心脑血管药理食管癌放疗增敏

心脑血管药理食管癌放疗增敏化疗所致恶心呕吐的防治进展化疗所致恶心呕吐的防治进展2009.7.5心脑血管药理食管癌放疗增敏目录目录化疗所致恶心/呕吐止吐药物的作用机理和分类NCCN推荐的预防性止吐方案预防化疗所致恶心/呕吐的基石5HT3受 体 拮 抗 剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1受体拮抗剂皮质类固醇激素心脑血管药理食管癌放疗增敏恶心和呕吐是化疗常见副反应恶心和呕吐是化疗常见副反应 接受化疗的肿瘤患者的恶心/呕吐发生率高达70-80%，预期性恶心/呕吐发生率为10-40%。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 心脑血管药理食管癌放疗增敏化疗所致恶心化疗所致恶心/ /呕吐的危害呕吐的危害对化疗的不依从性水、电解质失衡营养丢失厌食自理能力受损体力与精神状态下降伤口开裂食管撕裂NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 心脑血管药理食管癌放疗增敏引起恶心引起恶心/ /呕吐的危险因素呕吐的危险因素化疗药物的种类化疗药物的剂量化疗方案和给药途径患者的个人因素性别（女性患者更易呕吐）年龄（年轻患者更易呕吐）既往化疗致吐史饮酒史（饮酒史患者不易呕吐）NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 心脑血管药理食管癌放疗增敏化疗药物的致吐性（化疗药物的致吐性（1/21/2） 高致吐性：90%AC联合（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺），六甲密胺，顺铂50mg/m2， 环磷酰胺(1500mg/m2)，卡氮芥250mg/ m2 ，氮烯咪胺，Mechlorethamine，链氮霉素，甲基苄肼（口服）中致吐性：30%- 90%阿地白介素12-15百万单位/m2，氨磷汀 300mg/m2，三氧化砷，氮杂胞苷，苯达莫司汀，白消安4mg/天，卡铂,卡氮芥250mg/ m2，顺铂50mg/ m2 ,环磷酰胺1g/m2，更生霉素，柔红霉素，阿霉素,表阿霉素，依托泊苷（口服），去甲氧柔红霉素，异环磷酰胺，伊马替尼（口服）*，伊立替康，洛莫司汀，苯丙酸氮芥50mg/m2，甲氨喋呤250mg/m2 ,奥沙利铂75mg/m2，替莫唑胺（口服），长春瑞滨 （口服）按不预防时呕吐发生的频率分：*不推荐每日应用止吐药NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 心脑血管药理食管癌放疗增敏低致吐性：10%-30%氨磷汀 300mg/m2，贝沙罗汀，卡培他滨，阿糖胞苷（低剂量）100-200mg/m2，多西紫杉醇，紫杉醇，脂质体紫杉醇，阿霉素，依托泊苷，氟达拉滨（口服），5-氟尿嘧啶，吉西他滨，伊沙匹隆，甲氨喋呤50mg/m2250mg/m2，丝裂霉素，米托蒽醌，尼罗替尼，培美曲塞，托泊替康，伏立诺他极低致吐性：0.05P0.05），优于），优于托烷司琼（总控制率托烷司琼（总控制率94% 94% vs 85.2%vs 85.2%，P=0.021P=0.021）。）。心脑血管药理食管癌放疗增敏一项随机、双盲、一项随机、双盲、IIIIII期临床试验：期临床试验：比较帕洛诺司琼与昂丹司琼预防高致比较帕洛诺司琼与昂丹司琼预防高致吐性化疗所致呕吐疗效吐性化疗所致呕吐疗效Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.心脑血管药理食管癌放疗增敏试验设计试验设计 III期临床研究，双盲随机对照 667例可评价病例 高致吐性化疗方案: 顺铂60mg/m2，或环磷酰胺1500mg/m2 ，或达卡巴嗪等 止吐方案（化疗前给药）:帕洛诺司琼: : 0.25 mg, IV, 0.25 mg, IV, 帕洛诺司琼: : 0.75 mg, IV,0.75 mg, IV,昂丹司琼: : 32mg, IV32mg, IV 67的患者预防性应用皮质类固醇 评估标准：- 主要终点：急性呕吐全面控制率（CR）- 次要终点：迟发性呕吐全面控制率等 Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果（研究结果（1/21/2）结论：结论：帕洛诺司琼帕洛诺司琼对高对高剂量顺铂所致急性恶心剂量顺铂所致急性恶心/ /呕吐的完全控制率与呕吐的完全控制率与昂丹昂丹司琼司琼相当（相当（59.2% vs 57%， P=NS）, , 对迟发对迟发性恶心性恶心/ /呕吐的完全控制呕吐的完全控制率似乎梢好于率似乎梢好于昂丹司琼昂丹司琼（ 45.3% vs 38.9%， P=NS ）。）