（优质课件）ToGA 研究报告

ToGA 研究报告研究报告: 一项在一项在HER2受体阳性的晚期胃癌中采用受体阳性的晚期胃癌中采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的III期临床研究期临床研究 Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009 1 HER2-阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理阳性胃癌患者中使用赫赛汀的原理 目前还没有全球统一的标准治疗方案, 但是 基于-氟尿嘧啶 (卡培他滨 / 5-FU) / 铂类 (顺铂 / 奥沙利铂)-的化疗方案被认为是较好的参考方案 有时也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物学制剂仍然在研究当中 晚期胃癌仍然需要新的治疗方法 部分胃腺癌为HER2阳性 无论在体内还是体外研究中，均发现赫赛汀能有效抑制HER2高表达的胃癌细胞株 Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008 2 HER2 以及赫赛汀的作用机理以及赫赛汀的作用机理 HER2 受体受体 赫赛汀赫赛汀 赫赛汀赫赛汀 抑制HER2阳性肿瘤中 HER2介导的信号传导途径 通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性 激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 3 ToGA 研究的设计研究的设计 HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 (n=290) R a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部 5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294) 分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU 全球、多中心、随机、开放全球、多中心、随机、开放III期临床研究期临床研究 1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%) 4 治疗方案治疗方案 卡培他滨卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6 5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6 顺铂顺铂 80 mg/m2 q3w x 6 赫赛汀赫赛汀 起始剂量起始剂量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至进展直至进展 5 ToGA 研究目标研究目标 主要研究终点主要研究终点: 总生存总生存（OS） 次要研究终点次要研究终点 无进展生存（无进展生存（PFS）, 疾病进展时间（疾病进展时间（TTP）, 总缓解率（总缓解率（ORR）, 临床获临床获益率（益率（DCR）, 缓解持续时间（缓解持续时间（DR）, 生活质量（生活质量（QoL）, 安全性安全性, 疼痛疼痛强度强度, 止痛剂止痛剂使用剂量使用剂量, 体重变化体重变化, 药代动力学药代动力学 样本量假设样本量假设 中位中位 OS 从从10个月提高至个月提高至 13 个月个月 (HR 0.77) -水平水平 = 0.05, 80% 把握度把握度 所需样本量所需样本量: 584位患者位患者 随机随机1:1分配分配 统计分析统计分析 第一次预先计划的中期分析在出现第一次预先计划的中期分析在出现230个期望事件个期望事件(50%)发生后发生后 第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认第二次中期分析在独立数据检测委员会最终确认345个事件个事件 (75%)发生后发生后 6 主要的患者入排标准主要的患者入排标准 排除标准排除标准 之前的之前的6个月内使用过辅助化疗个月内使用过辅助化疗 针对晚期病灶使用过化疗针对晚期病灶使用过化疗 充血性心力衰竭或者左心室射血分数（充血性心力衰竭或者左心室射血分数（LVEF）基线值）基线值 50% 肌酐清除率肌酐清除率 60 mL/min IHC, 免疫组织化学; FISH, 荧光原位杂交; LVEF, 左心室射血分数 入选标准入选标准 胃或胃食管胃或胃食管结合部结合部腺癌腺癌 无法手术的局部晚期或转移性肿瘤无法手术的局部晚期或转移性肿瘤 具有可测量病灶具有可测量病灶 (根据根据RECIST 1.0标准标准), 或或不可测量的不可测量的可评可评估估病灶病灶 HER2-阳性阳性 (通过中心实验室检测通过中心实验室检测) IHC 3+ 和和/或或 FISH+ 胜任胜任的的脏器功能脏器功能以及以及 ECOG 评分评分 2 签署知情同意书签署知情同意书 7 患者的人口统计学以及基线特征患者的人口统计学以及基线特征 特征特征 F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 性别性别, % 男性男性 / 女性女性 75 / 25 77 / 23 中位年龄中位年龄 (年龄范围年龄范围) 岁岁 59.0 (21-82) 61.0 (23-83) 中位体重中位体重 (体重范围体重范围) 公斤公斤 60.3 (28-105) 61.5 (35-110) 地区地区, n (%) 亚洲亚洲 美洲美洲 欧洲欧洲 其他其他 166 (56) 26 (9) 95 (32) 9 (3) 158 (53) 27 (9) 99 (33) 14 (5) 胃癌的类型胃癌的类型 (中心实验室评估结果中心实验室评估结果) 肠型肠型 弥漫型弥漫型 混合型混合型 74.2a 8.7a 17.1a 76.8b 8.9b 14.3b 曾行胃部切除术曾行胃部切除术 21.4 24.1 入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯入组最多的为韩国，日本，中国和俄罗斯 F, 氟尿嘧啶氟尿嘧啶; C, 顺铂顺铂 an=287; bn=293 8 分层因素分层因素 特征特征, % F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 