高。2.2 由于历史原因，中国的GMP法规引导企业高度重视，甚至是过于重视设施的建设，并且忽视其它方面的建立和健全。而美国GMP强调完整的质量保证体系的创建和长期安全有效地运行；这个方面的不同在一定程度上导致了中国企业管理体系上的无所适从。2.3 药物开发的理论和实践经验不足。由于缺乏对药物开发过程的理论支持和实践积累，国内企业普遍对于特定药物的药理、原辅料作用及相互关系、工艺流程设计的根本原因等缺少深入了解，经常造成ANDA申报过程中文件准备的缺陷和疏漏，甚至导致无法实现GMP现场检查。2.4 其它问题除以上主要影响因素外，实际工作中还存在着其它一些问题，如：国内的产业高度分散，没有形成产业规模集中、产品特点鲜明的大型国际性制药企业，导致在国际竞争中处于相对不利的境地；缺乏全球市场观念；缺乏全球监管经验；管理观念和方法上的相对不足；不一致的质量标准。3. 我国制药企业发展规划建议对此，有学者针对计划实施出口战略的中国制药企业给出五年规划建议，具体步骤如图6所示7 ：图6 中国制药企业5年发展规划 保持可持续发展执行 & 进入国际市场学习& 出现2 5 年 5 年STP3Cs 4P组织调整核心竞争力瞄准市场/产品的机遇开发战略计划扩大市场渠道针对目标市场特别开发的产品建立一个有效的、多面的运营机制来适应全球运作创造需求跨国公司最佳投资回报的可持续发展外部知识 市场法规技术商业实践管理产业链内部知识自我认识1 2 年 战略发展 &核心竞争力今天第四章 制药企业如何准备FDA药品申请批准前的检查以及实施检查后的整改第一节 制药企业如何准备FDA的批准前检查1. 制药企业组织结构上的准备建