糖尿病（肾内科讲课）

从2型糖尿病的自然病程 分析其治疗策略 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 2型糖尿病的发生（经瑞典型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和和Basel的同意，引自的同意，引自Groop L.C的文章：非胰的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于等，于1997年编著的糖尿病发病的年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第分子机制一书的第22章，章，131156页。）页。）Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)诊断后年数诊断后年数UKPDS降糖类药物降糖类药物v磺酰脲类药物磺酰脲类药物v双胍类药物双胍类药物va a - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 ( (噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物) )v促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂( (格列奈类药物格列奈类药物) )v胰岛素胰岛素v联合用药联合用药磺酰脲类药物磺酰脲类药物注意注意v所有磺酰脲类药物都能引起低血糖所有磺酰脲类药物都能引起低血糖v对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物v轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合1、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿 病患者的联合用药病患者的联合用药2、降糖幅度、降糖幅度HbA1c 1.5- 2%非磺脲类促胰岛素分泌剂非磺脲类促胰岛素分泌剂t降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈( (诺和龙诺和龙) ) t特点：促进胰岛素第一时相的分泌特点：促进胰岛素第一时相的分泌t临床应用：可与双胍类、临床应用：可与双胍类、噻唑烷二酮类药物及噻唑烷二酮类药物及糖苷酶抑制剂等糖苷酶抑制剂等联合使用联合使用电压依赖的电压依赖的Ca2+ 通道开放通道开放Ca2+磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药诱导的分泌磺脲类降糖药直接阻磺脲类降糖药直接阻断断KATP通道通道-40 mV胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺 细胞细胞磺脲类药物受体存在的部位磺脲类药物受体存在的部位SURSUR有有SUR1SUR1、SUR2SUR2两个亚型，按羧基端最后两个亚型，按羧基端最后4848个氨基酸的不同再将个氨基酸的不同再将SUR2SUR2分为分为SUR2ASUR2A和和SUR2B SUR2B 。 SUR1 SUR1、SUR2SUR2决定决定K KATPATP对对SUSU、ATPATP的敏感性。的敏感性。SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌血管平滑肌细胞细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加血糖浓度增加时关闭时关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.1. 减少心肌耗能减少心肌耗能2.2. 潜在心律失常潜在心律失常缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放态下开放u IP IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身是一种强力的内源性机制，心脏保护自身 免于致死性的缺血。免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏当发生轻度心肌缺血，心脏K KATPATP 通道自动开通道自动开 放时，出现放时，出现IP IP u 抑制心脏抑制心脏 K KATPATP 通道开放的药物对缺血的心肌通道开放的药物对缺血的心肌 可能有害，因为可能有害，因为 K KATP ATP 通道开放是产生通道开放是产生IPIP反应反应 的基础的基础Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.缺血预适应现象缺血预适应现象 ( (IP)IP)缺血预适应现象缺血预适应现象心外膜心外膜上一根动脉的长时间上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）灶（缺血预适应现象） 磺脲类药物与缺血预适应1. 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放的激活，通道开放2. 磺脲类降糖药的药理作用为关闭磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的细胞膜上的 KATP , 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别此种作用有差别3. 3. 总的说来，磺脲类药物应用总的说来，磺脲类药物应用5050年，降糖效果和年，降糖效果和安全性已得到充分肯定安全性已得到充分肯定磺脲类药物与缺血预适应1.1.新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者: :UKPDSUKPDS结果结果, ,磺脲类药物未增磺脲类药物未增加心血管事件发生率加心血管事件发生率, , 而且血糖得到良好控制可降低而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率心血管事件发生率2.2.糖尿病患者伴缺血性心脏病者糖尿病患者伴缺血性心脏病者: : 应选择对应选择对细胞选择细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种3.3.糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期/ /血管成形术血管成形术者者: :宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲脲( (优降糖优降糖) )双胍类药物双胍类药物1: 肥胖或超重糖尿病患者的一线药物肥胖或超重糖尿病患者的一线药物 糖尿病患者的联合用药糖尿病患者的联合用药2: 降糖幅度降糖幅度 HbA1c 1.5- 2%v肾功能不全肾功能不全v败血性休克或大手术过程中禁用败血性休克或大手术过程中禁用v血肌酐水平升高，应停药血肌酐水平升高，应停药v饭中或饭后服用以避免胃肠道不适饭中或饭后服用以避免胃肠道不适注意事项注意事项:高血糖高血糖肝肝肌肉肌肉-+二甲双胍二甲双胍葡萄糖生成葡萄糖生成增加增加葡萄糖摄取葡萄糖摄取降低降低减少内脏减少内脏对葡萄糖的更新对葡萄糖的更新促进脂肪分解和促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍二甲双胍循证循证 二甲双胍二甲双胍(格华止格华止)减少肝脏葡萄糖异生减少肝脏葡萄糖异生010203050基础基础 HGP的减少（）的减少（）Hother-Nielson, 1989Riccio, 1991Fery, 1997Nosadini, 1987Groop, 1989McIntyre, 1991Abasi, 1997Reaven, 1992Shepherd, 1994Cusi, 1996Christiansen, 1997Jackson, 1987DeFronzo, 1991Shepherd, 