。P=NSAapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果（研究结果（2/22/2）Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.结果显示，研究期间，不良事件发生率低，各组相似，且严重不良事件均与研究药物无关。心脑血管药理食管癌放疗增敏小结小结 NCCN指南推荐，5-HT3受体拮抗剂用于预防化疗引发的急性与迟发性呕吐。 研究证实，昂丹司琼与其他5-HT3受体拮抗剂止吐疗效与副作用相等。5-HT3受体拮抗剂无较大毒副作用，常见不良事件包括轻度头痛、便秘和轻度腹泻。 第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对于预防化疗所致急性和迟发性呕吐均有效。III期临床研究结果显示，帕洛诺司琼对于预防高致吐化疗后急性、迟发性呕吐疗效与昂丹司琼相似。Aapro MS, et al. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449.Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.心脑血管药理食管癌放疗增敏目录目录化疗所致恶心/呕吐止吐药物的作用机理和分类NCCN推荐的预防性止吐方案预防化疗所致恶心/呕吐的基石5HT3受 体 拮 抗 剂提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1受体拮抗剂皮质类固醇激素心脑血管药理食管癌放疗增敏NK1NK1（P P物质）物质）受体拮抗剂受体拮抗剂P P物质：物质： P物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后区里 P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞 P物质通过NK1受体发挥作用而致吐NK1NK1（P P物质）受体拮抗剂：物质）受体拮抗剂： 阻断P物质的结合位点 与与5-5-HT3HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效性和迟发性呕吐的疗效 常用药物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦 NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. 心脑血管药理食管癌放疗增敏阿瑞吡坦和福沙吡坦阿瑞吡坦和福沙吡坦* *剂量和用法剂量和用法- 急性呕吐阿瑞吡坦：125mg PO 化疗前 d1 - 或- 福沙吡坦: 115 mg IV 化疗前 d1- 迟发性呕吐阿瑞吡坦：80 mg PO qd d2-3* 如果化疗同一天应用阿瑞吡坦与福沙吡坦，应该在之后2天给予阿瑞吡坦80mg qd po. MASCCMASCC推荐：推荐：NK1NK1受体拮抗剂剂量受体拮抗剂剂量心脑血管药理食管癌放疗增敏NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦受体拮抗剂阿瑞吡坦联合联合5-HT35-HT3受体拮受体拮抗剂与激素对大剂量顺铂联合环磷酰胺和抗剂与激素对大剂量顺铂联合环磷酰胺和蒽环类化疗的止吐疗效蒽环类化疗的止吐疗效2 2项项IIIIII期随机临床试验数据联合分析期随机临床试验数据联合分析Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8心脑血管药理食管癌放疗增敏研究设计研究设计 2个随机试验证实常规的止吐方案联合阿瑞吡坦增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制 高剂量顺铂70mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物 随机接受以下的止吐方案： A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1,（对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B组(n=522)： 阿瑞吡坦 125mg, po,d1（阿瑞吡坦组） 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果研究结果结论：加用结论：加用阿瑞阿瑞吡坦吡坦后明显提高对后明显提高对顺铂引起的急性和顺铂引起的急性和迟发性呕吐全面控迟发性呕吐全面控制率（分别提高制率（分别提高和）。