药物排泄药剂学教研室

第六章 药物排泄药剂学教研室排泄排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程；是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程；与生物转化统称与生物转化统称药物消除药物消除；与药效、药效持续时间以及毒副；与药效、药效持续时间以及毒副作用等密切相关。作用等密切相关。排泄速度排泄速度 血药浓度血药浓度，药效药效或或无效无效排泄速度排泄速度 血药浓度血药浓度，药效药效或或中毒中毒排排 泄泄 (excretion)人体的排泄途径：人体的排泄途径：肾脏排泄：肾脏排泄：代谢产物、原药代谢产物、原药胆汁排泄：胆汁排泄：胆汁分泌胆汁分泌肠道肠道粪便排出粪便排出乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄乳汁、唾液、呼气、汗腺等排泄。排排 泄泄 (excretion)肝细胞肝细胞毛细胆管毛细胆管药物药物血液血液全身全身肝脏药物排泄肝脏药物排泄肾脏药物排泄肾脏药物排泄代谢物代谢物v肾脏的功能肾脏的功能：排泄功能：排泄功能：由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。由肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。内分泌功能：内分泌功能：肾脏能分泌多种激素。肾脏能分泌多种激素。v肾排泄的重要意义肾排泄的重要意义 ：排泄的代谢终产物种类多，数量大排泄的代谢终产物种类多，数量大调节机体的酸碱平衡调节机体的酸碱平衡调节机体的水、盐平衡调节机体的水、盐平衡维持内环维持内环境稳态境稳态第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄肾的结构肾的结构肾的结构特点肾的结构特点肾单位肾单位肾小体肾小体肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾小管肾小管近曲小管近曲小管髓袢髓袢降支降支升支升支粗段粗段粗段粗段细段细段细段细段远曲小管远曲小管集合管集合管v肾单位肾单位v皮质肾单位和近髓肾单位皮质肾单位和近髓肾单位皮质肾单位皮质肾单位 近髓肾单位近髓肾单位n数目数目 85%-90% 10%-15%入出动脉口径比入出动脉口径比 2 2：1 11 1：1 1出球小动脉形成出球小动脉形成 的毛细血管的毛细血管全部在肾小管全部在肾小管周围周围肾小管周围肾小管周围U U形直小血管形直小血管 功能功能 尿生成尿生成 尿浓缩、稀释尿浓缩、稀释v皮质肾单位和近髓肾单位皮质肾单位和近髓肾单位球旁器球旁器 有，肾素含量多有，肾素含量多 几乎无几乎无肾血液循环肾血液循环特点特点 肾血流量大肾血流量大: :正常人安静正常人安静时每分钟流经两肾的血液时每分钟流经两肾的血液量相当于心输出量的量相当于心输出量的20202525。 两套毛细血管两套毛细血管 肾小球毛细血管：血压高，肾小球毛细血管：血压高，有利于滤过有利于滤过 肾小管周围毛细血管：血肾小管周围毛细血管：血压低，有利于重吸收压低，有利于重吸收 肾排泄肾排泄 肾排泄是肾排泄是肾小球滤过、肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管分泌和肾小管重吸收肾小管重吸收三者的综合结果。三者的综合结果。肾排泄率滤过率肾排泄率滤过率+ +分泌率分泌率重吸收率重吸收率肾小管的重吸收肾小管的重吸收药物药物肾小管分泌肾小管分泌1.肾小球滤过2.肾小管分泌3.肾小管重吸收一、肾小球滤过一、肾小球滤过肾小球是毛细血管团肾小球是毛细血管团滤过面积大：总面积滤过面积大：总面积1.6m1.6m2 2通透性高：毛细血管内皮极薄，通透性高：毛细血管内皮极薄，有较大的微孔有较大的微孔 ( (直径直径6-10 nm)6-10 nm)血压较高：为加压过滤血压较高：为加压过滤入球小动脉直径入球小动脉直径 出球小动脉出球小动脉肾小球毛细血管内压力肾小球毛细血管内压力 肾小囊内压力肾小囊内压力血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压一、肾小球滤过一、肾小球滤过结果：结果：滤过速度快、量多：滤过速度快、量多：1/51/5血浆被滤过，每天滤过量可血浆被滤过，每天滤过量可达达180L180L，成为原尿。，成为原尿。除血细胞和大分子蛋白质除血细胞和大分子蛋白质 ( (分子量分子量 69000) 69000)外，外，血血浆中未结合药物浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过进入肾小、水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中。囊腔中。l概念：概念：单位时间内滤过的血浆容积；单位时间内滤过的血浆容积；l表示肾小球滤过作用的大小。表示肾小球滤过作用的大小。 肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)(GFR)l其测定采用菊粉。其测定采用菊粉。l分子量约分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合l即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不蓄积在肾。在肾。肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)(GFR)的测定的测定菊粉的清除率血浆肾小球滤过率菊粉的清除率血浆肾小球滤过率所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。单位时间内单位时间内 滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量滤过的血浆中菊粉量尿中菊粉的量 Pin：血浆中菊粉浓度；血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度；：尿中菊粉浓度；V：单位时间排出的尿量：单位时间排出的尿量VUGFRPininininPVUGFR/ )(菊粉清除率菊粉清除率 菊粉清除率可作为人和动物菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观的客观指标，其平均数值有指标，其平均数值有性别和动物种属性别和动物种属差异。差异。正常男性：正常男性：GFR 125ml/min正常女性：正常女性：GFR较男性约低较男性约低10%。