1994Johnson, 1993Inzucchi, 1998DeFronzo, 1991Stumvoll, 199510%30% 15%20%2021年9月24日星期五11时15分6秒Cardiovascular17二甲双胍二甲双胍( (格华止格华止 ) )在细胞水平的作用机制在细胞水平的作用机制 胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍( (格华止格华止 ) )改变血浆膜表面电荷改变血浆膜表面电荷葡萄糖转运子葡萄糖转运子转位和激活转位和激活葡萄糖的葡萄糖的代谢与储存代谢与储存血浆膜流动性血浆膜流动性, 受体和受体和葡萄糖转运子的可塑性葡萄糖转运子的可塑性胰岛素刺激的受体磷酸化胰岛素刺激的受体磷酸化和激酶活性和激酶活性 酶对代谢途径的影响酶对代谢途径的影响二甲双胍二甲双胍: 2型糖尿病的临床疗效型糖尿病的临床疗效二甲双胍剂量二甲双胍剂量 - 效应研究效应研究2500mg (n=72)二甲双胍每日剂量二甲双胍每日剂量(11周周)安慰剂安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg (n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)500mg(n=73)500mg(n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)2500mg (n=72)二甲双胍每日剂量二甲双胍每日剂量(11周周)* * * * * * *心梗发作心梗发作05101520发生率发生率/ 1000 病人年病人年冠心病死亡冠心病死亡0246810传统治疗传统治疗 胰岛素胰岛素 或或磺脲类药物磺脲类药物 二甲双胍二甲双胍( (格华止格华止 ) )p=0.0250%减少减少 p=0.0139%减少减少NS 传统治疗传统治疗二甲双胍二甲双胍( (格华止格华止 ) )发生率发生率/1000 病人年病人年HbA1c 与与 危险性减少危险性减少UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412流行病学分析流行病学分析 (n=5102)HbA1c 每减少每减少1% ，以下危险性减少，以下危险性减少: 糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡 心肌梗死心肌梗死 中风中风 微血管病变微血管病变21 %14 %12 %37 HbA1C 与二甲双胍与二甲双胍( (格华止格华止 ) )减少危险性的作用减少危险性的作用治疗治疗10年，年，HbA1C 减少减少0.6%临床终点临床终点心血管死亡心血管死亡心肌梗死心肌梗死中风中风预期预期 1(流行病学流行病学)13% 8% 7% 实际实际2(试验试验)42% 39% 41% 升高升高x 4x 5x 61 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-122 UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-652 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况( ( 格华止剂量为格华止剂量为 1700 1800 mg / 1700 1800 mg / 天天 ) )Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400p0.001= 10 Ib双胍类降糖药双胍类降糖药l以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂l降低空腹及餐后作用皆效果显著降低空腹及餐后作用皆效果显著l对血脂谱具有利影响对血脂谱具有利影响l不增加体重，有轻度降体重作用不增加体重，有轻度降体重作用l不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌l单用甚少引起低血糖单用甚少引起低血糖l降低降低PAI-1l适用于适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗早期，及较后期作联合治疗l肥胖患者效果显著肥胖患者效果显著噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物促进胰岛素介导的葡萄糖利用促进胰岛素介导的葡萄糖利用, ,改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, ,降低血糖降低血糖 HbA1c 1-1.5%HbA1c 1-1.5%种类种类: : 匹格列酮匹格列酮 罗格列酮罗格列酮注意事项注意事项: :v 无胰岛素存在时无胰岛素存在时, ,不具备降糖作用（不增加胰岛素不具备降糖作用（不增加胰岛素 生成）生成）v 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控v 制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发 现立即停药现立即停药v 注意水肿的副作用注意水肿的副作用胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂葡萄糖输出增加葡萄糖输出增加血浆血浆FFA升高升高葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少TZD激活脂肪组织的激活脂肪组织的PPARg g，通过减少血浆通过减少血浆FFA降低肝脏和肌肉降低肝脏和肌肉 IR 血糖正常血糖正常 减少葡萄糖输出减少葡萄糖输出降低血浆降低血浆 FFA增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取PPARg gTZDAdiponectin Resistin Angiotensin II TNF a a PAI-1 Free fatty acids Leptin PPARg gInsulin resistant adipocytes secrete multiple signalling molecules linked with inflammation & the metabolic syndrome格列酮类：罗格列酮、匹格列酮格列酮类：罗格列酮、匹格列酮l通过激活核转录因子通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录因转录(增强或抑制增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、主要肌、脂组织，次要肝脏脂组织，次要肝脏)l降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原肽、胰岛素原l降血糖作用可维持降血糖作用可维持 23 年，不减弱年，不减弱lHOMA 细胞功能细胞功能 23 年内不下降，反有上升年内不下降，反有上升l明显降血游离脂酸作用明显降血游离脂酸作用l对血脂谱可起有利影响对血脂谱可起有利影响l多项指标提示有潜在器官保护作用多项指标提示有潜在器官保护作用l多项结局性随机对照试验已启动多项结局性随机对照试验已启动l适用于适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗早期，及较后期作联合治疗a -a -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂种类种类: : 阿卡波糖阿卡波糖( (拜唐苹拜唐苹) ) 米格列醇米格列醇 伏格列波糖伏格列波糖( (倍欣倍欣) )注意事项注意事项: :F进食服药，不进食不服药进食服药，不进食不服药F从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应a -a -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用v作用不会随用药时间推移而降低作用不会随用药时间推移而降低v无严重的不良反应无严重的不良反应心肌梗塞心肌梗塞高血压高血压任一心血管事件任一心血管事件Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. 