和）。Gralla RJ, et al. Cancer. 2005;104(4):864-8心脑血管药理食管癌放疗增敏卡索匹坦预防高致吐化疗（顺铂）所致卡索匹坦预防高致吐化疗（顺铂）所致恶心恶心/ /呕吐的呕吐的IIIIII期临床试验期临床试验心脑血管药理食管癌放疗增敏试验设计试验设计 国际多中心、双盲、随机、对照临床试验 810例患者，99%接受顺铂化疗 患者随机分为3组接受呕吐预防治疗3天静脉+口服卡索匹坦组：卡索匹坦90 mg IV + 昂丹司琼 32 mg IV + 地塞米松 12 mg PO 第1天；卡索匹坦50mg PO 第2-3天+地塞米松12mg PO qd 第2-4天口服单剂卡索匹坦组：卡索匹坦150 mg PO +昂丹司琼 32 mg IV + 地塞米松 12 mg PO 第1天；地塞米松8mg PO bid 第2-4天对照组：昂丹司琼 32 mg IV + 地塞米松 20 mg PO 第1天；地塞米松8mg PO bid 第2-4天 主要终点：化疗24小时、120小时呕吐全面控制率（CR）Strausz J, et al.J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 20585).Herrstedt J, et al.J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 9549).心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果：静脉研究结果：静脉+ +口服口服3 3天方案天方案Strausz J, et al.J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 20585).结果显示，在昂丹司琼/地塞米松基础上添加卡索匹坦（静脉+口服）3天方案显著增加对顺铂化疗所致呕吐全面控制率（包括急性与迟发性），显著优于对照组。心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果：单剂口服方案研究结果：单剂口服方案Herrstedt J, et al.J Clin Oncol, 2008:26 (May 20 suppl; abstr 9549).结果显示，化疗前在昂丹司琼/地塞米松基础上添加卡索匹坦单剂口服，显著增加对顺铂化疗所致呕吐的全面控制率（包括急性与迟发性），显著优于对照组。心脑血管药理食管癌放疗增敏卡索匹坦预防中致吐化疗所致恶心卡索匹坦预防中致吐化疗所致恶心/ /呕呕吐的吐的IIIIII期临床试验期临床试验心脑血管药理食管癌放疗增敏试验设计试验设计 多国、双盲、随机、活性对照临床试验 1933例患者，96%为乳腺癌患者 患者随机分为3组接受呕吐预防治疗对照组： 地塞米松 8 mg IV 第1天 + 昂丹司琼 8 mg BID PO 第1-3天3天静脉+口服卡索匹坦组：卡索匹坦90mg IV+地塞米松 8 mg IV + 昂丹司琼 8 mg BID 第1天；卡索匹坦50mg PO + 昂丹司琼8mg BID 第2-3天口服单剂卡索匹坦组：卡索匹坦150 mg PO +地塞米松 8 mg IV + 昂丹司琼 8 mg BID 第1天；昂丹司琼8mg BID 第2-3天 3天口服卡索匹坦组：卡索匹坦150 mg PO +地塞米松 8 mg IV + 昂丹司琼 8 mg BID 第1天；卡索匹坦50mg PO + 昂丹司琼8mg BID 第2-3天 主要终点：化疗24小时、120小时呕吐全面控制率（CR）Aziz Z, J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 20512)Grunberg SM，J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 9540).心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果：静脉研究结果：静脉+ +口服口服3 3天方案天方案结果显示，在昂丹司琼/地塞米松基础上添加卡索匹坦（静脉+口服）3天治疗方案显著增加中致吐化疗的呕吐全面控制率，优于对照组。Aziz Z, J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 20512)心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果：口服方案研究结果：口服方案结果显示，在昂丹司琼/地塞米松基础上添加卡索匹坦单剂或3天口服方案，均显著增加中致吐化疗的呕吐全面控制率。