转移性转移性疾病疾病 96.6 96.6 可测量病灶可测量病灶 88.6 91.5 原发病灶部位原发病灶部位 胃胃 胃食管胃食管结合结合部部 83.4 16.6 80.3 19.7 ECOG 评分评分 0 1 2 36.2 54.5 9.3 34.4 55.4 10.2 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 卡培他滨卡培他滨 5-FU 87.9 12.1 87.1 12.9 9 主要研究终点主要研究终点: OS（总生存）（总生存） 时间 (月) 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 0 1 0 0 0 处于风险的患者数 11.1 13.8 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 事件 FC + T FC 事件事件 167 182 HR 0.74 95% CI 0.60, 0.91 p 值值 0.0046 中位中位 OS 13.8 11.1 T, 赫赛汀 10 次要研究终点次要研究终点: PFS（无进展生存）（无进展生存） 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 事件 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 5.5 6.7 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 时间(月) FC + T FC 事件事件 226 235 HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p 值值 0.0002 中位中位PFS 6.7 5.5 处于风险的患者数 11 次要研究终点次要研究终点: 肿瘤缓解率肿瘤缓解率 2.4% 5.4% 32.1% 41.8% 34.5% 47.3% 意向治疗人群（ITT） 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR) p=0.0599 p=0.0145 F+C + 赫赛汀 F+C p=0.0017 患者 (%) CR PR ORR 12 有效性分析有效性分析: OS亚组分析亚组分析 风险比风险比 0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4 所有所有 所有所有 584 0.60, 0.91 0.74 胃食管胃食管结合结合部部 原发病灶部位原发病灶部位 106 0.42, 1.08 0.67 胃胃 478 0.60, 0.96 0.76 地区地区 亚洲亚洲 319 0.61, 1.11 0.82 美洲美洲 52 0.21, 0.90 0.44 欧洲欧洲 190 0.44, 0.89 0.63 其他其他 23 0.48, 3.08 1.22 0-1 ECOG 评分评分 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96 279 0.84 60 305 0.49, 0.88 0.66 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 卡培他滨卡培他滨 511 0.60, 0.95 0.75 分类分类 亚组亚组 N 95% CI HR 弥漫型弥漫型 胃癌类型胃癌类型 51 0.56, 2.05 1.07 肠型肠型 438 0.54, 0.88 0.69 混合型混合型 91 0.51, 1.46 0.86 1-2 转移灶数目转移灶数目 298 0.68, 1.26 0.93 2 285 0.43, 0.77 0.57 HER2 结果结果 IHC 0/FISH+ 61 0.48, 1.76 0.92 IHC 1+/FISH+ 70 0.70, 2.20 1.24 IHC 2+/FISH+ 159 0.51, 1.11 0.75 IHC 3+/FISH+ 256 0.41, 0.81 0.58 IHC 3+/FISH- 15 0.20, 3.38 0.83 没有没有 有有 曾行胃部切除术曾行胃部切除术 451 133 0.72 0.81 0.57, 0.91 0.49, 1.34 倾向于使用赫赛汀好倾向于使用赫赛汀好 倾向于不用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好 13 有效性分析有效性分析: OS （HER2状态状态分分层层） 亚组亚组 中位中位 OS (月月) 所有所有 11.1 13.8 vs 按之前计划的分析按之前计划的分析 IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 7.2 10.2 10.8 12.3 17.7 10.6 8.7 12.3 17.9 17.5 探索性分析探索性分析 IHC0 or 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ or IHC3+ 8.7 11.8 10.0 16.0 vs vs 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 vs vs vs vs vs 0.92 1.24 0.75 0.58 0.83 0.48, 1.76 0.70, 2.20 0.51, 1.11 0.41, 0.81 0.20, 3.38 风险比风险比 95% CI 0.74 0.60, 0.91 1.07 0.65 0.70, 1.62 0.51, 0.83 584 61 70 159 256 15 131 446 N 风险比风险比 倾向于使用赫赛汀好倾向于使用赫赛汀好 倾向于不用赫赛汀好倾向于不用赫赛汀好 14 11 3 在在IHC2+/FISH+ 或者或者 IHC3+患者患者中的中的 OS (探索性分析探索性分析) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 时间 (月) 11.8 16.0 FC + T FC 事件事件 120 136 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83 中位中位 OS 16.0 11.8 事件 