2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验l UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果磺酰脲类磺酰脲类(SU)、胰岛素胰岛素(Ins)、二甲双胍类二甲双胍类(MET)第第1年效果最佳，空腹血糖年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著下降显著以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平UKPDS: 2UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍( (肥胖肥胖) )HbAHbA1c1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例l 3 3年年 半数半数l 6 6年年 35-38%35-38%l 9 9年年 16-21%16-21%结论结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要胰岛素促分泌剂联合双胍、胰岛素促分泌剂联合双胍、胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂直接针对胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两者缺陷直接针对胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两者缺陷血糖、血糖、HbA1c皆下降显著皆下降显著注意体重的影响注意体重的影响避免血浆胰岛素水平过高避免血浆胰岛素水平过高药物联合的效果和安全性都得到了临床长期验证药物联合的效果和安全性都得到了临床长期验证两种胰岛素增敏剂合用两种胰岛素增敏剂合用双胍类双胍类+噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类1. 双胍类双胍类主要抑制肝糖异生及肝糖输出主要抑制肝糖异生及肝糖输出2. 噻唑烷二酮类主要增加脂肪、肌肉组织的胰岛素噻唑烷二酮类主要增加脂肪、肌肉组织的胰岛素敏感性敏感性3. 二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，脂代谢及保护脂代谢及保护细胞功能细胞功能4. 体重增加不明显体重增加不明显糖苷酶抑制剂联合其他糖苷酶抑制剂联合其他 口服药或胰岛素口服药或胰岛素可与任何其他降糖药联合应用奏效联合用药方式：例如阿卡波糖磺脲阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖罗格列酮、匹格列酮 阿卡波糖胰岛素可降低体重继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚1010点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 0.2 units/kgunits/kg监测血糖监测血糖3 3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 2-4 unitsunits空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 4-8 mmolmmol/L(/L(个体化个体化) )睡前注射中效胰岛素治疗睡前注射中效胰岛素治疗2 2型糖尿病型糖尿病住院期间住院期间2424小时血糖情况小时血糖情况血糖(mg/dl)胰岛素治疗前胰岛素治疗前血糖的曲线下血糖的曲线下面积降低面积降低50%50%( (P0.001)P 8 mmol ( 144 mg)3次，次，+4单位单位 FPG 6 mmol ( 108 mg)3次，次，+2单位单位4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999) B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 格列、双胍格列、双胍 晨晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重体重(kg) 3.9 0.7 0.9 1.2 3.6 0.8 4.6 1.0低血糖平均低血糖平均次数次数/例年例年 3.4 1.0 1.8 0.4 3.3 1.6 3.9 1.6Ins年终年终 剂量剂量 /晚晚* 24 3 36 9 20 3 24 3胰腺Starlings曲线和2型糖尿病合理治疗方法Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80 120 160 200空腹血糖空腹血糖 (mg/dl)100806040200OGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲亚洲正常：正常：BMI18.5-23kg/m2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰围腰围90cm(男性男性) 80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：BMI18.5-25kg/m2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性) 88cm(女性女性)*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗行药物治疗非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重体重控制控制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物(磺脲类磺脲类/苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用格列酮类加用格列酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综对于有代谢综合征的患者应合征的患者应该尽早使用双该尽早使用双胍类胍类/格列酮类格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗进行药物治疗治疗程序治疗程序2型糖尿病控制目标 良好良好 一般一般 不良不良血浆葡萄糖血浆葡萄糖mmol/L 空腹：空腹： 4.4 - 6.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹： 4.4 - 8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白糖化血红蛋白 7.5 血压血压 mmHg 130/80- 140/90 140/90体重指数体重指数 Kg/m2 M25 M27 M 27 F24 F26 F 26 总胆固醇总胆固醇mmol/L 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯甘油三酯mmol/L 1.5 2.2 2.2 LDL-c 计算计算 4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内2型糖尿病治疗的进展型糖尿病治疗的进展l血糖目标控制进一步改进血糖目标控制进一步改进个体化达标个体化达标. 老年人的特殊性老年人的特殊性lHbA1c 6.5 %, 7.5 %l联合用药的必要性联合用药的必要性l多重危险因素控制的意义多重危险因素控制的意义l强调强调2型糖尿病是冠心病的等危征型糖尿病是冠心病的等危征