以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质通过肾单位的变化。通过肾单位的变化。菊粉清除率菊粉清除率(GFR)(GFR)二、肾小管重吸收二、肾小管重吸收n 溶解于血浆中机体必需的成分、药物溶解于血浆中机体必需的成分、药物以及以及99%99%的水分将被重吸收回血液。的水分将被重吸收回血液。n代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。重吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。 重吸收机制 药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值主动转运主动转运 ( (内源性物质：内源性物质： 维生素、电解质、糖及氨基酸维生素、电解质、糖及氨基酸) )被动扩散被动扩散 ( (外源性物质：外源性物质：药物药物) )重吸收符合重吸收符合pH-pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大重吸收程度大。取决于1 1、药物的脂溶性、药物的脂溶性n 脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。n多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。性代谢物，使肾小管重吸收减少。例：磺胺类药物例：磺胺类药物磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收长效磺胺2 2、尿的、尿的pHpH值和药物的值和药物的pKapKa值值n尿液的尿液的pHpH约约6.36.3，可在，可在4.54.58.08.0变化。变化。n弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pHpH和药物的和药物的pKapKa。Henderson-Hasselbalch公式：公式：弱酸：弱酸： pKa pH = lg ( HA / A- ) A- = HA 10 (pH-pKa) A-:弱酸离子浓度弱酸离子浓度弱碱：弱碱：pKa pH = lg ( B+ / BOH ) B+ = BOH 10 (pKa - pH) B+：弱碱离子浓度：弱碱离子浓度n pH ，A- ，重吸收，重吸收 ；n pKa 2 ，完全解离，无重吸收，完全解离，无重吸收n pKa 8（苯妥英），在尿（苯妥英），在尿pH下，基本不解离，下，基本不解离，清除率始终较低清除率始终较低n pKa在在37.5，其肾清除率和尿液，其肾清除率和尿液pH值密切相值密切相关。关。弱酸：弱酸：弱碱：弱碱：n pH ， B+ ，重吸收，重吸收 ；n pKa 12（胍乙啶），在任何尿（胍乙啶），在任何尿pH范围内均呈范围内均呈解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高n pKa 6（丙氧芬）（丙氧芬） ，在任何尿，在任何尿pH范围内均可被范围内均可被重吸收，清除率始终较低重吸收，清除率始终较低n pKa在在612，其肾清除率受尿液，其肾清除率受尿液pH变化影响大。变化影响大。3 3、尿量、尿量小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量。收水分的力量。小管液中溶质浓度小管液中溶质浓度 渗透压渗透压水的重吸收水的重吸收 尿量尿量 如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄如：糖尿病患者的血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液糖完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。 当尿量当尿量，肾小管腔中的药浓，肾小管腔中的药浓 ，重吸收，重吸收 对于被动吸收，转运速度与药浓成正比对于被动吸收，转运速度与药浓成正比。3 3、尿量、尿量例例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。物的排泄，以达解毒的目的。原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称渗透性利尿渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。例例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可缩短解毒时间。缩短解毒时间。3 3、尿量、尿量三、肾小管主动分泌三、肾小管主动分泌 肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质，以及肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质，以及进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔，称进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔，称为为分泌分泌。分泌属主动转运分泌属主动转运:n需载体参与需载体参与n需要能量需要能量n逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运n竞争抑制竞争抑制n饱和现象饱和现象n血浆蛋白结合率不影响速度血浆蛋白结合率不影响速度 有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。排泄到尿中。此外，还有药泵蛋白转运。有机酸有机酸：阴离子分泌机制：阴离子分泌机制（磺胺类、马尿酸类、酰（磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类等）胺类、噻嗪类等）有机碱有机碱：阳离子分泌机制：阳离子分泌机制（有机胺类化合物）（有机胺类化合物）P P糖蛋白等药泵蛋白：促糖蛋白等药泵蛋白：促进药物向小管液中转运，进药物向小管液中转运，增加药物排泄量增加药物排泄量三、肾小管主动分泌三、肾小管主动分泌机制机制四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）Clr：指单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，指单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出。