Grunberg SM，J Clin Oncol, 2008:26(May 20 suppl; abstr 9540).心脑血管药理食管癌放疗增敏小结小结NCCN指出，NK1受体拮抗剂作用机制与其他止吐药物互补。在联合预防顺铂引起的急性和迟发性呕吐时，阿瑞吡坦能够增加5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的止吐疗效。卡索匹坦联合昂丹司琼与地塞米松，显著增加对高、中致吐化疗的止吐疗效，口服与静脉给药均可。心脑血管药理食管癌放疗增敏皮质类固醇激素皮质类固醇激素 止吐机理不明 地塞米松最常用 NCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。 MASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂 预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松 + 5-HT3受体拮抗剂- 预防顺铂所致急性呕吐：地塞米松20mg IV + 昂丹司琼 8mg IV 副作用: 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.心脑血管药理食管癌放疗增敏地塞米松地塞米松剂量用法剂量用法高致吐化疗 - 急性呕吐20 mg 1剂(12 mg 当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用)* - 迟发性呕吐8 mg bid 3 - 4 天(8 mg qd当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用)中致吐化疗 -急性呕吐8 mg once(12 mg当与阿瑞吡坦或福沙吡坦联用)* - 迟发性呕吐8 mg qd 2 3 天(部分专家推荐剂量 4 mg bid)低致吐化疗 - 急性呕吐4 - 8 mg 1剂 * 地塞米松与阿瑞吡坦联用剂量12mg，是目前唯一经多项大型临床随机试验测试过的剂量。MASCCMASCC推荐：地塞米松剂量用法推荐：地塞米松剂量用法心脑血管药理食管癌放疗增敏地塞米松地塞米松4种不同静脉给药剂量种不同静脉给药剂量预防顺铂引起的急性呕吐的双盲剂量预防顺铂引起的急性呕吐的双盲剂量探索研究探索研究Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.心脑血管药理食管癌放疗增敏试验设计试验设计多中心、随机、双盲、剂量探索研究N=531，1996年3月 1997年7月化疗方案：顺铂呕吐预防方案（化疗前给药）：地塞米松4mg + 昂丹司琼8mg IV地塞米松8mg + 昂丹司琼8mg IV地塞米松12mg + 昂丹司琼8mg IV地塞米松20mg + 昂丹司琼8mg IVItalian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.心脑血管药理食管癌放疗增敏研究结果研究结果*研究表明，预防顺铂引起的急性呕吐，地塞米松的给药剂量应该达到研究表明，预防顺铂引起的急性呕吐，地塞米松的给药剂量应该达到20mg20mg IVIV以取以取得最佳疗效。得最佳疗效。Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol. 1998;16(9):2937-2942.730.心脑血管药理食管癌放疗增敏小结小结NCCN与MASCC均指出， 5-HT3受体拮抗剂应该联合地塞米松以增加止吐疗效。预防顺铂所致急性呕吐，地塞米松应给予足剂量（20mg），同时联合 昂丹司琼。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.心脑血管药理食管癌放疗增敏临床止吐药物的选择临床止吐药物的选择5-HT3受体拮抗剂预防中、高致吐化疗药物所致急性呕吐的主要药物。5-HT3受体拮抗剂亦有效预防中致吐化疗药物所致迟发性呕吐。地塞米松+NK1受体拮抗剂用于预防高致吐化疗药物所致迟发性呕吐。5-HT3受体拮抗剂基础上，添加地塞米松与NK-1受体拮抗剂，显著增加止吐疗效。不同5-HT3受体拮抗剂疗效相等，没有一种优于其他，竞争只基于经济因素。NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.心脑血管药理食管癌放疗增敏ThanksThanks心脑血管药理食管癌放疗增敏