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 218 198 4 0 5 3 12 4 20 11 228 218 196 170 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 1 0 0 0 39 20 28 13 处于风险的患者数 15 研究中的治疗情况研究中的治疗情况 治疗药物治疗药物 F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 中位时间中位时间 范围范围 中位时间中位时间 范围范围 赫赛汀赫赛汀 周期数周期数 治疗持续时间治疗持续时间, 月月 剂量强度剂量强度, % 8 4.9 100.1 1-49 0.03-33.21 84.8-156.7 顺铂顺铂 周期数周期数 治疗持续时间治疗持续时间, 月月 剂量强度剂量强度, % 5 3.4 91.1 1-16 0.03-15.19 23.5-103.7 6 3.5 89.4 1-14 0.03-12.89 52.0-108.6 卡培他滨卡培他滨 周期数周期数 治疗持续时间治疗持续时间, 月月 剂量强度剂量强度, % 5 3.9 86.7 1-20 0.03-15.65 3.6-110.0 6 3.9 85.9 1-20 0.10-16.83 14.3-107.5 5-FU 周期数周期数 治疗持续时间治疗持续时间, 月月 剂量强度剂量强度, % 4 2.9 95.7 1-11 0.13-7.56 33.4-102.0 6 3.6 98.3 1-6 0.16-5.10 61.1-101.5 16 在进展后接受的在进展后接受的2线治疗方案线治疗方案 治疗方案治疗方案, n (%) F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 进行任何方案治疗的患者进行任何方案治疗的患者 131 (45) 122 (42) 化疗化疗 124 (43) 113 (38) 在在5% 的患者中使用的细胞毒药物的患者中使用的细胞毒药物 多西紫杉醇多西紫杉醇 紫杉醇紫杉醇 5-FU 伊立替康伊立替康 顺铂顺铂 奥沙利铂奥沙利铂 S-1 40 (14) 35 (12) 52 (18) 56 (19) 21 (7) 20 (7) 21 (7) 38 (13) 38 (13) 53 (18) 47 (16) 21 (7) 14 (5) 22 (7) HER2 靶向治疗靶向治疗 拉帕替尼拉帕替尼 赫赛汀赫赛汀 3 (1) 2 (1) 4 (1) 3 (1) 放疗放疗 17 (6) 17 (6) 手术手术 13 (4) 8 (3) 17 死亡原因死亡原因 F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 总死亡数总死亡数, n (%) 182 (63) 167 (57) 因疾病进展死亡因疾病进展死亡, n (%) 167 (57) 148 (50) 60-天天 死亡死亡, n (%) 20 (7) 15 (5) 与治疗相关的死亡与治疗相关的死亡, n (%) 3a (1) 10b (3) A败血症, 全血细胞减少, 不知因素 B肺炎 (2), 心肌梗死, 不稳定性心绞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意识水平下降,血小板减少, 肾衰, 不知因素(2) 18 安全性分析安全性分析: 血液学不良事件血液学不良事件 不良事件不良事件, % F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 所有所有 3/4度度 所有所有 3/4度度 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少 贫血贫血 血小板减少血小板减少 57 3 21 11 30 3 10 3 53 5 28 16 27 5 12 5 AE, 不良事件 19 安全性分析安全性分析: 非血液学不良事件非血液学不良事件 不良事件不良事件, % F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 所有所有 3/4度度 所有所有 3/4度度 恶心恶心 呕吐呕吐 疲劳疲劳 腹泻腹泻 便秘便秘 无力无力 黏膜炎黏膜炎 体重下降体重下降 腹痛腹痛 63 46 28 28 32 18 15 14 14 7 8 2 4 2 3 2 2 1 67 50 35 37 26 19 24 23 16 7 6 4 9 1 4 10% 的患者中 20 安全性分析安全性分析: 心脏不良事件心脏不良事件 A在基线时以及每12周测量; MI, 心肌梗死 心脏不良事件心脏不良事件,n（ %） F+C n=290 F+C + 赫赛汀赫赛汀 n=294 所有所有 3/4度度 所有所有 3/4度度 心脏不良事件心脏不良事件, 总数总数 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1) 心力衰竭心力衰竭 2 (1) 2 (1) 1 (1) 1 (1) 无症状性无症状性 LVEF下降下降a 50% 50% 同时下降程度同时下降程度 10% 2 (1.1) 2 (1.1) 14 (5.9) 11 (4.6) 因心脏不良事件导致死亡因心脏不良事件导致死亡 2 (1) 心脏停搏心脏停搏; 心源性呼吸停止心源性呼吸停止 2 (1) 急性心肌梗死急性心肌梗死; 不稳定性心绞痛以及不稳定性心绞痛以及心力衰竭心力衰竭 与与治疗治疗相关的不良事件相关的不良事件 2 (1) 2 (1) 21 小结小结 ToGA 达到了主要研究目的 和单用化疗相比，赫赛汀联合化疗能减少26%的死亡风险 (HR 0.74) 赫赛汀能延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存时间近3个月 (11.1 vs 13.8 个月; p=0.0046) 所有的次要研究终点 (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) 均能显著提高 在化疗基础上联合赫赛汀的耐受性非常好：两组在总的安全性包括心脏不良事件方面没有差别 22 结论结论 赫赛汀是第一个被证明能显著提高晚期胃癌患者生存率的生物制剂 对于HER2阳性的晚期胃癌患者，赫赛汀联合化疗是一个有效的全新治疗方案 23