全部清除排出。Clr ：表示药物通过肾的排泄效率。表示药物通过肾的排泄效率。单位：单位：ml/min 或或 L/h。 Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度。点时间的血药浓度。每分钟尿药排泄量每分钟尿药排泄量 = 血浆药浓血浆药浓肾清除率肾清除率CdtdXruCl/四、肾清除率四、肾清除率通过肾清除率可推测药物的排泄机制：通过肾清除率可推测药物的排泄机制：设设血浆中未结合药物的比例分数为血浆中未结合药物的比例分数为fu， 则则药物肾小球滤过药物肾小球滤过率为率为fu GFRo若若Clr = fu GFR ，仅有肾小球滤过，仅有肾小球滤过o若若Clr fu GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌或肾小管分泌 重吸收重吸收o若若Clr 分泌分泌第二节 药物的胆汁排泄l胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径；胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径； l机体中重要的物质如机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄；素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄；l主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，为极性物质，分子量为极性物质，分子量(300(3005000)5000)。 一、药物胆汁排泄的过程与特性一、药物胆汁排泄的过程与特性过程：过程： 胆汁由胆汁由肝实质细胞肝实质细胞的分泌颗粒产生的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管分泌入毛细胆管 汇入胆管汇入胆管 流入流入胆囊胆囊贮存贮存 饭后向十二指肠分泌饭后向十二指肠分泌 。胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、贮存、生物转化及向胆汁转运。存、生物转化及向胆汁转运。特性：特性：具分子量的阈值，分子量在具分子量的阈值，分子量在3005000范围内的药范围内的药物，可从胆汁排泄。物，可从胆汁排泄。具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。 原形药物胆汁排泄的形式 葡萄糖醛酸结合物 谷胱甘肽结合物 被动转运 (所占比重小)转运机制 主动转运 (至少有5个转运系统)胆汁的主动分泌胆汁的主动分泌Dubin-Johnson综合症：综合症：MRP2n饱和现象饱和现象n逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运n竞争抑制竞争抑制n代谢抑制剂的抑制代谢抑制剂的抑制三、肠肝循环 1.概念：概念：肠肝循环肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排出是指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。从尿中排出的现象。 肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青肠肝循环：己烯雌酚、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素等。霉素、卡马西平、氯霉素等。 有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间，可使有些药物的不良反应显著。例：非甾体抗炎药氟灭酸 正常状态 结扎胆管 po, t 1/2 : 7.5 h 5.1 h溃疡发生率： 第三节 药物的其他排泄途径 一般，药物从乳汁排泄的总量一般，药物从乳汁排泄的总量 2%。有些药物如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异有些药物如红霉素、地西泮、卡马西平、磺胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。注意：对婴儿产生毒副作用。注意：对婴儿产生毒副作用。一、药物从乳汁排泄一、药物从乳汁排泄o药物的浓度梯度药物的浓度梯度 血浆中游离药浓血浆中游离药浓 ，转运，转运 o药物的脂溶性药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运高脂溶性药物，转运 o血浆与乳汁血浆与乳汁pH 人乳人乳pH 6.87.3，某些弱碱性药物在乳汁中的，某些弱碱性药物在乳汁中的浓度浓度 血浓血浓o分子量分子量 分子量分子量 ，转运，转运 影响因素：影响因素：二、药物从唾液排出二、药物从唾液排出u药物在唾液中的浓度药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓血浆中游离药浓u转运机制：转运机制：被动扩散被动扩散u唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 (S/P 0.30.9)，以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。以药物唾液浓度代替血浓，研究药物动力学。三、药物从肺排泄三、药物从肺排泄 一些分子量较小、沸点较低的物质如吸入麻醉剂、二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出。四、药物从汗腺排泄四、药物从汗腺排泄 排泄机制：分子型的被动扩散 药物或代谢产物：磺胺、盐类、苯甲酸等。 第6章 药物的排泄掌握药物肾排泄的机制，影响肾排泄的主要因素。 掌握肾清除率的意义及对药物作用的影响。熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特点；肠肝循环概念及对药物作用的影响。了解肾及肾单位的基本结构与功能，药物排泄的其他途径。小小 结结1.1.名词解释名词解释肝肠循环：肝肠循环：2.2. 人体的排泄途径有 ( )A 肾脏 B 乳腺 C 脾脏D 心脏 E 肺脏（答案ABE）习习 题题第6章 药物的排泄3.3. 简述肾排泄的机理。4.4. 药物（和其代谢物）最主要的排泄途径为（ ）。A、汗腺B、呼吸系统C、消化道D、肾（答案D）习习 题题第6章 药物的排泄